ЛЕКЦИИ Курс лекций по патофизиологии. Часть 1.. Решение умо404 от

• Название: Решение умо404 от
• Дата: 09.01.2020
• Размер: 3.45 Mb.
• Имя файла: ЛЕКЦИИ Курс лекций по патофизиологии. Часть 1..docx
• Тип: Решение; #103272
• страница: 7 из 11

Изменения в органах и системах при лихорадке.

Биологическое значение лихорадки.

Этиологические факторы, вызвавшие лихорадку, об­ ладают, помимо пирогенных, рядом других патогенных свойств. Наблюдающийся комплекс нарушений, состоя г не только из терморегуляторных реакций, но и из измене­ ний интенсивности окислительных процессов, отклонений в обмене белков, жиров и углеводов, функциональной ак­ тивности различных систем и органов, что сопровождает­ ся, как правило, неприятными субъективными ощуще­ ниями и внутренним дискомфортом. Все это в совокупно­ сти способствовало укоренению преувеличенных и невер­ ных представлений о вредоносном действии лихорадки.

Следует осознавать, что лихорадка формировалась в процессе эволюции у высших теплокровных животных как защитно-приспособительна я реакция. При этом, обладая определенным защитным потенциалом,

152

она, как и любой другой типический патологический про­ цесс, например, воспаление, при некоторых условиях спо­ собна оказать отрицательное влияние на организм. И, тем не менее, в совокупности эффектов, наблюдающихся при лихорадке, ведущим является положительный компонент.

Саморазогревание организма, сопровождающееся по­ вышением температуры, в течении ряда заболеваний, в особенности инфекционной природы, способствуют по­ вышению эффективности борьбы с патогенным фактором

(ликвидации последствий его влияния.

При лихорадке:

• 
  снижается способность ряда патогенных микроор- ганизмов (например, кокков, спирохет, вирусов) к раз- ножению, возрастает выработка ферментов, участвую- их в подавлении репродукции вирусов;
  

- уменьшается резистентность некоторых бактерий (например, туберкулезной палочки) к действию лекарст­ венных препаратов;

• 
  повышается функциональная активность клеток различных органов из-за температурной стимуляции обменных процессов;
  

• 
  возрастает барьерная и антитоксическая функции печени;
  
• 
  увеличивается диурез, что способствует выделению токсинов и, следовательно, детоксикации организма;
  
• 
  активируется иммунобиологическая защита орга­ низма, повышается выработка антител;
  

стимулируется деятельность неспецифических за­

щитных механизмов организма: возрастает фагоцитарная

153

активность лейкоцитов и фиксированных макрофагов, увеличивается выработка интерферона и других неспеци­ фических гуморальных факторов;

Реальное отрицательно е значени е лихо­ радки состоит в следующем:

- иногда субъективно тяжело переносится высокая температура при индивидуальной повышенной чувстви­ тельности к ней. Следует отметить, что ряд авторов счи­ тают, что объективные и субъективные симптомы ухуд­ шения состояния пациента обусловлены действием не са­ мой высокой температуры, а интоксикацией, которая при этом, как правило, имеет место;

- высокая температура предъявляет дополнительные повышенные требования к функционированию ряда орга­ нов и систем, в особенности, к сердечно-сосудистой сис­ теме. Это может привести к декомпенсации функций этих систем, в особенности, если до этого имели место какие- либо патологические изменения;

• 
  гиперпиретическая лихорадка сама по себе может привести к серьезным функциональным нарушениям на уровне целостного организма;
  

• 
  критическое падение температуры в третьем перио­ де может вызвать коллапс.
  

Таким образом, отдавая должное положительному воздействию лихорадки на течение воспаления, не следует упускать из вида ее возможные отрицательные эффекты и учитывать их при ведении лихорадящих больных.

154

Особенностиработыоргановисистемприлихорад

Изменения в сердечно-сосудистой системе, как пра­ вило, отслеживается по правилу Либермейстера - подъем температуры на 1 градус - влечет повышение ЧСС на 8-10 уд/мин. Имеет место повышение тонуса симпатических нервов. Дыхание сначала урежается, затем учащается в 2- 3 раза. Пищеварение - уменьшается секреция слюны (су­ хой, обложенный язык) количество желудочного сока уменьшается. В эндокринной системе - признаки гипер- кортицизма; ЦНС - торможение, бессоница, утомляемость и др. Дыхательный коэффициент увеличивается вследст­ вие увеличения катаболизма белков.

Отличия лихорадки и гипертермии

Гипертермия по механизму возникновения противо­ положна лихорадке. Лихорадка создается самим организ­ мом, гипертермия - вопреки ему (т.е. неадекватно дейст­ вующим факторам среды). Причины гипертермии различ­ ны: пассивные (перегревание) и активные (разобщение окисления и фосфорилирования, тепловой укол) и др.

Использование лихорадки в лечебных целях

В качестве исторического факта можно назвать мно­ гочисленные попытки использования лихорадки для лече­ ния рада заболеваний, в основном инфекционной приро­ ды. Например, для лечения сифилиса больных заражали малярией - во время гиперпиретических кризов про­ исходила массовая гибель бледных спирохет.

Инфекционныйпроцесс.Рольреактивности,спе­ цифических и неспецифических факторов защиты вразвитииинфекционногопроцесса.

