Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники
 Скачать 1.99 Mb.
|
|
Часть ферментов опухоли переходит в окружающую среду благодаря повышенной проницаемости клеточных мембран, а также вследствие некроза опухолевой ткани. При этом в крови или в других жидкостях организма появляются синтезируемые опухольк ферменты, а также другие белки, в том числе эмбриональные. Так, содержание щелочной фосфатазы в крови при остеогенной саркоме возрастает в 20-40 раз; повышение активности ее отмечается также при росте гепатомы. Увеличение уровня в крови кислой фосфатазы наблюдается при опухолях предстательной железы, а повышение активности глюкозофосфатизомеразы — при раке молочной железы При различных опухолях увеличивается содержание в крови альдо-лазы, некоторых изоформ лактатдегидрогеназы, снижается активность холинэстеразы и рибонуклеазы. Следует подчеркнуть, что изменения ферментов крови не всегда специфичны для того или иного вида опухоли. Особые изменения в организме наблюдаются при опухолях в которых происходит бесконтрольный синтез гормонов ил* других биологически активных веществ. При синдроме Золлин-гера-Эллисона в опухоли поджелудочной железы отмечается интенсивный синтез гастрина (гормона слизистой оболочки желудка сильного стимулятора секреции желудочного сока). Синте: гастрина, несвойственный поджелудочной железе, является следствием аномальной функции соответствующего гена, функцио нирующего бесконтрольно, вне связи с естественными механизма ми регуляции синтеза желудочного гастрина. Беспрерывная стиму ляция желудочной секреции опухолевым гормоном приводи' к развитию язвенной болезни. Аналогичным образом в феохромо цитоме секретируется адреналин, что в итоге приводит к гиперто нической болезни. Злокачественность опухоли. Способность опухолевых клеток к беспредельному неконтролируемому размножению еще не определяет неизбежность гибели организма при росте опухоли, так как хирургическое удаление опухолевого узла обеспечивает полное излечение. Однако этому может препятствовать злокачественность опухоли, которая характеризуется инфильтративным (инвазивным) ростом и способностью метастазировать. Для злокачественных опухолей характерны также более выраженная, чем у доброкачественных, тканевая анаплазия и способность вызывать общее глубокое истощение организма - кахексию. Доброкачественные опухоли могут перерождаться в злокачественные. Инфильтративный рост и образование метастазов связаны с нарушением в опухолевой ткани межклеточных взаимодействий. В опухолях и культурах опухолевых клеток наблюдается снижение контактного торможения. Когда в культуре ткани здоровые клетки двух соседних участков, размножаясь по фронту роста, приходят в контакт друг с другом, рост ткани и деление клеток на этом участке приостанавливаются. Клетки опухоли, несмотря на соприкосновение друг с другом, продолжают расти, образуя многослойные участки. Отсутствие контактного торможения позволяет объяснить способность злокачественных опухолей к инфильтративному росту, т.е. прорастанию в здоровую ткань. В основе контактного торможения в норме, очевидно, лежит влияние со стороны мембран на регуляцию деления клеток. Этот механизм в опухолевых клетках утрачивается. Метастазирование состоит из следующих этапов: отрыв опухолевой клетки от соседних клеток, движение в ткани, расплавление при этом компонентов соединительной ткани и стенки сосуда, распространение с кровью или лимфой, прикрепление к стенке сосуда в новом месте, индукция роста соединительной ткани и сосуда в новообразующуюся опухолевую ткань. 1. Начальный этап - прекращение образования межклеточных контактов, изменение рецепторов мембраны и приобретение подвижности в значительной степени связаны с изменением белков цитоскелета, в частности с их фосфорилированием протеинкиназа-ми, которыми являются многие продукты онкогенов и факторы роста. Происходят также изменения регуляции генов, кодирующих белки цитоскелета и рецепторы мембран. 2. В трансформирующихся клетках происходит синтез активатора плазминогена — фермента, который интенсивно разрушает компоненты основного вещества соединительной ткани и сосудистой стенки, а также активирует ферменты других биологически активных систем, в частности трипсиноген. В опухолевых клетках образуются коллагеназы, разрушающие коллагены различных типов, включая IV, из которого состоит базальная мембрана сосудов. Обнаружено, что опухолевые клетки, не обладающие плазминоге-ном, вырабатывают фактор, привлекающий моноциты, ферменты которых разжижают матрикс и создают возможность опухолевым клеткам метастазировать. Аналогичным образом опухолевые клетки привлекают тканевые базофилы, ферменты которых, в частности, сериновая протеаза и металлпротеиназа также способствуют расщеплению матрикса, а гепарин усиливает действие ангиогенина и врастание сосудов в опухолевую ткань. 