Программа Онкология
 Скачать 0.9 Mb.
|
|
Мутации. Один из возможных путей активации протоонкогена – точечная мутация в его структуре под воздействием различных факторов (канцерогенов). Поскольку они вызывают перестройку структуры ДНК, то их называют генотоксическими канцерогенами. Изменение структуру гена ведет к продук- ции функционально измененного белка, который, включаясь в процесс вместо нормального, может блокировать или извращать реакцию или передачу сигнала. Депеция характеризуется потерей генетического материала. При утрате антионкогенов, или генов-супрессоров, теряется контроль над процессами опухолевой трансформации. Амплификация. Этот механизм активации как отдельных, так и нескольких протоонкогенов и характеризуется увеличением числа их копий, в клетке появляется значительное количество структурно неизмененных сигнальных белков протоонкобелков. Такая «суперэкспрессия»(«оверэкспрессия») имитирует получение внешних сигналов, усиливающих митотическую активность - так называемых митогенных сигналов, которые постоянно поддерживают клетку в состоянии пролиферации. Это приводит к появлению клеток, реагирующий не на внешние, а лишь на свои внутренние ложные сигналы, что может привести к ее опухолевой трансформации. Транслокация. Онкогены могут активироваться при перенесении по контроль другого гена - сильного промотора. Промотор – это ген, который контролирует начало репликации одного определённого гена. Перенос, или транслокация, происходит при перемещении участков одной хромосомы на другую без потери генетической информации - реципрокная транслокация— взаимный, равноценный обмен фрагментами генома. При этом онкоген может переноситься на активные участки генома. В результате этих событий протоонкогены., локализованные в зоне обмена участков генома могут претерпевать различные изменения своей структуры с последующим нарушением нормальной регуляции функции. Разновидностью перестройки хромосом, является инсерционная активация протоонкогенов, или «вставочный канцерогенез», когда какой-либо ген может встраиваться в геном клетки и усиливать активность близлежащих протоонкогенов. Инсерционные гены называют еще гены-энхансеры. Их носителями являются РНК-содержащие ретровирусы, в то время как ДНК-вирусы способны вызывать клеточную трансформацию преимущественно посредством блокады генов-супрессоров. Протоонкогены находятся под жестким контролем генов-супрессоров, или антионкогенов. Мутации протоонкогенов, выводящие их из-под воздействия генов-супрессоров, способствуют автономности их функционирования и вызывают постоянную, «не выключающуюся» активность и клетка теряет способность выходить из митотического цикла. Понятие об опухолевых генах-супрессорах и мутаторных генах Гены-супрессоры (другие названия - антионкогены, рецессивные опухолевые гены, опухолевые супрессоры) - класс онкоассоциированных генов, утрата или подавление активности которых также приводит к развитию опухолей. В неизмененных клетках гены-супрессоры подавляют деление клеток и стимулируют их дифференцировку. Мутации в таких генах ведут к подавлению их активности, утрате контроля за процессами пролиферации и ,как следствие, развитию рака. Орнако..главный представитель антионкогенов ген-супрессор р53, кото-рый в норме в каждой отдельной клетке обеспечивает постоянный контроль ДНК, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных. У человека он находится в хромосоме 17. Физиологические функции р53 заключаются в распознавании и исправлений ошибок, неизменно возникающих в ходе репликации ДНК. Мутации могут привести к инактивации гена-су прессорарбЗ и появлению измененной формы белка. К основным мишеням относятся гены, продукты которых вызывают остановку клеточного цикла в различных его фазах; гены, индуцирующие апоптоз; гены-регуляторы морфологии и т.д. Мутаторные гены - ред генов специализированных на распознавании и восстановлении (репарации) повреждений ДНК, которые могут вызывать генетическую нестабильность и развитие рака. Физиологическая Функция мутаторных генов заключается в выявлении повреждении Д Н К и поддержании целости генома путем активации репарационных систем с целью восстановлёния исходно-нормальной структуры Д Н К . Поэтому их еще называют генами репарации ДНК. Установлено, что инактивация подобных генов ведет к нарушению репарации ДНК, в клетке накапливается большое количество мутаций и резко увеличивается вероятность размножения клеточных вариантов с различными генетическими нарушениями. Эпигенетические изменения в опухолевых клетках - изменения, не затрагивающие непосредственно структуру ДНК, но приводящие к наследуемому изменению активности генов. Метилирование Д Н К - процесс энзиматического присоединения метипьной группы к основаниям ДНК в первые минуты после репликации и в строго определенном ее месте. Эти места представляют собой участки ДНК (или CpG-островки), которые распределены по геному неравномерно. Не изменяя генетического кода, метилирование контролирует и участвует в регуляции экспрессии генов и поддержании целости генома. В норме содержание метильных групп в ДНК стабильно благодаря постоянному жесткому контролю баланса между процессами метилирования и деметилирования. В процессе канцерогенеза наблюдается гиперметилирование CpG-островков с одновременным снижением уровня метилирования остальной части генома. Вследствие этого изменяются функции ДНК, возникает нестабильность генома, что способствует возрастанию частоты мутаций .