Инфекционны й процесс-эт о типовой па­ тологический процесс, который лежит в основе развития инфекционных заболеваний. Он представляет собой закономерно возникающую в организме совокупность реакций (биохимических, клеточных, иммунологических, структурно-функциональных и т.п.) в ответ на поврежда­ ющее действие патогенных микроорганизмов. Инфекции- онный процесс является эволюционно сложившейся формой взаимодействия макро- и микроорганизмов.

Инфекционные болезни вызываются многочисленны­ ми микроорганизмами, обладающими важнейшим отличи­ тельным свойством - патогенностью. Ими могут быть:

• 
  бактерии;
  
• 
  простейшие;
  
• 
  вирусы;
  

• 
  риккетсии;
  
• 
  спирохеты;
  

- низшие грибы;

Патогенность позволяет этим микроорганизмам про­ никать в организм хозяина и, размножаясь там, наносить ему повреждение. К факторам патогенности относят:

- механизмы распространения и проникновения: ферменты (гиалуронидаза и др.), жгутики холерного виб­ риона, ундулирующая мембрана спирохет и т.д.;

- вещества, предохраняющие микроорганизмы от воздействия защитных механизмов макроорганизма, на­ пример, капсулярные вещества и другие соединения, уг- нетающие фагоцитоз на различных стадиях;

• 
  токсины - вещества, оказывающие непосредствен-
  

156
ное повреждающее действие на организм. При этом экзо- токсины активно выделяются микроорганизмами, а энд токсины высвобождаются при их гибели и разрушении.

Характер развивающегося инфекционного процесса предопределяется:

1. 
   типом и свойствами возбудителя;
   
2. 
   количеством микробов, попавших в организм;
   
3. 
   реактивностью макроорганизма.
   

Возбудители инфекционных болезней проникают в организм человека через барьерные входные ворота (при малярии, сыпном тифе, лейшманиозе через кожные по­ кровы; через слизистые оболочки дыхательных путей при гриппе, кори, скарлатине или половых органов при гоно­ рее или сифилисе). Помимо этого инфицирование может происходить в случаях нарушений барьеров - при укусах насекомых и животных, травмах, инъекциях, хирургиче­ ских вмешательствах.

Однако, одного внедрения возбудителя для развития инфекционного процесса мало. Болезнь развивается при восприимчивости человека к данной инфекции. Помимо биологических (патогенность возбудителя, реактивность больного), большое значение имеют и социально-эконо­ мические (быт, питание, условия жизни и труда, медицин­ ская помощь и др.), природно-климатические (время года, погодные условия) и др.

Большинству инфекционных заболеваний свойствен­ на цикличность - определенная последовательность раз­ вития, нарастания и убывания симптомов болезни.

157

Период от момента проникновения инфекционного агента в организм до появления первых клинических сим­ птомов называется инкубационн ы м (1). В это время происходит размножение микробов и избирательное на­ копление их в отдельных органах. В этот же период начи­ нается мобилизация защитных сил макроорганизма.

Продромальны й (II) период начинается с по­ явления неспецифических признаков недомогания (голов­ ные, мышечные, суставные боли, внутренний диском­ форт, лихорадка и т.п.). В этот период нарастает степень патогенного влияния возбудителя и снижена эффективная защита макроорганизма.

На месте входных ворот может развиться воспали­ тельная реакция. Изменения могут сформироваться по пу­ тям распространения микробов (лимфатическим или кро­ веносным сосудам, периневрально). Идет мобилизация иммунной системы и формирование механизмов ее отве­ та. Поскольку микробная инвазия является событием чрезвычайным для макроорганизма, то происходит акти­ вация ЦНС, эндокринной и симпатоадреналовой систем, запускающая неспецифические механизмы защиты и адаптации, стресс-реакцию.

Главные события развиваются в период основных проявлений (III), который характеризуется появлением ти­ пичных для данного заболевания симптомов. Этот период является отражением воздействия специфических патоген­ ных свойств возбудителя на макроорганизм и его ответных специфических и неспецифических механизмов защиты на фоне недостаточности адаптивных механизмов.

158

В события вовлекаются все системы организма. При этом помимо запуска неспецифических и специфических механизмов защиты, стресс-реакции, происходит пере­ стройка деятельности различных органов и систем, кото­ рая сводится к усилению функций одних и ограничению функциональной активности других. Каждая инфекция вызывает специфичные для нее структурно-функциональ­ ные изменения.

Существенное место в защите макроорганизма играет иммунная система, которая, в конечном итоге, должна привести к полной ликвидации возбудителя и нейтрализа­ ции его патогенных факторов. Однако, в ходе инфекцион­ ного процесса в ответных реакциях иммунной системы могут наблюдаться различные отклонения:

• 
  иммунодефициты - первичные - генетически обу­ словленные, вторичные - приобретенные. Последние, как правило, преходящи. Исключение составляют ситуации, при которых вирусы поражают непосредственно клетки иммунной системы (СПИД);
  
• 
  аллергические реакции, которые чаще относятся по Джеллу и Кумбсу к иммунокомплексным (3 тип);
  
• 
  аутоиммунные реакции, возникновение которых может произойти из-за изменения антигенных структур самого макроорганизма, перекрестных реакций между ан­ тигенами микро- и макроорганизма или по другим меха­ низмам.
  

Кровеносная система реагирует перераспределением

кровотока, снижением ударного выброса при увеличенной

ЧСС; дыхательная - усилением функции (тахипное), ко- 159

торое может смениться ее угнетением (диспноэ), повышается антитоксическая активность печени и выделительной системы, возможно развитие дисфункции желудочно-кишечного тракта.

