пензенский государственный университет В. Л. Мельников н. Н. Митрофанова
 Скачать 422.45 Kb.
|
Особенности некоторых аллергических болезнейБронхиальная астмаСуть заболевания заключается в хроническом воспалении сли- зистой оболочки дыхательных путей с синдромом гиперреактивно- сти бронхов (ГРБ). Определяющие клинические симптомы: кашель, «свистящее» дыхание, затрудненный выдох, поверхностное дыха- ние, возможны диспноэ, потеря голоса, цианоз, синкопальные со- стояния от физических нагрузок (как следствие гипоксии). Вспом- ним, что без кислорода мозг может жить малое количество минут, поэтому заболевание, приводящее к затрудненному дыханию, весь- ма серьезно. Дифференциальный диагноз требует исключения опухолей в крупных дыхательных путях, попадания туда инородного тела (в том числе пищи при гастроэзофагальной аспирации), недостаточности левого желудочка сердца, рекуррентных эмболии малых сосудов лег- ких, васкулита (ChurgStrauss). Бронхиальная астма бывает идиопатическая (intrinsic asthma). Предположительно эту форму относят к инфекционно-аутоиммун- ным процессам. В большинстве случаев бронхиальная астма (в том числе и аллергическая бронхиальная астма) обусловлена внешними этиологическими факторами (extrinsic asthma). Из таких факторов имеют значение вирусные инфекции, троп- ные к эпителию дыхательных путей (рино- и коронавирусы). Боль- шую роль играют профессиональные вредности, наносящие удар по системе дыхания (изоцианаты, соли платины, карбид вольфрама, смолы, мучная и древесная пыль и др.). При любой этиологии астмы патоморфологическая картина воспалительного процесса в дыхательных путях сходна: обструкция мелкокалиберных дыхательных путей слизью, содержащей фибрин и эозинофилы; эпителий бронхов истончен и слущивается в просвет воздухопроводящих путей; базальная мембрана тоже истончена; в субэпителиальном слое фиброз; слизистая оболочка в целом отечна, кровеносные сосуды расширены; в тканях выраженный клеточный инфильтрат из эозинофилов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов. Состоя- ние эозинофилов своеобразно: они не только активированы, но и раз- рушаются цитолизом с высвобождением кластеров свободных гранул эозинофилов, обозначаемых английской аббревиатурой Cfegs (Clus- ters of free eosinophil granules). Существенным патоморфологическим процессом в стенке дыхательных путей при бронхиальной астме яв- ляется выраженная экссудация белков плазмы из сосудов микроцир- куляторного русла. Для всех форм заболевания характерно повыше- ние неспецифической реактивности бронхов (НРБ), выражающееся в том, что приступ обструкции дыхательных путей может возникнуть в ответ на разные раздражители типа холодного воздуха, неорганиче- ской пыли, табачного дыма, запахов парфюмерии, красок и т.п. Рассмотрим патогенез аллергической бронхиальной астмы (АБА). В последние 10 лет он более или менее изучен, открытым ос- тается все тот же вопрос о первичных причинах начала болезни: «Почему пыльца березы или мятлика, например, для данного челове- ка так вредоносна?». Механизм развития хронического воспалительного процесса в дыхательных путях при АБА заключается в патологическом сдвиге дифференцировки аллергенспецифических Т4-лимфоцитов в сторону Th2 именно в лимфоидной ткани слизистой дыхательных путей, а не системно и соответственно локальной гипертрофии Тп2-зависящих эффекторных процессов иммунного воспаления с участием IgE, туч- ных клеток и эозинофилов. При попадании специфического аллерге- на в дыхательные пути у больного развивается либо только однофаз- ная ранняя реакция бронхоспазма, которая заметна уже через 510 мин (с пиком через 1520 мин) от момента попадания аллергена в дыхательные пути (ОРФ ответ ранней фазы), либо, кроме ОРФ, через 39 ч (с пиком, в среднем, на 5-м часе) развивается еще ответ поздней фазы (ОПФ). ОРФ разрешается через 12 ч, ОПФ продолжа- ется от нескольких часов до нескольких суток. В отличие от ОРФ ОПФ объясняется не спазмом крупных дыхательных путей, а заку- поркой множества мелких дыхательных путей. Наличие ОПФ свиде- тельствует о более тяжелой клинической