лиаманению активности онкогенов и генов-супрессоров. Цитокины Цитокины - это биологически активные вещества белковой природы, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. Цк могут быть как в секретируемой, так и мембрано-связанной формах. Секретируемые действуют системно и дистантно, мембраносвязанные требуют непосредственного контакта между клетками. Цк являются медиаторами передачи сигналов между клетками через специфические рецепторы. Основными функциями Цк явпяются стимуляция или торможение митотической активности и дифференцировки, регуляция гемопоэза, хемотаксиса и воспалительных процессов, участие в ангиогенезе, апоптозе, эмбриогенезе и ряд других. Цк, как модификаторы широкого спектра биологических реакций, играют важнейшую роль в иммунном ответе и других физиологических и патологических процессах, в том числе при опухолевой трансформации и осуществлении противоопухолевого надзора. Цк сами могут вызывать злокачественную трансформацию клеток в случае мутаций их рецепторов или на уровне продукции самих Цк, что ведет к постоянной активной клеточной проли ферации. Цк играют также важную роль в стимуляции опухолевого роста как его медиаторы. Злокачественные клетки и сами способны секретировать Цк. стимулируйющие рост опухолей по аутокринным или паракринным механизмам. Цк опухопевых клеток способны блокировать иммунный ответ на уровне лимфоцитов и антигенрезентирующих клеток, но в тоже время цитокины имеют существенное значение в реализации механизмов противоопухолевого иммунитета. 11. Стадии канцерогенеза СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора). Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее превращение нормальной клетки в опухолевую. Однако не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу. В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков. Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Наконец, потомство трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки. СТАДИЯ ПРОМОЦИИ Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных)клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись (копироваться) в клетках-потомках и размножиться: Поэтому для закрепления инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции. Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются дромоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами. Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство сильных канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно обратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли. Отмечена определённая тропность промоторов. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др. Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных. Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора по инициации ипи когда пауза между воздействием инициатора и промотора слишком велика опухоль не возникает. Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса сса элока- чественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли. СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Еспи первые две стадии можно рассматривать как докпинические. проявления опухолевого роста,то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу прогрессии необходимо несколькоповторных мутаций. В процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Было показано, что в ходе роста неопластические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т е эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия» Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах, это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухоли, несмотря на ее моноклональное происхождение. В настоящее врем я прогрессия-понимается как- изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиленйя злокачествбнности. Прогрессия подразумевает,что в результате разнообразных воздействий первичный клон клон опухолевых кпеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание. Прогрессия является следствием множественных накаппивающихся мутаций в клетках опухоли. Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему». Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию, устойчивые к лучевой и лекарственной терапии. Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаппазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра. На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках. В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики. 12. Фенотипические признаки злокачественной клетки 1. Генетическая нестабильность - это увеличение вероятности возникновения и закрепления в ряду клеточных поколений разнообразных изменений генома. Без этого практически невозможно возникновение в одной клетке такого большого числа мутаций определяющих злокачественный характер роста опухолей. Для генетической нестабильности характерен высокий уровень мутабильности. Возникающие при этом множественные мутации в генах, поддерживающих целостность генома, приводят к возникновению мутаторного фенотипа злокачественной клетки. Кроме того, генетическая нестабильность создает гетерогенность клеточных популяций в опухоли и тем самым постоянно предоставляет материал для отбора все более и более автономных и агрессивных клонов. Таким образом, генетическая нестабильность является двигателем неуклонной опухолевой прогрессии, обеспечивает накопление в опной клетке сразу нескольких мутаций, придающих клетке совокупность необходимых для образования опухоли свойств. Развитию генетической нестабильности опухолевых клеток и формированию их мутаторного фенотипа способствуют следующие нарушения: а) уменьшение точности репликации ДНК (воспроизведения генетической информации); б) нарушения в системах репарации повреждений ДНК; в) ослабления функции чекпойнтов клеточного цикла. Главную роль в контроле генетической стабильности играет система сверочных точек (чекпойнтов) клеточного цикла, активируемых в ответ на повреждение ДНК или веретена деления в кпетке. Функции чекпойнтов в опухолевой клетке существенно ослаблена, в результате, несмотря на мутации, она продолжает делиться и умножать число аномальных потомков;г) сслабления индукции апоптоза. 2. Самодостаточность в пролиферативных (ростовых) сигналах Заключается в их пониженной потребности во внешних ростовых сигналах для инициации и поддержания клеточной пролиферации. Для того чтобы активно делиться клетка должна получить соответствующий сигнал. В норме вступление клетки в митотический цикл происходит под воздействием специальных сигналов, вырабатываемых обычно другими клетками. В роли внешних сигналов, запускающих эстафетный пролиферативный каскад в клетке, выступают факторы роста. Ростовые факторы представляют собой цитокины различных классов. Вначале они связываются с соответствующими рецепторами на мембране клетки и посредством белков-передатчиков сигнала транспортируются через цитозоль в ядро, где индуцируют синтез именно тех белков, которые приводят к транскрипции ДНК и, в конечном счете, делению клетки (рис. 3.7). После воздействия сигналопередающая система ростовых факторов в физиологических условиях инактивируется. Ни один тип нормальных клеток не может пролиферировать в отсутствие подобных молекулярных сигналов. Злокачественные клетки не зависят от внешней ростовой стимуляции и могут размножаться даже при значительном снижении уровня экзогенных ростовых факторов, что достигается различными путями. Опухолевые клетки либо приобретают способность синтезировать ростовые факторы, на которые они сами и отвечают, создавая петлю позитивной обратной связи (называется еще аутокринной регуляцией); либо резко увеличивают на своей поверхности количество рецепторов для факторов роста; либо возникает гиперфункция нормального числа рецепторов, что делает раковую клетку чувствительной к таким уровням ростового фактора, которые в норме не могут запустить пролиферацию. Пониженная потребность неопластических клеток во внешних пролиферативных сигналах проявляется также в независимости от субстрата. Так, большинство нормальных клеток способны размножаться лишь при условии их прикрепления к внеклеточному матриксу. В ином случае пролиферативный стимул ростовых факторов не вызывает передачи внутриклеточных сигналов для стимуляции размножения клеток. Многие типы опухолевых клеток в отличие от их нормальных предшественников способны пролиферировать, не прикрепляясь к субстрату. 3. Нечувствительность к подавляющим рост сигналам - важнейшее приобретенное свойство опухолевых клеток, обусловленное нарушениями в регуляции клеточного цикла. В норме существует множество антипролиферативных механизмов, поддерживающих определенное число и функцию клеток в тканях. Блокировка пролиферации осуществляется ингибиторами роста путем принудительного выведения клетки из клеточного цикла в покоящееся состояние (GO) и приобретения при этом специфических признаков дифференцировки. Большинство механизмов ответа нормальных клеток на антипролиферативные сигналы связано с клеточным циклом и структурами, управляющими прохождение клеткой через его фазы. Важное препятствие превращения нормальной клетки в опухолевую – это механизм «проверки в ходе клеточного цикла». Переход из одной фазы клеточного цикла в другую - это строго регулируемый процесс. В норме в клеточном цикле постулировано существование «сверочных точек» (checkpoints), прохождение клеткой которых возможно лишь в случае нормального завершения предыдущих этапов и отсутствия поломок в геноме. Выделяют, по меньшей мере, три такие точки: в G1-, S-, 62-фазах. Наиболее важной является точка проверки между G1 и