В целом инфекционный процесс является комплекс­ ным типовым патологическим процессом, компонентами которого являются лихорадка, воспаление, нарушения уг­ леводного, белкового и жирового обменов, водно- электролитного баланса и кислотно-основного равнове­ сия, гипоксия.

Период угасани я болезн и (IV) (ранний ре- конвалесцентный период) характеризуется постепенным исчезновением основных симптомов. Однако, в этот пе­ риод наблюдаются общая слабость, быстрая утомляемость больных. Нередко отмечаются колебания температуры, потливость.

При благоприятном течении болезни наступает пери­ од выздоровления (V) - (реконвалесценция), в ходе ко­ торого происходит постепенное исчезновение признаков болезни. Это сопровождается удалением из организма возбудителя и ликвидацией структурно-функциональных нарушений. Благодаря формированию иммунитета обес­ печивается невосприимчивость организма к данной ин­ фекции при повторном заражении. Однако, напряжен­ ность этого иммунитета бывает выражена различно, на­ пример, при кори и оспе он практически пожизненный,

а при дизентерии длительность иммунной невосприимчи­ вости невелика.

Выздоровление часто бывает неполным, так как от­ мечаются остаточные (резидуальные) явления. В отдель­

­­­
ных случаях больной после выздоровления может остать- ся бактериовыделителем, а при ряде инфекций (брузеллез, вирусный гепатит, дизентерия) острая форма может пе­ рейти в хроническую. При брюшном тифе, малярии часто наблюдаются возвраты болезни - рецидивы, во время ко­ торых вновь появляются все признаки болезни. При тяже- лом течении заболевания может наступить смерть. Ле- тальность при инфекционных заболеваниях, т.е. процент умерших от общего числа больных данной болезнью сей­ час резко уменьшилась и доходит при многих из них поч- ти до нуля. Однако, при некоторых инфекциях (чума, столбняк, ботулизм, менингококковая инфекция) леталь­ ность остается высокой, достигая 30 - 50 %; к сожалению, существуют инфекционные заболевания, практически 100% заканчивающиеся смертью больного (бешенство, СПИД).

Защитно-приспособительные механизмы при инфек ционных процессах. Проникновение возбудителя заболе­ вания в организм вызывает в нем комплекс защитно- приспособительных реакций, которые могут быть, прежде всего, разделены на две группы:

• 
  неспецифические механизмы защиты - включаю­ щиеся при контакте с любым или многими возбудителями;
  
• 
  специфические механизмы защиты - направленные против определенного вида возбудителя.
  

Неспецифические механизмы выступают в роли пер­ вого и раннего барьера на пути внедряющегося возбуди­ теля. К ним относятся:

161

- барьерные функции кожи и слизистых. Многие воз­ будители могут проникнуть через кожу и слизистые толь­ ко после их повреждения. В слизистых противостоянию помогают мерцательный эпителий бронхов, щеточная кайма слизистой кишечника. Так, механическая задержка посторонних микроструктур на уровне эпителиального покрова слизистых обусловлена «смывающим» действием нормальных секретов, обволакиванием слизью (например, носовой), слущиванием эпителия, образованием мочи с «вымыванием» вредоносных агентов, выбросом их при

кашле, рвоте и т.д. Бактерицидность кожи обусловлена антагонистической деятельностью т.н. нормальной мик­ рофлоры (белые стафилококки, микрококки, дифтероиды, кишечные стрептококки, кислотоустойчивые бактерии и др.). На бактерицидную активность нормальной микро­ флоры влияют питательные для них вещества (себум, пот,кислая реакция (нормальная кожа имеет кислую реак­ цию с рН 3 - 5), температура и влажность (чем они выше, тем богаче микрофлора). Наряду с бактерицидностью ко­ жи и слизистых, обусловленной антагонистическим дейс­ твием нормальной микрофлоры, важными механизмами пассивной резистентности следует считать кислотность желудочного сока (рН ниже 3), вагины взрослой женщины (рН 4 - 4,5), что также препятствует росту и размножению большинства патогенных микроорганизмов.

• 
  лимфоузлы и скопления лимфоидной ткани состав­ ляют как бы вторую оборонительную линию и задержи­ вают большинство микроорганизмов, если они прорва­ лись через кожу и слизистые;
  

162
- гуморальные механизмы неспецифической рези­ стентности тем или иным образом способствуют инакти­ вации микроорганизмов. К неспецифическим механизмам можно отнести фагоцитоз, гуморальные факторы неспе­ цифической резистентности (естественные антитела - на­ ходятся в организме до поступления антигена, лизоцим, комплемент, система пропердина, бетта-лизины, лейкины, интерфероны и др.).

• 
  среди клеточных механизмов защиты главная роль принадлежит фагоцитам: гранулоцитам и макрофагам;
  
• 
  рефлекторные реакции (кашель, рвота и т.п.) спо­ собствуют механическому удалению возбудителя из орга­ низма;
  
• 
  в неспецифические механизмы защиты вовлекаются практически все системы организма: изменяется нейро- эндокринная регуляция, перераспределяется кровоток, усиливается функция выделительных органов, активиру­ ется антитоксическая функция печени.
  

Специфические механизмы защиты предполагают подключение работы иммунной системы. Как правило, на антигенные детерминанты микроорганизмов формируется поликлональный ответ. На микроорганизмы, которые па­ разитируют внеклеточно, развивается гуморальный им­ мунитет, на внутриклеточных паразитов формируется клеточный иммунитет. Экзотоксины нейтрализуются ан­ титоксинами.