форме бронхиальной астмы, чем в случаях, когда есть только ОРФ. Механизмы развития ОРФ и ОПФ зависят от аллергенспецифических IgE и тучных клеток. Только ОРФ результат действия медиаторов гранул тучных клеток, выбра- сываемых немедленно после связывания аллергена с IgE на FcfRI, в первую очередь гистамина. Поэтому симптоматика ОРФ может быть купирована антигистаминными препаратами. ОПФ результат дей- ствия медиаторов тех же активированных тучных клеток, но других медиаторов, для синтеза и секреции которых требуется несколько ча- сов, метаболитов арахидоновой кислоты (лейкотриены, простаглан- дины, PAF) и цитокинов (IL-4, -13, -8, -1, -5, -6 и -3; TNF; GM-CSF). Липидные медиаторы ответственны за длительную обструкцию ды- хательных путей за счет как бронхоспазма, так и повышенного отде- ления слизи. Цитокины ответственны за хемотаксис, экстравазацию, активацию лимфоцитов (в первую очередь Th2), эозинофилов и ней- трофнлов. Лейкотриены D4, С4 и Е4 в совокупности патофизиологи назы- вают медленно реагирующей субстанцией анафилаксии. Чтобы в дальнейшем были понятны точки приложения лекарст- венных препаратов, приведем основные биохимические пути синтеза липидных медиаторов тучных клеток. Из фосфолипидов мембран клетки под катализом фосфолипазы А2 образуется арахидоновая кислота. Из нее как из субстрата под ка- тализом разных ферментов образуются разные продукты: под катали- зом 5-липоксигеназы LTA4. Из LTA4 под катализом LTА4-гидро- лазы образуется LTB4, а под катализом LTС4-синтетазы LTC4, LTD4 и LTE4. Под катализом циклооксигеназы из той же арахидоновой ки- слоты образуются простагландины. LTB4 является весьма сильным хемоаттрактантом для нейтро- филов и эозинофилов. В патогенезе бронхиальной астмы эозинофилам принадлежит особая роль как клеткам-эффекторам деструкции тканей. IL-5, GM-CSF и IL-3, продуцируемые в повышенных количествах у боль- ных Тп2-лимфоцитами и активированными тучными клетками, яв- ляются активаторами как эозинофилопоэза в костном мозге, так и зрелых эозинофилов на месте в тканях дыхательных путей. Акти- вированные эозинофилы, как мы помним, продуцируют и секретиру- ют по сигналу с IgE на FcεRII несколько высокотоксичных белков (ЕСР, МБР, ЕРО), а также LTC4. Кроме того, пероксидаза эозинофи- лов (ЕРО) катализирует образование супероксидного аниона и переки- си водорода, а также гипохлорной кислоты. Эозинофилы секретируют эти метаболиты в свое микроокружение, что в совокупности вызывает повреждение тканей, в том числе гибель эпителия. Кроме того, стиму- лированные IL-4 Th2 начинают вырабатывать повышенные количест- ва TGFβ, что стимулирует миофибробласты к пролиферации и про- дукции коллагенов III и V типов в интерстициальных пространствах под базальной мембраной. В результате нарушается водно-солевой обмен и эластичность в тканях воздухопроводящих путей. Диагноз аллергической бронхиальной астмы ставят по совокуп- ности данных анамнеза, физикально выявляемым симптомам, по дан- ным лабораторного анализа на аллергенспецифические IgE или/и кожных проб с предполагаемыми аллергенами, инструментального обследования параметров функции внешнего дыхания (патогномони- чен для астмы параметр объема форсированного выдоха ОФВ). По- дозрение именно на аллергическую этиологию бронхиальной астмы возникает, если у пациента уже есть диагноз других проявлений ато- пии, в первую очередь аллергического ринита. В случае обнаружения «причинных» аллергенов возможно про- вокационное исследование с вдыханием дозированных количеств ал- лергена и измерением ОФВ, что позволяет выявить ответы ранней и поздней фаз и тем самым подтвердить диагноз, оценить степень тяжести заболевания. Однако следует иметь в виду, что некоторые тяжелобольные, у которых есть ОПФ, могут в результате такого ди- агностического обследования войти в status asthmaticus и намного не- дель или месяцев потерять работоспособность. Лечение. Программа лечения складывается из трех больших на- правлений: улучшение функции внешнего дыхания и снижение неспеци- фической реактивности бронхов за счет направленной интенсивной противовоспалительной терапии дыхательных путей; строгий самоконтроль пациента своего поведения с целью избегания контактов с аллергеном, а также неспецифическими фак- торами раздражения бронхов (холодный воздух, табачный дым, ост- рые запахи, запыленность и т.