S, поскольку именно в фазе S происходит удвоение ДНК и становится возможным последующее деление клетки. При этом клетка мониторирует окружающую среду и на основании улавливаемых сигналов решает, продолжать ли ей пролиферацию, перейти ли в фазу GO или в апоптоз. Ключевая роль в разрешении на продвижение по циклу, принадлежит белкам семейства цикпинзависимых киназ. Вход клетки в цикл и контроль за нормальным его функционированием в норме осуществляется последовательным повышением активности в каскаде цикпинзависимых киназ, инициируемой сигналами от рецепторов факторов роста. Действие большинства антипролиферативных механизмов основано на активации ингибиторов этих киназ, что приводит к остановке клеточного цикла в чекпойнтах. Ингибиторы продуцируются генами-супрессорами. Их белки блокируют прохождение поврежденной клетки через точки проверки. При снижении функции данных генов чекпойнты инактивируются, поврежденные клетки становится нечувствительными к ростингибирующим сигналам и продолжают размножаться. 4. Нарушения клеточной дифференцировки Источником развития различных тканей является сравнительно небольшое число недифференцированных клеток, которые называются стволовыми (камбиальными, герминативными). Только они могут находиться в клеточном цикле, служить источником обновления тканей и образования специализированных клеток в них. Сами стволовые клетки не в состоянии выполнять функции, свойственные зрелым клеткам. Замена поврежденных или погибших зрелых клеток происходит за счет пролиферации стволовых, которые после нескольких делений превращаются в более зрелые, частично детерминированные, полустволовые клетки. Последние трансформируются и превращаются в дифференцированные, зрелые клетки. Такой процесс приобретения специализированных свойств называется дифференцировкой клетки. Доказано, что реализация способности стать дифференцированной требует выхода стволовой клетки из клеточного цикла в стадию покоя (GO) и затем, выполнив свою функцию, она погибает. Такая высокоспециализированная клетка уже не способна к делению, а, значит, и не может озлокачествиться. Поэтому логично рассматривать опухоль как результат трансформации нормальных стволовых клеток конкретной ткани в их злокачественные аналоги. При этом, в отличие от нормальных тканей, где стволовая клетка делится, чтобы заместить стареющую дифференцированную, в опухолевой ткани клеток продуцируется больше, чем дифференцируется. к блокированию или извращению процессов дифференцировки в опухоли приводит постоянная стимуляция размножения клеток и нечувствительность их к действию ростингибирующих цитокинов, которые в норме являются индукторами дифференцировки. 5. Отсутствие репликативного старения (иммортализация) Предполагается, что в процесса озлокачестдления и развития опухоли клетка «обманывает» механизм старения и приобретает бессмертие (иммортальность). После открытия механизма репликативного старения было установлено, что практически во всех типах опухолей человека имеет место сохранение длины теломер в хромосомах во время клеточного цикла и тем или иным механизмом не допускается их укорочение до критического уровня, чем и определяется возможность неограниченного роста клеточного клона. В норме соматические клетки имеют ограниченные репликативные возможности (mortal phenotype). После определенного числа (50- 60) делений клетки входят в жизнеспособное постмитотическое состояние старения. Это первая критическая точка (М1), которую злокачественные клетки должны преодолеть для приобретения способности к неограниченной пролиферации. Если каким-то клеткам это удалось (в норме это тоже возможно), то они смогут дальше размножаться до кризиса М2 и возникновения массивной гибели. Единственным путем выхода из кризиса М2 и возможностью дальнейшего размножения для таких клеток в большинстве случаев является реактивация теломеразы, после чего с низкой степенью вероятности могут возникнуть иммортальные клетки. Последние образуют опухолевые клоны со способностью к неограниченному размножению и формирование иммортализованного фенотипа. отсутствие в опухолевых клетках репликативного старения связано с включением тепомеразного механизма восстановления и поддержания постоянной длины теломер Способность опухолевых клеток преодолевать исходную репрессию теломеразы - основной механизм формирования их иммортальности. 6. Ослабление индукции апоптоза Приобретенная резистентность к апоптозу является признаком большинства, если не всех опухолевых клонов. Уход от апоптоза резко повышает жизнеспособность неопластической клетки, делает ее менее чувствительной к факторам противоопухолевого иммунитета и терапевтическим воздействиям. Опухолевые клетки приобретают резистентность к апоптозу различными путями. На сегодня установлено, что к ослаблению индукции апоптоза могут привести потеря экс лрессии на поверхности клетки рецептора смерти Fas; нарушения проведения апоптогенного сигнала в митохондриям и ингибирование проницаемостими митохондриальной мембраны для цитохрома С; блокирование активаций и/или резкоеуменьшение времени жизни казнящих каспаз. 