пензенский государственный университет В. Л. Мельников н. Н. Митрофанова
 Скачать 422.45 Kb.
|
Аллергические и неаллергические реакции на медикаментыIgE-опосредованные аллергические реакции на медикаменты встречаются менее, чем в 10 % всех случаев неблагоприятных реак- ций на медикаменты. Практически все лекарства вызывают побочные эффекты, у многих весьма серьезные, многие просто токсичны. Среди неспециалистов-иммунологов словосочетание «аллергия на лекарство» используют гораздо чаще, чем есть именно аллергия, а не иной по механизму неблагоприятный эффект. Поэтому для диффе- ренциальной диагностики лекарственной аллергии необходимы спе- циальные лабораторные исследования на наличие иммунных меха- низмов в патогенезе патологического процесса. Не менее чем у 30 % пациентов развиваются какие-либо отрицательные реакции на лекар- ства, угрожающих жизни из них около 0,2 %. Аллергию с механизмом I типа подозревают в случае наличия следующих признаков: в анамнезе есть сведения о приеме данного (или перекрестно реагирующих) препарата в прошлом; острая атака возникает при попадании в организм минималь- ных доз; симптомы развиваются вскоре после приема препарата (в пределах 3045 мин) и по проявлениям похожи на аллергию не- медленного типа любой этиологии (на пищевые антигены, укусы на- секомых). Кожные прик-тесты или их аналог in vitro (определение специ- фического IgE) могут быть информативны, как показывает практика, только в отношении следующих препаратов: пенициллина, цефалос- порина, противотуберкулезных средств, квинидина, инсулинов, анти- конвульсантов, мышечных релаксантов, местных анестетиков. Диаг- ностическое значение имеет определение триптазы тучных клеток в сыворотке крови. Тест на высвобождение гистамина практического диагностического значения в данном случае не имеет. Если результаты лабораторных методов не дают четкого ответа, а какой-то препарат под подозрением, но есть серьезные клинические показания для его применения, то терапевтическую дозу не следует вводить одномоментно: препарат начинают вводить минимальными дозами с интервалами 2030 мин и, если не возникает осложнений, «добираются» до терапевтической дозы. Иммуноопосредованные реакции чаще всего встречаются в от- ношении следующих медикаментов: пенициллина, сульфаниламидов, тиазидов, цефалоспоринов, противотуберкулезных средств, мышеч- ных релаксантов, противосудорожных средств, тиопентала, квиниди- на. Эти препараты способны связываться с белками сыворотки или поверхности клеток и выступать в роли гаптенов. В качестве полных антигенов иммунная система способна распознавать такие препара- ты, как гормоны и ферменты (инсулин, АКТГ, химопапаин и др.). Антибиотики из группы β-лактамов вызывают 4050 % всех случаев неблагоприятных реакций, аспирин и нестероидные противовоспали- тельные препараты (ингибиторы циклооксигеназы) 1727 %, пси- хотропные препараты 1012 %. Частый и беспорядочный прием препарата располагает к разви- тию на него IgE-ответа. Существенный клинический факт состоит в том, что наличие ви- русных инфекций является сильнодействующим ко-фактором для раз- вития тяжелых реакций на лекарства. Например, если обычно в ответ на ампициллин макулопапулезная сыпь развивается примерно у 5 % пациентов, то у пациентов с инфекцией вирусом Эпштейна Барр в 70100 % случаев. При введении пенициллина иммунологи- ческие реакции разного рода возникают примерно в 8 % случаев, но у инфицированных вирусом Эпштейна Барр в 100 % случаев появля- ется как минимум макулопапулезная сыпь. Аналогично, если обычно на триметоприм-сульфонамиды кожные реакции возникают у 3 % па- циентов, то у ВИЧ-инфицированных на бессимптомной стадии в 12 % и больных СПИДом в 3070%. IgE-опосредованные анафилактические реакции развиваются чаще всего в ответ на антибиотики из группы β-лактамов, блокаторы нервно-мышечной передачи, а также, что ожидаемо, на продукты крови. Анафилактоидные реакции без участия IgE, но зависящие от вы- броса медиаторов из тучных клеток и базофилов