д.); кризис-план. Поскольку заболевание бронхиальной астмой чревато смертельным приступом удушья, у каждого больного в соз- нании и на бумаге должен быть разработанный врачом план экстрен- ных мер по спасению жизни, которые можно попытаться реализовать вне стационара (там, где случится приступ). Противовоспалительнаятерапия. Уже много лет основным (и патогенетически обоснованным) лечением бронхиальной астмы являются кортикостероиды. Нечасто, но бывают случаи стероидрези- стентной бронхиальной астмы. Они представляют большую пробле- му для лечения, чем случаи, курируемые стероидами. Стероидные гормоны давно известны своим противовоспалительным действием. Чтобы дифференцировать случаи стероидрезистентной астмы (если возникли такие подозрения), назначают двухнедельный курс предни- золона перорально: при стероидчувствительной форме наступает ви- димое улучшение. В последние годы для основного курса лечения применяют ингаляторные лекарственные формы стероидов (топиче- ские), например, беклометазон дипропионат (beclomethasone dipropi- onate), будезонид (budesonide), флютиказон (fluticasone). Однако не следует забывать, что и топические стероиды (кроме флютиказона) всасываются со слизистых оболочек и при дозах 16002000 мкг в день при длительном применении могут вызывать типичные побоч- ные эффекты (остеопороз, истончение кожи, задержку роста у детей и др.). Поддерживающую терапию топическими стероидами обычно проводят дозами 2001600 мкг 2 раза в день. Эффект оценивают по объему форсированного выдоха и уровню неспецифической реактив- ности бронхов. Иногда непрерывный курс стероидов продолжается до 6 мес. в году, в тяжелых случаях перманентно. В острой ситуа- ции приступа или в тяжелых хронических случаях назначают перо- рально преднизолон в дозе 3040 мг в течение 5 дней с постепенным уменьшением доз в последующие 10 дней до минимальных клиниче- ски значимых (1020 мг, лучше 7,5 мг). Клинический ответ на удар- ную дозу преднизолона должен проявиться уже через 2 ч и достиг- нуть максимума примерно через 16 ч. Такая доза перорально входит в кризис-план. Краткосрочная пероральная терапия преднизолоном вы- зывает незначительные побочные эффекты (задержка жидкости в ор- ганизме, головная боль) и не всегда. Альтернативными противовоспалительными препаратами при бронхиальной астме являются кромогликат (cromoglycate) или недок- ромил (nedocromil) натрия. Кромогликат натрия (Intal forte) приме- няют в виде ингаляции твердого порошка по 1020 мг 4 раза в день. Препарат не метаболизируется, эффект достигается быстро, продол- жается 26 ч. Обычно эти препараты назначают на период вынуж- денной экспозиции с аллергенами (например, на период цветения «причинных» растений), на период физических нагрузок, холодного времени года, после вирусных инфекций. Механизм действия этих препаратов неизвестен. Предполагали, что они являются стабилиза- торами мембран тучных клеток, но «молекулярных» доказательств этому предположению нет. Кромогликаты на физиологическом уров- не ингибируют активность блуждающего нерва (n. vagus), на клеточ- ном уровне транспорт ионов хлора. Бронходилататоры это средства симптоматической терапии. К ним относятся β2-агонисты сальметерол (salmeterol), формотерол (formoterol), бамбутерол (bambuterol) и другие препараты, действую- щие непосредственно на 02-рецепторы гладких мышц, вызывая их расслабление, и, следовательно, бронходилатацию. Обычно их назна- чают во время приступа бронхоспазма. Эффект наступает уже через 10 мин, достигает максимума через 2 ч, продолжается 612 ч (в зави- симости от формы препарата и индивидуального ответа). Для β2-аго- нистов типичны серьезные побочные эффекты (гипокалиемия, тремор, тахикардия, возможна сердечная аритмия). При назначении β2-агони- стов рекомендуют соблюдать следующие правила: монотерапия не