Повышение сопротивляемости и невосприимчивости к возбудителям инфекционных болезней может быть дос­ тигнуто иммуно-, вакцинно- и гормонотерапией. Перспек­ тивно использование биостимуляторов и адаптогенов.

' 163

Принципы терапии воспаления и инфекционных процессов

Терапия воспаления предполагает комплексные подходы, и осуществляется как путем местных воздействий на очаг воспаления, так и в целом на орга- низмЭтиотропное лечение должно быть направлено на причину вызвавшую воспаление. А поскольку трудно представить воспаление, развивающееся без первичного или вторичного инфицирования, то здесь могут быть ис­ пользованы антибиотики, сульфаниламиды, различные противомикробные средства, действующие как местно, гак и во всем организме. При этом надо учитывать, что формирование очага воспаления сопровождается наруше­ нием защитных барьеров, и вероятность дополнительного реинфицирования очень высока. Поэтому при терапии воспалительных заболеваний соблюдение правил асепти­ ки и антисептики обязательно. Особенно это необходимо при наличии обширных нарушений целостности защит­ ных оболочек, например, кожи при ожогах.

При воспалении положительный эффект дают лечеб­ ные мероприятия, улучшающие кровообращение в воспа­ лительном очаге. Это достигается назначением физиоте­ рапевтических процедур, использованием местнораздра- жающих препаратов и т.п. Однако следует опасаться си­ туаций, связанных с возможностью генерализации инфек­ ции (например, при наличии закрытых гнойников, абсцес­ сов и др.) - существуют определенные показания к назна­ чению разных форм физиотерапии.

Активность течения воспаления может быть скоррек-

164
тирована лекарственными препаратами, влияющими на продукцию и метаболизм медиаторов. Выраженным про- тивоспалительным эффектом обладают ингибиторы обра­ зования простагландинов и лейкотриенов - производные салициловой кислоты, индометацин и другие. В ряде слу­ чаев положительный эффект достигается при применении противогистаминных препаратов. Противовоспалитель­ ным действием обладают глюкокортикоиды, которые ока­ зывают мембраностабилизирующий и другие эффекты.

Особого упоминания заслуживает применение анти­ пиретиков. Конечно, не следует вести речь о полном отка­ зе от их использования (в ряде случаев они просто необ­ ходимы), но подавление температурной реакции при пер­ вых признаках ее появления, к чему пациенты и врачи прибегают достаточно часто, не должно получать такого широкого распространения.

Повышение неспецифической резистентности орга­ низма и стимуляция механизмов иммунологической за­ щиты являются эффективными средствами профилактики и лечения воспалительных заболеваний. Это достигается соблюдением правил здорового образа жизни, общеукреп­ ляющими терапевтическими мероприятиями, использова­ нием адаптогенов.

Основу лечения инфекционного процесса также со­ ставляет воздействие на возбудителя - этиотропная тера­ пия. Для этого используются антибактериальные химио- терапевтические средства, обладающие избирательной ак­ тивностью по отношению к возбудителям заболеваний и низкой токсичностью для макроорганизма. Это могут

165

быть антибиотики, сульфаниламиды, синтетические анти­ бактериальные препараты различного химического строе­ ния, противосифилитические или противотуберкулезные лекарства.

На возбудителей инфекционных заболеваний эф­ фективно действуют антимикробные сыворотки и гамма- глобулины. Нейтрализация токсинов может быть осуще­ ствлена антитоксическими сыворотками. В качестве противовирусных препаратов может быть использован интерферон и стимуляторы его выработки - интерферо- ногены.

Помимо этого необходимо воздействие на макроор­ ганизм для стимуляции его специфических и неспецифи­ ческих механизмов защиты, поддержания жизнедеятель­ ности органов и систем в оптимальном режиме, восста­ новления параметров жизнедеятельности организма, на­ рушенных в ходе инфекционного процесса.

166

Лекция № 8

«
Виды и механизмы формирования иммунологической реактивности. Классификация иммунопатологических состояний. Характеристика отдельных видов иммунопатологических состояний
Одним из важнейших свойств и форм взаимодейст- вия организма с внешней средой является иммунологиче­ ская реактивность, которая носит приспособительный ха­ рактер и направлена на поддержание постоянства внут­ ренней среды организма и для борьбы против чужеродных антигенов.

В процессе длительного эволюционного развития ор­ ганизм как многоклеточная популяция выработал систему защиты от появления в нем веществ или живых тел, не­ сущих признаки чужеродной информации. Эта система защиты получила название иммунитета и направлена на элиминацию, уничтожение:

1. 
   веществ, обладающих антигенными свойствами (это могут быть не обязательно белки, но и другие высо­ комолекулярные биополимеры: гликопротеиды, мукопо- лисахариды, обладающие антигенными свойствами, а также гаптены - низкомолекулярные вещества, акцепти­ рованные на макромолекуле и придавшие ей антигенные свойства):
   
2. 
   клеток, которые генетически отличаются от собст­ венных - несут в себе признаки работы чужеродного ге­ нома:
   

167

• 
  антигены экзогенного происхождения (вирусы, бак­ терии, простейшие, черви и т.д.)
  
• 
  измененные клетки организма, которые приобрели каким-то образом чужеродную антигенность (аутоантиге- ны, злокачественно переродившиеся или мутировавшие клетки).
  