3. Следует отметить, что катепсины имеются как встроенные в мембраны опухолевых клеток, так и в свободном состоянии в межклеточной жидкости опухолевой ткани. 4. Опухолевые клетки обладают набором факторов, активирующих функции соединительнотканных клеток по синтезу коллагена, гликопротеинов и других компонентов основного вещества и размножение этих клеток, врастание в узел. 5. Как было отмечено выше, опухолевые клетки выделяют ангио-генин и другие факторы роста сосудов, что обеспечивает кровоснабжение опухолевой ткани. 6. В мембранах опухолевых клеток в отличие от здоровых радикалы нейраминовой кислоты, гликопротеидов, ос-Д-глюкопиранозида и N-ацетил-Д-галактозамина остаются открытыми. Белок конканавалин А, а также лектины, благодаря наличию открытых радикалов, агглютинируют опухолевые клетки. Если опухолевые клетки обработать расщепленным надвое конканавалином А, блокирующим открытые радикалы мембран, не вызывая агглютинации, то они некоторое время начинают расти как здоровые. Все это дает основание полагать, что нарушение мембран опухолевых клеток и появление в них открытых радикалов препятствует образованию плотных контактов между опухолевыми клетками и способствует инфильтративному росту и образованию метастазов. Одной из причин раскрытия в опухолях радикалов и нарушения мембран является увеличение содержания сиалтрансферазы, переносящей радикалы гликопротеидов. При смешивании в культуре ткани небольшого числа опухолевых клеток первые делятся и растут как нормальные. Вероятно, опухолевые клетки при этом теряют способность посылать сигналы о торможении деления другим клеткам, но сами способны, в определенной степени, воспринимать тормозящие сигналы, посылаемые здоровыми клетками. В раковом узле создаются условия для преобладания опухолевых клеток и их инвазивного роста. человека фракцию, которая при введении мышам вызывала снижение уровня каталазы в печени. Это вещество было названо токсогормоном. В дальнейшем был выделен высокоактивный кристаллический полипептид с относительной молекулярной массой 4000. Очищенный препарат токсогормона вызывает у больных опухолями снижение содержания каталазы в печени и почках; снижение содержания железа в крови, на которое токсо-гормон влияет в 200—500 раз сильнее, чем на активность каталазы; развитие анемии путем угнетения эритропоэза; гипертрофию надпочечников и инволюцию вилочковой железы; увеличение селезенки и печени. Из опухоли в организм поступают недоокисленные продукты обмена. В нейтрализованном виде они выводятся почками. В норме в моче соотношение количества углерода к азоту (C/N) составляв 0,7, при опухолевом процессе - 0,9 и выше. Это свидетельствует об увеличенном выделении с мочой недоокисленных продуктов и называется дизоксидативной карбонурией. Часть ферментов опухоли переходит в окружающую среду благодаря повышенной проницаемости клеточных мембран, а также вследствие некроза опухолевой ткани. При этом в крови или в других жидкостях организма появляются синтезируемые опухольк ферменты, а также другие белки, в том числе эмбриональные. Так, содержание щелочной фосфатазы в крови при остеогенной саркоме возрастает в 20-40 раз; повышение активности ее отмечается также при росте гепатомы. Увеличение уровня в крови кислой фосфатазы наблюдается при опухолях предстательной железы, а повышение активности глюкозофосфатизомеразы — при раке молочной железы При различных опухолях увеличивается содержание в крови альдо-лазы, некоторых изоформ лактатдегидрогеназы, снижается активность холинэстеразы и рибонуклеазы. Следует подчеркнуть, что изменения ферментов крови не всегда специфичны для того или иного вида опухоли. Особые изменения в организме наблюдаются при опухолях в которых происходит бесконтрольный синтез гормонов ил* других биологически активных веществ. При синдроме Золлин-гера-Эллисона в опухоли поджелудочной железы отмечается интенсивный синтез гастрина (гормона слизистой оболочки желудка сильного стимулятора секреции желудочного сока). Синте: гастрина, несвойственный поджелудочной железе, является следствием аномальной функции соответствующего гена, функцио нирующего бесконтрольно, вне связи с естественными механизма ми регуляции синтеза желудочного гастрина. Беспрерывная стиму ляция желудочной секреции опухолевым гормоном приводи' к развитию язвенной болезни. Аналогичным образом