показана, за исключением случаев единич- ных приступов с нормальными показателями функции внешнего ды- хания вне приступа; показано сочетание с топическими стероидными препаратами. β2-Агонисты для перорального применения (bambuterol) явля- ются компонентом кризис-плана и рекомендуются для попытки пре- рывания внезапно возникшего приступа. Метилксантины: теофиллин (theophylline), аминофиллин (ami- nophylline) в настоящее время в лечении астмы отходят на второй план. Они вызывают бронходилатирующий эффект, усиливают му- коцилиарный клиренс бронхов, до некоторой степени улучшают со- кратительную способность ослабленных воспалением мышц бронхов, но имеют выраженные побочные эффекты (раздражение центральной нервной системы, гипотензия, тахикардия, аритмия сердца). Тем не менее во время острого приступа астмы иногда еще применяют внут- ривенно аминофиллин. Теофиллин иногда назначают в схеме под- держивающей терапии у пациентов, у которых проявились побочные эффекты β2-агонистов. Антихолинергический препарат ипратропиум бромид (ipratro- pium bromide, Atrovent) относительно избирательно действует (сни- жает тонус) на ветви блуждающего нерва, иннервирующие дыхатель- ные пути, синергичен с β2-агонистами в отношении эффекта бронхо- дилатации. Показан в сочетании с топическими стероидами больным с признаками повышенного отделения слизи в дыхательные пути и мучительным кашлем. Во время острого приступа астмы атровент (500 мкг в аэрозольной форме, каждые 4 ч) добавляют к 02-агонистам до снятия приступа. Адреналин не является средством поддерживающей терапии при бронхиальной астме, но, как при всех аллергических болезнях, он является средством спасения жизни в случае острого состояния с уг- розой или явлениями системной анафилаксии: если процесс развития анафилаксии начался, то адреналин начинают вводить внутримы- шечно по 0,5 мл раствора в разведении 1:1000 каждые 30 мин под контролем основных симптомов общего состояния (артериального давления, явлений бронхоспазма, отеков, спазма гладкой мускулату- ры ЖКТ и др.). Таким образом, аптечка кризис-плана больного астмой должна содержать как минимум адреналин, преднизолон, β2-агонисты плюс индивидуальные совместимые препараты для коррекции сопутст- вующих заболеваний, если таковые имеются. Кроме того, больному следует носить, например, браслет с информацией о своем заболева- нии и кризис-планом. В щадящем образе жизни больного астмой имеет значение ис- ключение из диеты ряда продуктов, содержащих раздражающие ком- поненты, которые могут неспецифически спровоцировать приступ: на пищевые консерванты Е220, 221, 222, содержащие дву- окись серы и метабисульфит, обладающие прямым раздражающим действием на дыхательные пути; пищевые добавки тартразин и красители (Е102); пищевые продукты, содержащие гистамин; нитриты, глютамат натрия. Несмотря на современный прогресс в средствах диагностики и в производстве фармакологических препаратов, мировая статистика показывает, что в последние 5 лет во многих странах смертность от астмы возросла. Угрожающие жизни приступы могут развиваться у пациентов, клиническая картина у которых расценивалась как уме- ренно выраженная, а не только у заведомо тяжелобольных. Выделяют следующие группы повышенного риска среди больных бронхиальной астмой. Больные, имеющие (или имевшие) эпизоды анафилаксии в ответ: а) на пищевые добавки (метабисульфит, глютамат натрия, тар- тразины); б) лекарства (аспирин и нестероидные противовоспалительные средства); в) ингаляцию двуокиси серы, табачного дыма, специфических химических соединений, бытовых аэрозолей; г) укусы насекомых; д) инъекции пенициллина. Психически лабильные больные с выраженной повышенной неспецифической реактивностью бронхов, плохо понимающие свое состояние и недооценивающие его серьезность, впадающие в панику, не способные применить кризис-план или вовсе не имеющие его. Больные с рекуррентным ангионевротическим отеком горта- ни и языка, попавшие в специальные клинические ситуации (напри- мер, необходимость интратрахеального наркоза при хирургических вмешательствах и т.п.) [10]. |