Таким образом, иммунный надзор не только предо­ храняет организм от проникновения в него чужеродных веществ и существ извне, но и следит за постоянством со­ вокупности собственных соматических клеток - это сей­ час считают главнейшей задачей иммунных систем. Вели­ колепной иллюстрацией этого положения явились науч­ ные данные, полученные при наблюдении за больными с врожденными дефектами иммунной системы: например при таких формах иммунодефицитов, когда почти полно­ стью выключаются реакции клеточного иммунитета (син­ дромы Ди-Джорджи, Луи-Бара и др.), частота появления

злокачественных опухолей возрастает в 1000 раз. Другим примером являются печальные наблюдения над группой больных (а таких больных уже десятки тысяч), которые длительно подвергались иммунодепрессии в связи с пере­ садкой им почек или других органов. Частота лимфосар- ком у них в 35 раз, а ретикулосарком в 350 раз выше, чем

у людей, не подвергавшихся иммунодепрессии. I Повышение частоты развития опухолей у пожилых

людей, вероятно, тоже связано с угнетением в этом воз­

расте активности лимфоцитарных систем. У онкологиче­ ских больных нарушена система комплемента, отмечается недостаточность В- и Т-лимфоцитов.

168
Одним из важнейших свойств иммунологической ре­ активности является то, что она представляет собой сис­ тему специфических средств защиты постоянства внут­ ренней среды организма от чужеродных агентов. И как нередко случается в медицине, с этой системой тоже сло­ жилась парадоксальная ситуация: в первой половине XX века усилия врачей и ученых были направлены на изыска­ ние возможностей стимуляции иммунитета, как фактора защиты от инфекционных заболеваний. С развитием тех­ ники хирургии появилась возможность для транспланта­ ции органов, которая в принципе возможна только при условии подавления иммунореактивных систем. Сделав

пересадку и подавив иммунную систему, спасая больного от одного зла, мы подвергаем его другой опасности: ос­ тавляем беззащитным от инфекций, резко увеличиваем возможность пролиферации мутировавших и злокачест­ венных клеток. Сложную и пока далекую от разрешения проблему представляет собой аллергия, являющаяся од­ ной из форм иммунологической реактивности.

Разберем некоторые вопросы функционирования им­ мунных систем организма. Любая система должна иметь свою морфологическую основу - иммунная система не исключение. В настоящее время утверждается, что мор­ фологическим субстратом иммунной системы является вся совокупность лимфоидных органов и лимфоидных клеток организма. При этом существует довольно услов­ ное деление на центральные и периферические органы. К центральным органам иммунитета относят:

169

- костный мозг, в котором сосредоточена основная масса плюрипотентных гемопоэтических стволовых кле­ ток, являющихся также родоначальницами и клеток лим- фоцитарного ряда. Предполагается, что именно в костном мозге идет первичная дифференциация плюрипотентных кроветворных клеток - происходит прекоммитированное превращение в клетки лимфоцитарного ряда;

- тимус (вилочковая железа), где происходит диффе­ ренциация и пролиферация прекоммитированных стволо­ вых клеток в Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты);

• 
  сумка (бурса) Фабрициуса или его аналоги у млеко­ питающих - предположительно костный мозг, Пейеровы бляшки, аппендикс. Здесь происходит дифференцировка и пролиферация В-лимфоцитов.
  

После дифференцировки Т- и В-лимфоциты посту­ пают в кровоток и к периферическим органам иммуните­ та. К периферическим органам иммунитета относятся се­ лезенка, лимфоузлы и другие скопления лимфоидной тка­ ни в организме.

Все проявления иммунологической реактивности осуществляются двумя механизмами: гуморальным и кле­ точным. Каждый из этих механизмов обеспечивается ра­ ботой соответствующих клеточных систем лимфоцитов, как по отдельности, так и в совокупности:

В-лимфоциты обеспечивают гуморальный иммуни­ тет, являясь предшественниками плазматических клеток - антителопродуцентов. Стимулом доя превращения В- лимфоцитов в плазматические клетки служит появление антигенов в организме и взаимодействие этих антигенов

170
с макрофагами. Однако для окончательного завершения трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки необходимо участие, помимо макрофагов, Т-лимфоцитов-

хелперов, которые участвуют в индукции антителопро- дукции. Имеет место функционирование клеточных коо­ пераций.

Плазматические клетки продуцируют иммуноглобу­ лины 5 типов, которые, являясь антителами, обеспечива­

­т гуморальные реакции антитоксического и антимик- робного иммунитета, реакции гиперчувствительности. Представителями иммуноглобулинов являются:

Ig G - 70 - 80 % от всех иммуноглобулинов. Харак­ терным в строении Ig является наличие разветвленного участка Fab, сохраняющего способность связываться с антигеном после отщепления линейного участка Fc. Нейтрализуют токсины, вызывают агглютинацию, преци­ питацию, связывание комплемента, являются резус- антителами.

Ig A - около 15 % от всех иммуноглобулинов. Со­ держится в слизистой дыхательных путей и ЖКТ.

Ig M - от 3 до 10 % от общего содержания иммуног­ лобулинов. Вырабатываются при кишечных инфекциях, ими являются холодовые агглютинины.

Ig D - менее 1 % от общего содержания иммуногло­ булинов. Предполагают, что они имеют отношение к ау­ тоиммунным заболеваниям.