в феохромо цитоме секретируется адреналин, что в итоге приводит к гиперто нической болезни. Злокачественность опухоли. Способность опухолевых клеток к беспредельному неконтролируемому размножению еще не определяет неизбежность гибели организма при росте опухоли, так как хирургическое удаление опухолевого узла обеспечивает полное излечение. Однако этому может препятствовать злокачественность опухоли, которая характеризуется инфильтративным (инвазивным) ростом и способностью метастазировать. Для злокачественных опухолей характерны также более выраженная, чем у доброкачественных, тканевая анаплазия и способность вызывать общее глубокое истощение организма - кахексию. Доброкачественные опухоли могут перерождаться в злокачественные. Инфильтративный рост и образование метастазов связаны с нарушением в опухолевой ткани межклеточных взаимодействий. В опухолях и культурах опухолевых клеток наблюдается снижение контактного торможения. Когда в культуре ткани здоровые клетки двух соседних участков, размножаясь по фронту роста, приходят в контакт друг с другом, рост ткани и деление клеток на этом участке приостанавливаются. Клетки опухоли, несмотря на соприкосновение друг с другом, продолжают расти, образуя многослойные участки. Отсутствие контактного торможения позволяет объяснить способность злокачественных опухолей к инфильтративному росту, т.е. прорастанию в здоровую ткань. В основе контактного торможения в норме, очевидно, лежит влияние со стороны мембран на регуляцию деления клеток. Этот механизм в опухолевых клетках утрачивается. Метастазирование состоит из следующих этапов: отрыв опухолевой клетки от соседних клеток, движение в ткани, расплавление при этом компонентов соединительной ткани и стенки сосуда, распространение с кровью или лимфой, прикрепление к стенке сосуда в новом месте, индукция роста соединительной ткани и сосуда в новообразующуюся опухолевую ткань. 1. Начальный этап - прекращение образования межклеточных контактов, изменение рецепторов мембраны и приобретение подвижности в значительной степени связаны с изменением белков цитоскелета, в частности с их фосфорилированием протеинкиназа-ми, которыми являются многие продукты онкогенов и факторы роста. Происходят также изменения регуляции генов, кодирующих белки цитоскелета и рецепторы мембран. 2. В трансформирующихся клетках происходит синтез активатора плазминогена — фермента, который интенсивно разрушает компоненты основного вещества соединительной ткани и сосудистой стенки, а также активирует ферменты других биологически активных систем, в частности трипсиноген. В опухолевых клетках образуются коллагеназы, разрушающие коллагены различных типов, включая IV, из которого состоит базальная мембрана сосудов. Обнаружено, что опухолевые клетки, не обладающие плазминоге-ном, вырабатывают фактор, привлекающий моноциты, ферменты которых разжижают матрикс и создают возможность опухолевым клеткам метастазировать. Аналогичным образом опухолевые клетки привлекают тканевые базофилы, ферменты которых, в частности, сериновая протеаза и металлпротеиназа также способствуют расщеплению матрикса, а гепарин усиливает действие ангиогенина и врастание сосудов в опухолевую ткань. 3. Следует отметить, что катепсины имеются как встроенные в мембраны опухолевых клеток, так и в свободном состоянии в межклеточной жидкости опухолевой ткани. 4. Опухолевые клетки обладают набором факторов, активирующих функции соединительнотканных клеток по синтезу коллагена, гликопротеинов и других компонентов основного вещества и размножение этих клеток, врастание в узел. 5. Как было отмечено выше, опухолевые клетки выделяют ангио-генин и другие факторы роста сосудов, что обеспечивает кровоснабжение опухолевой ткани. 6. В мембранах опухолевых клеток в отличие от здоровых радикалы нейраминовой кислоты, гликопротеидов, ос-Д-глюкопиранозида и N-ацетил-Д-галактозамина остаются открытыми. Белок конканавалин А, а также лектины, благодаря наличию открытых радикалов, агглютинируют опухолевые клетки. Если опухолевые клетки обработать расщепленным надвое конканавалином А, блокирующим открытые радикалы мембран, не вызывая агглютинации, то они некоторое время начинают расти как здоровые. Все это дает основание полагать, что нарушение мембран опухолевых клеток и появление в них открытых радикалов препятствует образованию плотных контактов между опухолевыми клетками и способствует инфильтративному росту и образованию метастазов. Одной из причин раскрытия в опухолях радикалов и нарушения мембран является увеличение содержания сиалтрансферазы, переносящей радикалы гликопротеидов. При смешивании в культуре ткани небольшого числа опухолевых клеток первые делятся и растут как нормальные. Вероятно, опухолевые клетки при этом теряют способность посылать сигналы о торможении деления другим клеткам, но сами способны, в определенной степени, воспринимать тормозящие сигналы, посылаемые здоровыми клетками. В раковом узле создаются условия для преобладания опухолевых клеток и их инвазивного роста. 