в результате иного воздействия (а именно, прямого воздействия лекарственного препара- та) развиваются в ответ на аспирин, нестероидные противовоспали- тельные средства, радиоконтрастные препараты. Кроме того, некото- рые препараты крови (например, иммуноглобулины) при введении в кровь больного способны активировать систему комплемента, а обра- зующиеся анафилатоксины С5а и СЗа, как известно, могут вызвать де- грануляцию тучных клеток. У некоторых больных образуется значительное количество IgG- антител к пенициллину, который способен сорбироваться на эритро- цитах. В этой ситуации при введении больших доз пенициллина мо- жет развиться острая гемолитическая анемия. III тип повреждающих реакций по Джеллу и Кумбсу образо- вание иммунных комплексов если развивается, то через 13 недели от начала приема лекарства. Проявляется симптомами лихорадки, общей слабости, крапивницы, артралгии. Реакции такого рода быва- ют на ксеногенные сыворотки, антибиотики из группы β-лактамов, сульфонамиды, стрептомицин, тиоурацил, гидантоин, аминосалици- ловую кислоту. Органоспецифическая манифестация неблагоприятных реакций на медикаменты Кожа. Наиболее частые проявления на коже реакции организма на медикаменты типа β-лактамов, сульфаниламидов, антиконвульсан- тов выглядят как макулопапулезная сыпь, эритематоз или кореподоб- ная сыпь. Но бывают и более травматичные проявления: erythema multiforme, эксфолиативный дерматит, везикулярная (в том числе крупноволдырная) сыпь; фотосенсибилизация. Зуд и крапивница с ангиоэдемой нередко развиваются не по иммунологическим меха- низмам, а в результате прямой дегрануляции тучных клеток под дей- ствием медикамента (аспирин, нестероидные противовоспалительные средства). Редко вслед за erythema multiforme патологический процесс в коже прогрессирует в сторону генерализации, в него вовлекаются слизистые оболочки развивается фебрильный слизисто-кожный (mucocutaneous) синдром, называемый синдромом Стивенса Джон- сона (Stevens Johnson). Кроме значительно выраженной erythema multiforme на коже и слизистых оболочках, развиваются лихорадка и явления общей интоксикации. В наиболее тяжелых случаях, которые названы синдромом Лайела (Lyell), патологический процесс охваты- вает кожный покров тотально, слизистые оболочки глаз, гениталий, развивается эпидермальный некролиз, эпидермис отслаивается и сбрасывается. В среднем при синдроме Лайела летальность составля- ет до 35 %. Чаще других указанные проявления вызывают сульфона- миды, триметоприм-сульфаметоксазол, барбитураты, фенитоин, ас- пирин, нестероидные противовоспалительные средства. Иммунопато- генез мало изучен. Как правило, описанные клинические симптомы развиваются через 13 недели от начала приема препарата. В био- псийном материале из очагов поражения кожи находят в повышен- ном количестве CD8+ Т-лимфоциты. Лечение проводят в режиме реанимации. Защитить обнаженную дерму от инфекции удается в условиях стерильных палаток (типа противоожоговых) и с помощью интенсивной противомикробной ме- дикаментозной терапии. Вводят большие объемы кровезаменителей, глюкокортикоиды. Чрезвычайно важны местное противовоспалитель- ное и эпителизирующее лечение кожи и слизистых оболочек, профи- лактика их сращения. Дифференциальный диагноз приходится проводить с буллезной формой пемфигоида, герпетиформным дерматитом, генерализован- ным герпесом кожи и слизистых оболочек, генерализованными вас- кулитами, пустулезной формой псориаза. Легкие. Из реакций легких на медикаменты наиболее известна реакция на нитрофурантоин, выражающаяся сначала в виде интер- стициальных инфильтратов, которые затем могут прогрессировать в пульмонарный фиброз. Сходные осложнения связаны с приемом блеомицина, фенитоина, метотрексата. Печень. Осложнения со стороны печени характерны при приеме эстрогенов, хлорпромазина, фенитоина, галотана, сульфонамидов, ацетоаминофена. Кровь. Гемолитическая анемия встречается в связи с приемом пенициллина, квинина (quinine), квинидина (quinidine), нитрофуран- тоина (nitrofurantoin). Тромбоцитопения возможна при приеме кви- нина, квинидина, седормида (sedormid). Механизм известен: препара- ты или их дериваты сорбируются на поверхности клеток, в ответ на них, как на гаптены, организм вырабатывает антитела, которые свя- зываются с антигеном на поверхности клеток, активируют компле- мент и фагоцитоз, что в свою очередь разрушает клетки. Иммунологические реакции на отдельные препараты Пенициллин. Реальная частота иммунологических реакций на пенициллин неизвестна, предположительно около 8 %, но при нали- чии инфекции, вызванной вирусом Эпштейна Барр, она составляет 100 %. Клиническая манифестация может проявляться (в порядке убывания частоты): сыпь на коже, лихорадка, бронхоспазм, васкули- ты, эксфолиативные дерматиты, синдром Стивенса Джонсона, ана- филаксия. Если реакции проявляются в первые 3 дня от начала прие- ма препарата, то это чаще всего анафилаксия, крапивница, ангио- эдема, бронхоспазм. В более поздние сроки отмечаются гемолити- ческая анемия, нейтропения. Анафилаксия развивается в 0,04 % случаев, летальность составляет 0,001 %. Выявляемость IgE-сенси- билизации к пенициллину не превышает 80 %. Если у человека ал- лергия на пенициллин, то вероятность реакций на другие антибиоти- ки у него на порядок выше, чем в среднем в популяции. С течением лет человек может перестать болеть аллергией на пенициллин. Воз- можна десенсибилизация методом специфической иммунотерапии. Ампициллин и амоксициллин. Макулопапулезная сыпь на коже в связи с приемом этих препаратов обычно появляется только при ин- фекции, вызванной вирусом Эпштейна Барр или цитомегаловиру- сом, а также у больных хроническим лимфолейкозом. Как правило, IgE-антител нет даже в тех случаях, когда кожные проявления напо- минают крапивницу. Сыпь держится около 1 недели. Цефалоспорин и другие антибиотики группы β-лактамов. Пере- крестная реактивность препаратов этой группы с пенициллином со- ставляет 1050 %. Наименее реактогенны новые препараты этой груп- пы карбапенем (carbapenem) и монобактам (monobactam). Сульфаниламиды вызывают реакции в виде макулопапулезной сыпи, иногда сопровождающейся лихорадкой примерно у 3 % паци- ентов, при наличии ВИЧ-инфекции у 30 % или больше в зависимо- сти от стадии инфекции. Перекрестная реактивность противомикроб- ных сульфонамидов ожидаема с препаратами той же природы, но иного назначения с диуретиками, сахаропонижающими средствами, диаксозидом. Стрептокиназа вызывает аллергические реакции у 17 % боль- ных. Для предварительной оценки риска рекомендуется проведение кожной пробы. Химопапаинприменяют в составе растворов для контактных линз, добавляют в пиво, используют для смягчения мяса при изготов- лении мясных изделий. Анафилактические реакции возникают у 1 % пациентов, которым назначают химопапаин в медицинских целях. Ре- комендуется проведение кожных тестов или определения IgE in vitro. Инсулин может вызывать образование против себя IgG- и IgE- антител. Для диагностики аллергического компонента патогенеза тех или иных неблагоприятных реакций у реципиентов инсулинов пока- заны кожные тесты и определение IgE/IgG in vitro. Радиоконтрастные вещества вызывают анафилактоидные ре- акции примерно у 2 % пациентов. IgE-антитела к ним не определяют- ся. Однако даже при умеренно выраженной клинической симптома- тике возможен летальный исход. Поскольку предварительные анали- зы на чувствительность не разработаны, перед применением этих средств для профилактики рекомендуется дать пациенту антигиста- минные препараты и стероиды. Местные анестетики в большинстве случаев вызывают токси- ческие или вазовагальные реакции и менее чем в 1 % случаев иммун- ные реакции, которые проявляются в виде дерматита, крапивницы, ангиоэдемы или даже анафилаксии. Диагностический смысл может иметь предварительное тестирование на коже (только надо преду- смотреть, чтобы в препарате не содержался адреналин) или опреде- ление IgE in vitro. При общейанестезиикрапивница, бронхоспазм, тахикардия, гипотензия