Ig E - содержится в нормальных сыворотках в следо­ вых количествах. Интерес к ним обусловлен тем, что в со­ став этой фракции иммуноглобулинов входят реагины ал-

171

лергических реакций (поллинозов, сывороточной болезни, бронхиальной астмы).

В иммуноглобулинах при этом в Fab-участках, как легких, так и тяжелых цепей расположены активные цен­ тры связывания с антигенами; Fc-фрагмент обладает спо­ собностью к фиксации комплемента и к участию в реак­ циях пассивной кожной анафилаксии.

Продукция каждого из типов иммуноглобулинов осуществляется соответствующими популяциями плазма­ тических клеток.

Таким образом, В-система обеспечивает гумораль­ ный иммунитет при большинстве бактериальных инфек­ ций, антитоксический иммунитет, анафилаксию и другие проявления гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ), ряд аутоиммунных заболеваний (анемии, зоб Ха- шимото, эритематозная волчанка и др.).

Реакции клеточного иммунитета обеспечиваются Т- лимфоцитами, которые тоже представляют собой гетеро­ генную группу клеток, выполняющих различные функции:

1) Т-лимфоциты - эффекторы (киллеры):

• 
  обеспечивают защиту против вирусов, грибов, внутриклеточных бактерий;
  
• 
  участвуют в реакциях гиперчувствительности за­ медленного типа (ГЗТ);
  

- обеспечивают противоопухолевый иммунитет, раз­ рушая злокачественно переродившиеся и мутировавшие клетки;

- имеют важное значение в реакциях отторжения трансплантата.

172

2. 
   Т-лимфоциты - хелперы (помощники), участвуют в индукции бласттрансформации В-лимфоцитов в плазма­ тические клетки - антителопродуценты.
   
3. 
   Т-лимфоциты - супрессоры участвуют в формиро- вании еще одного проявления иммунологической реактив­ ности - иммунологической толерантности. Они подавляют продукцию антител и другие проявления иммунитета.
   

Разобрав морфологические основы иммунных систем и функциональные проявления отдельных составных час­ тей, давайте попробуем обобщить и установить, какие же формы проявления иммунологической реактивности имеют место в организме. Наиболее удачно это обобще­ ние сделано отечественным ученым-иммунологом Ремом Викторовичем Петровым, который выделяет 5 форм спе­ цифических реакций, из которых и складывается иммуно­ логическая реактивность: реакции выработки антител, ги­ перчувствительность немедленного типа (ГНТ), гиперчув­ ствительность замедленного типа (ГЗТ), иммунологиче­ ская память, иммунологическая толерантность,

Подобное подразделение специфических реакций

иммунитета помогает разобраться в различных формах иммунологической реактивности, имеющих место в норме и патологии.

Несколько слов о теорияхиммунитета.В настоящее время наибольшее признание находит клонально- селекционная гипотеза Ф. Бернета, которая наиболее пол­ но объясняет все основные феномены иммунитета и

встречает наименьшее число возражений. Теория селек­ ции клонов исходит из 4-х основных предпосылок:

173

1. 
   обширность популяции лимфоидных клеток, число которых в организме ежемоментно составляет 1012 еди­ ниц, в состоянии обеспечить иммунные реакции;
   
2. 
   гетерогенность популяции лимфоидных клеток, которая в состоянии обеспечить специфичность взаимо­ действия со всеми вариантами антигенных детерминант. Бернет допускает, что число возможных антигенов равно приблизительно 10 000 шт. Вполне реальна возможность, что эти 10 000 единиц информации уже заложены в на­ следственном аппарате, в котором в процессе эмбрио­ нального развития обрабатывается информация в не­ сколько миллионов БИТ. Таким образом, в организме есть не менее 10 000 клонов лимфоидных клеток, которые обеспечат иммунную реакцию с любым, соответствую­ щим данному клону антигеном;
   
3. 
   появление в организме малого количества антигена будет стимулировать клетки предадаптированного клона к размножению и дифференцировке, что приведет к повы­ шению продукции антител и увеличению числа клеток данного клона. Вторичное внедрение антигена в организм уже приведет к более быстрому и выраженному ответу, т.к. клон количественно уже возрос;
   
4. 
   большой избыток антигена убивает предадаптиро- ванный клон иммунекомпетентных клеток, и это является основой для объяснения иммунологической толерантно­ сти - распознавание «своего». Данный процесс происхо­ дит в период эмбрионального развития, когда избыток собственных антигенов тканей убивает соответствующие
   

«*
клоны иммунокомпетентных клеток, вследствие чего в организме нет предадаптированных к собственным тка­ ням клонов клеток. Однако, с открытием Т-лимфоцитов - супрессоров, которые могут подавлять активность тех или иных клонов В-лимфоцитов, показано, что эта ареактив- ность к собственным тканям может объясняться актива­ цией соответствующих Т-супрессоров.

Клонально-селекционная гипотеза Бернета наиболее полно объясняет хмногие феномены иммунитета.

По своей идее с ней близко перекликается гипотеза Сциларда, который полагал, что в геноме каждой имму- нокомпетентной клетки закодирована информация о син­ тезе всех возможных вариантов гамма-глобулинов, т.е. информация о потенциальных антителах к любому анти­ гену. Но эти участки гена до определенного момента на­ ходятся в репрессированном состоянии и дерепрессиру- ются тогда, когда антиген блокирует специфический фер- мент-репрессор.

Эта теория просто переводит на другой уровень ме­ ханизм реактивности на внедрение антигена - с клеточно­ го на молекулярный." Независимо от того, что реагирует: клон клеток или специфический фермент, а затем ген, бесспорно предсуществование клеток с множеством им- муноглобулиновых специфичностей.