2. - Типы эритропоэза, изменения цветового показателя и количества ретикулоцитов при основных видах анемий. Патологические изменения эритроцитов в организме заключаются в изменении их количества по сравнению с нормой1 (количественные изменения) и появлении в крови незрелых, обычно находящихся в костном мозге, или даже патологических, не свойственных нормальному эритропоэзу эритроцитов; в изменении структуры (формы, размера), химического состава, метаболизма и функции эритроцитов (изменения качественного состава), что сопровождается нарушением дыхательной функции крови, так как гемоглобин эритроцитов является основным переносчиком кислорода. Количественные изменения эритроцитов могут быть обусловлены: 1) нарушением соотношения между их образованием (эритропо-эзом) и разрушением (эритродиерезом); 2) уменьшением числа эритроцитов при нарушении целости сосудов (кровопотеря); 3) перераспределением эритроцитов в кровеносном русле. Сдвиги числа эритроцитов в крови проявляются в виде увеличения (эритроцитоз) и уменьшения (анемия) их содержания в единице объема крови по сравнению с нормой. Изменения качественного состава эритроцитов в крови возни увеличивается поступление в кровь незрелых клеток эритроцитар-ного ряда с низким содержанием гемоглобина (клетки физиологической регенерации эритроцитов, так называемые регенеративные формы); 2) при изменении типа кроветворения в костном мозге с эритробластического на мегалобластический, когда в крови появляются клетки патологической регенерации эритроцитов; 3) вследствие приобретенных и наследственных нарушений обмена веществ, состава и структуры эритроцитов, в том числе синтеза гемоглобина (уменьшении образования или синтеза аномальных гемоглобинов), что ведет к появлению в крови дегенеративных форм эритроцитов. К регенеративным формам эритроцитов относятся ретикулоциты, обнаруживаемые при суправитальной окраске мазка крови (в норме их число составляет 0,5—2%), полихроматофильные эритроциты (эквиваленты ретикулоцитов, выявляемые при окраске мазка по Романовскому), ацидофильные и полихроматофильные нормобласты (в норме их в крови нет, они находятся в костном мозге). Клетки патологической регенерации эритроцитов — это мегалоци-ты и ацидофильные, полихроматофильные, базофильные мегало-бласты. Дегенеративные изменения (дегенеративные формы) эритроцитов могут заключаться в изменении: 1) величины эритроцитов (анизоци-тоз), что проявляется в наличии макроцитов (эритроциты с диаметром свыше 8 мкм) и микроцитов (при диаметре эритроцитов меньше 6,5 мкм), тогда как средний диаметр нормальных эритроцитов около 7,2 мкм (7,26—7,86 мкм); 2) формы эритроцитов (пойкилоцитоз), когда наблюдаются в мазке крови эритроциты грушевидной формы, вытянутые в длину, серповидные, овальные (овалоциты), сферические — с увеличенной толщиной, не двояковогнутые, как в норме (сфероциты); 3) окраски эритроцитов в зависимости от содержания в них гемоглобина — преобладании интенсивно окрашенных гипер-хромных эритроцитов, бледноокрашенных гипохромных эритроцитов, анулоцитов (в виде кольца окрашена лишь периферическая часть эритроцита, где расположен гемоглобин, а в центре имеется неокрашенное просветление) наряду с нормохромными эритроцитами, что при выраженном различии в окраске принято называть анизох-ромией; 4) наличии патологических включений в эритроцитах - телец Жолли (мелкие образования размером 1—2 мкм, являющиеся остатком ядра, как правило, мегалобласта), колец Кебота (остатки ядерной оболочки, имеющие форму кольца, восьмерки), базофильной зернистости (остатки базофильного вещества в эритроците, указывающие на токсическое повреждение костного мозга) и ряд других. При наследственной гемолитической анемии отмечается усиленная регенерация эритроцитарного ростка часто с неэффективным эритропоэзом, когда в костном мозге разрушаются ядерные формы эритроцитов. В мазке крови наряду с регенеративными формами (высокий ретикулоцитоз, полихроматофилия, единичные ядерные формы эритроцитов) находятся дегенеративно измененные клетки (микросфероциты при болезни Минковского—Шоффара, серповидные при S-гемоглобинопатии, мишеневид-ные, базофильно пунктированные — при талассемии). 3. - |