7. Стимуляция неоангиогенеза Ангиогенез - формирование сосудистой сети - характеризуется увеличением количества сосудов за счет ветвления и разделения первоначальных капилляров. Чтобы дорасти до крупных размеров, начинающиеся опухоли должны развить способность к ангиогенезу. Идентифицированы две фазы опухолевого роста: аваскулярная и васкулярная. Аваскупярная фаза является самоограничивающейся и заключается в обеспечении роста опухоли путем диффузии питательных веществ и продуктов катаболизма через опухолевую поверхность. первичный, и метастатический растущий опухолевый очаг обходятся без васкуляризации до тех пор, пока не достигнут диаметра в 1-2 мм. Дальнейший опухолевый рост нуждается в своих сосудах, которые обеспечивают клетки питательными веществами и кислородом. В отсутствие доступа к адекватному кровоснабжению опухолевые клетки некротизируются и/или вступают в апоптоз. Тем самым ограничивается увеличение объема опухоли и/ипи метастаза независимо от того, насколько высокими пролиферативными возможностями обладают сами опухолевые клетки. первых. Васкулярная фаза роста опухопи представляет собой фазу быстрого распространения сосудов из опухоли в окружающие ткани. Процесс образования сосудов в опухоли, как и в нормальной ткани, заключается в ангиогенной стимуляции самой опухолью пролиферации эндотелиальных клеток капилляров окружающей стромы, их миграции в прилегающую к сосуду ткань опухоли и образование новых капилляров (рис. 3.18). Активно пролиферирующие эндотелиальные клетки выделяют протеазы. Они расщепляют базальную мембрану сосудистой стенки и внеклеточный матрикс, чем облегчается проникновение эндотелиальных клеток в строму опухоли и/или органа. Новые кровеносные сосуды образуются, когда эндотелиальные клетки из стенки небольших сосудов прикрепляются к окружающему их внеклеточному матриксу и начинают делиться. Их деление и сам процесс формирования кровеносных сосудов связан с каскадом молекулярнобиохимических реакций, регулируемыми факторами ангиогенеза. ключевую роль в индукции ангиогенеза нормальных тканей, большинства солидных опухолей и в развитии метастазов играет ростовой фактор эндотелия сосудов. В качестве регуляторов ангиогенеза выступают также ростовые факторы фибробластов. Названные ангиогенные факторы .секретируются самими опухолевыми клетками и/или клетками воспалительного инфильтрата новообразований, например макрофагами. 8. Способность к инвазии и метастазированию Проникновение в окружающие здоровые ткани и сопряженное с ним образование вторичных очагов опухолевого роста - два основных свойства злокачественного роста. Метастазированию предшествуют размножение опухолевых клеток и инвазия их в окружающую опухоль строму. На патогенетическом уровне они тесно связаны между собой, что и оправдывает их объединение в единое свойство опухолевых клеток.Так, раковая клетка вначале освобождается от прикреплений к соседним клеткам, «проламывает» базальную мембрану своего эпителия, потом преодолевает стромальную ткань и далее проникает в сосуд через его базальную мембрану. По сосудам эта клетка перемещается из первичной опухоли в удаленные от нее здоровые органы и ткани, в которых она в обратном порядке проходит ступени указанного «проламывания» (из сосуда в стромальную ткань). Последовательность инвазии: а) разъединение и обособление злокачественных клеток; б) прикрепление опухолевых клеток к внеклеточному матриксу; в) расщепление внеклеточного матрикса; г) минрация опухолевых клеток. К механизмам метастазирования относятся: а) интравазальная инвазия опухолевых клеток (Проникновение опухолевых кпеток в лимфатические и кровеносные капилляры осуществляется путем ферментолиза сосудистых стенок); б) Циркуляция злокачественных клеток по лимфо- и/или гематогенному руслу. (При попадании в сосуд клетки должны перенести процесс транспортировки, поскольку часто их гибель связана с относительно большей чувствйтёльностью к иммунным и неиммунным защитным механизмам, включая турбуленцию кровотока и травму клеток во время циркуляции. Вначале они покрываются фибрином и тромбоцитами, формируя микротромооэмбол с опухолевой «сердцевиной», что свидетельствует о важной ролй системы гемостаза в механизмах развития гематогенных метастазов.); в) Опухолевая эмболия представляет собой внутрисосудистый этап метастазирования и характеризуется тем, что циркулирующие в сосудах опухолевые клетки весьма подвержены разрушающему воздействию иммунной системы и в частности NK-клеток, вследствие чего образуются микротромбоэмболы. 9. Изменения морфологии/движения клеток Неопластические клетки приобретают так называемый опухолевым локомоторный фенотип. В основе повышенной подвижности опухолевых клеток лежат нарушения ряда морфогенетических реакций. К таким реакциям нормальных клеток относят функционирование цитоскелетной системы, распластывание и фокальные контакты, локомоция, и межклеточные взаимодействия. |