Давайте попробуем на базе разобранных положений иммунных реакций выяснить некоторые механизмы раз­ вития стадий иммунитета и проявления иммунологиче­

ской реактивности.

174

175

Механизмы развития первичного и вторичного иммунного ответа

В ходе изучения иммунных реакций было выяснено, что, несмотря на то, что вроде бы каждый вид иммуно- компетентных клеток выполняет строго предопределен­ ные функции, в формировании иммунных ответов необ­ ходимо участие каждого из этих клеток, более того и при­ влечение к ним макрофагов. Таким образом, формирова­ ние иммунного ответа происходит на базе клеточной коо­ перации.

Первичный иммунныйответ

Попав в организм, антиген реагирует, прежде всего, с рецепторами Т-лимфоцита - представителя предадапти- рованного клона иммунокомпетентных лимфоцитов. Об­ разуется комплекс «антиген-иммуноглобулин лимфоцита Т». Эти комплексы снимаются с поверхности Т-лимфо­ цита и иммуноглобулины своими Fc участками присоеди­ няются к соответствующим рецепторам на поверхности макрофага.|Важным моментом здесь является накопление комплексов «антиген-иммуноглобулин», что является важным фактором для возникновения иммунопоэтическо- го стимула достаточной силы. Образуется «обойма» этих комплексов, которая и подается к В-лимфоциту. Однако и этого еще не достаточно для развития реакции бласт- трансформации В-лимфоцита и превращения его в анти- телопродуцирующие плазматические клетки. На этом эта­ пе обязательна помощь Т-лимфоцитов, которые выступа­ ют в данном случае как индукторы иммунопоэза. Если первая команда с макрофага, вооруженного обоймой ком-

176
плексов «антиген-иммуноглобулин», является специфич­ ной, то вторая команда на трансформацию неспецифична. В совокупности эти команды вызывают реакцию бласт- трансформации и превращение В-лимфоцитов в плазма­ тические клетки, которые уже и продуцируют имму­ ноглобулины.

Несомненно участие клеточных коопераций Т- и В- лимфоцитов и во вторичном иммунном ответе, но меха­ низмы этих взаимоотношений не выявлены. Вторичный иммунный ответ, реакция организма на повторное попа­ дание антигена, развивается быстрее, выраженнее по силе и объясняется это таким явлением как иммунологическая память. В ее формировании принимают участие как В-, так и Т-лимфоциты. Т-лимфоциты представляют собой долгоживущую клеточную фракцию лимфоцитов (до 10 - 12 лет), которые хранят память о первой встрече с антиге­ ном. Но здесь важен еще один момент: в ходе бласттранс- формации часть В-лимфоцитов, сделав 2- 3 деления, как бы затормаживаются на этом этапе и превращаются в дол- гоживущие клетки иммунной памяти. Наличие таких кле­ ток, - уже запрограммированный определенный иммун­ ный ответ - предопределяет скорость и силу вторичного иммунного ответа.

Иммунологическая толерантность

Еще одной формой проявления иммунологической реактивности является иммунологическая толерантность - отсутствие выработки антител организмом против данно­ го антигена.

177

Примером естественной толерантности является от сутствие реакции иммунной системы на собственные тка ни организма - способность распознавать «свое» от «чу жого». Этого состояния в медицинской практике пытают­ ся добиться искусственно перед пересадкой органов применением различных иммунодепрессантов. Экспери­ менты показали, что толерантности можно добиться вве­ дением данного антигена в организм в период эмбрио­ нального развития или непосредственно после рождения. Согласно клонально-селекционной гипотезе именно этот механизм предопределяет отсутствие реакции на собст­ венные ткани, поскольку в период эмбрионального разви­ тия избыточное количество антигена элиминировало кло­ ны лимфоцитов к данному антигену.

Изменение структуры этого антигена (введение в нее каких-то новых детерминант), то ли путем присоединения какого-либо гаптена, то ли какими-то трансформациями молекулярной структуры, могут привести к тому, что на эту ткань станет реагировать какой-либо иной клон клеток

- что приводит к явлениям аутоиммунности.

Механизм толерантности находит свое объяснение еще и в том, что Т-лимфоциты обладают дифференциров- кой по функциям, и в частности Т-супрессоры активно подавляют антителогенез. Вероятно, в ряде случаев отсут­ ствие реакции на свои ткани как раз и объясняется актив­ ной Т-супрессией. Вполне возможно, что учащение ауто­ иммунных болезней в пожилом возрасте связано со сни­ жением активности Т-супрессоров.
178

И наконец, толерантности к некоторым тканям орга­ низма просто-напросто не существует, а отсутствие им­ мунной реакции лимфоцитов с этими тканями объясняет- и их недоступностью для лимфоцитов то ли из-за гисто- гематических барьеров (как в нервной системе), то ли из- за отсутствия васкуляризации (как в случае с роговицей или хрусталиком). Нарушение проницаемости гисто- гематических барьеров (травма, воспалительный процесс и т.п.), появление доступности этих тканей для лимфоци­ тов становится причиной развития органоспецифических аутоиммунных болезней.

Учеными всего мира предпринимаются попытки раз­ работки методов достижения искусственной иммунологи­ ческой толерантности. Установлено, что ее можно до­ биться:

• 
  введением больших доз антигена, что приводит к элиминации данного клона стволовых клеток;
  
• 
  одновременным введением в организм антигенов и иммунодепрессантов;
  
• 
  длительным введением дробных доз антигенов.
  