и коллапс как реакция на наркотизирующие препараты или миорелаксанты (suxamethnium, d-tubocurarine, gallamine, thiopen- tal, amytal sodium, opiates) отмечаются крайне редко (1:10 000), но с летальностью 46 %. У чувствительных пациентов рекомендуется перед общим наркозом поставить кожные пробы или провести анализ на специфические IgE. Кратко подытожим алгоритм терапии аллергических болезней. Дифференциальная диагностика аллергического патогенеза заболевания: анамнез, поиск аллергена(ов) методами лабораторной диагностики (определение IgE in vitro) и провокационными тестами in vivo (кожные пробы; при подкожном введении малых доз аллерге- на происходит локальная дегрануляция тучных клеток и развивается локальная реакция «wheal-and-flare» пузыри, покраснение), per os капсулы с пищевыми аллергенами (если аллерген всасывается в кровь, то типично развитие крапивницы; местно в ЖКТ реакция в ви- де сокращения гладких мышц приводит к рвоте и диарее), ингаляци- онные провокационные тесты [аллергический ринит (верхние дыха- тельные пути), астматический бронхоспазм (нижние дыхательные пути), возрастание секреции слизи и ирритация эпителия]. Если выявлен(ы) аллерген(ы) экзогенного происхождения, то элиминация аллергена может стать радикальным методом лечения, если патологический процесс еще не вышел в самоподдерживающие- ся порочные круги или не наступили необратимые органические из- менения. При том же условии выявления этиологического(их) аллерге- на(ов), но невозможности элиминировать его(их) из среды обитания рекомендуется такой эмпирический метод, как специфическая имму- нотерапия (СИТ). Она показана при IgE-опосредованных аллергиях и состоит в осторожной курсовой иммунизации больного в течение 35 лет или больше малыми дозами «причинного» аллергена вне пе- риодов обострения. У многих больных при этом предположительно происходит либо иммунное отклонение в соотношении субпопуляций CD4+Т-лимфоцитов в сторону Till, либо супрессия продукции IgE на уровне воздействия на ингибирующие рецепторы В-лимфоцита. Точ- ные механизмы лечебного эффекта СИТ неизвестны.) [3, 10]. Медикаментозная терапия показана во всех случаях атаки ал- лергического заболевания и не имеет альтернативы при невозможно- сти элиминировать аллерген(ы) и неэффективности СИТ или наличии противопоказаний. Медикаментозная терапия описана выше, в разделе о конкрет- ных нозологических единицах. Назначение каждого препарата объ- ясняется представлениями о ведущих процессах в патогенезе. Тради- ционным средством аллергологов остаются глюкокортикоидные гормональные препараты (стероиды) в связи с их системным проти- вовоспалительным и «лимфоцитусмиряющим» эффектом. Следую- щий уровень фармакологического противодействия препараты про- 59 тив медиаторов тучных клеток: кромогликат и недокромил натрия, а также антигистаминные и антилейкотриеновые средства. Другие назначения зависят от конкретной нозологической фор- мы болезни, локализации ведущего и сопутствующих патологиче- ских процессов (при бронхиальной астме бронходилататоры, при атопическом дерматите средства, способствующие заживлению ко- жи, при пищевых аллергиях препараты пищеварительных фермен- тов и т.д.). В случаях общей анафилаксии и анафилактоидных реакций cito адреналин, реанимационные меры по показаниям (интубация гор- тани, искусственная вентиляция легких, дефибрилляция сердца), инфу- зии кровезаменителей, профилактика ДВС-синдрома. После выведения из ургентного состояния показаны интенсивная симптоматическая те- рапия и по возможности патогенетическая терапия (см. выше). При втором типе ургентных состояний, в основе патогенеза которых лежат иммунные механизмы реакций на медикаменты синдромы обширных некротических поражений кожи и слизистых оболочек (Стивенса Джонсона или Лайела), проводят реанимаци- онные мероприятия (см. выше): стерильные палатки, противоинфек- ционная терапия, глюкокортикоиды, кровезаменители, местная обра- ботка слизистых оболочек для профилактики сращений.  |