Разобрав некоторые принципиальные механизмы функционирования иммунной системы организма, обра­ тимся к разбору патологических состояний, которые мо­ гут отмечаться при различных вариантах поражения или нарушения функционирования иммунных систем. Попут­ но дополнительно коснемся некоторых моментов, харак­ теризующих деятельность иммунных систем.
179

Иммунодефицитные состояния

Термином «иммунодефицита» обозначают наруше­ ния нормального иммунологического статуса, которые обусловлены дефектом одного или нескольких механиз­ мов иммунного ответа. С этих позиций можно рассмат­ ривать такие известные феномены, как иммунологиче­ ский паралич (иммунологическая толерантность) и утра­ ту физиологической толерантности организма (аутоим- мунизация).

Различают первичные и вторичныеиммунодефицита. В зависимости от уровня нарушений и локализации дефекта различают преимущественно следующие имму­

нодефицита:

1. 
   Гуморальные.
   
2. 
   Клеточные.
   
3. 
   Комбинированные.
   

Классификация для первичной иммунологической недостаточности была рекомендована экспертами ВОЗ.

1. 
   Преимущественное нарушение продукции антител:
   
   1. 
      Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия.
      
   2. 
      Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия с дефицитом гормона роста.
      
   3. 
      Аутосомно-рецессивный тип агаммаглобулинемии.
      
   4. 
      Иммунодефицит Ig с гиперпродукцией IgM.
      
   5. 
      Селективный иммунодефицит IgA.
      
   6. 
      Селективный дефицит других изотипов Ig.
      
   7. 
      Дефицит кси-цепей Ig.
      
   8. 
      Дефицит антител при нормо- или гипергаммагло- булинемии.
      

180

9. Иммунодефицит с тимомой.

2. 
   Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИ):
   

1. 
   ОВИ с преимущественным дефектом В-клеток: а) нормальное число В-клеток;
   

б) сниженное число В-клеток;

в) Ig-несекретирующие В- или плазматические клетки;

г) число В-клеток в норме или увеличено.

2. 
   ОВИ с преимущественным нарушением Т- клеточной регуляции:
   

а) дефект Т-хелперов;

б) избыток Т-супрессоров.

3. 
   ОВИ с антителами к В- или Т-клеткам.
   

3. 
   Преимущественные нарушения Т-звена иммунной системы:
   

1. 
   Комбинированный иммунодефицит с доминирую­
   

щим дефицитом Т-клеток.

2. 
   Дефицит пуриндинуклеозидфосфорилазы.
   
3. 
   Дефицит аденозиндезаминазы.
   
4. 
   Тяжелый комбинированный иммунодефицит: а) ретикулярная дисгения;
   

б) снижение числа Т- и В-клеток;

в) снижение Т-, нормальное число В-клеток (швей­ царский тип);

г) синдром «голых» лимфоцитов.

5. 
   Иммунодефицит с нетипичным ответом на вирус Эпштейна-Барра.
   

Иммунодефицит в сочетании с другими дефектами.

6. 
   Дефицит транскобаламина-2.
   

181

7. 
   Синдром Вискотта-Олдрича.
   
8. 
   Атаксия -тел еангиэктазия.
   
9. 
   Синдром 3- и 4-жаберных дуг.
   

Дальнейшее совершенствование наших знаний позво­ лило классифицировать иммунодефицита с учетом сле­ дующих патогенетических и этиологических критериев:

1. 
   Иммунодефицита, обусловленные отсутствием или резким нарушением клеточных популяций или суб­ популяций ( стволовые клетки, Т- и В-клетки, процессы обмена веществ).
   
2. 
   Иммунодефицита вследствие нарушений меха­ низмов иммунорегуляции.
   

Несколько слов о принципиальных возможностях ди­ агностики иммунодефицитных состояний:

- оценка состояния В-системы может быть проведена путем изучения концентрации иммуноглобулинов различ­ ных фракций в крови у больного (вариант статической оценки), динамику (оценку функциональных возможно­ стей В-системы) можно получить при изучении содержа­ ния иммуноглобулинов после введения различных мик­ робных антигенов (убитых микроорганизмов);

- статику Т-системы, т.е. количество Т-лимфоцитов в сыворотке крови, можно определить благодаря способно­ сти Т-лимфоцитов связываться с эритроцитами барана - метод розеткообразования с эритроцитами барана; функ­ циональную активность Т-системы, т.е. способность к об­ разованию молодых размножающихся клеток, можно оп­ ределить при стимуляции этого процесса каким-либо ан­ тигеном, например растительным антигеном - фитоге-

182
магглютинином. Показательны в отношении Т-системы кожные пробы с различными антигенами (туберкулино­ вая, с динитрохлорбензолом и т.д.).

Конкретными примерами первичных иммунодефици- тов могут служить: синдром Ди-Джорджи (аплазия тиму­ са) - в организме у этих больных отсутствуют Т-лимфо- циты, т.е. угнетены реакции клеточного иммунитета, но сохранены реакции гуморального иммунитета. У этих больных не наблюдается реакции повышенной чувстви­ тельности замедленного типа, не отторгаются трансплан­ таты, нет реакции на фитогемагглютинин (диагностиче­ ское значение). Вместе с тем дети высоко чувствительны к кожным инфекциям, инфекциям дыхательного и пище­ варительного тракта, грибковым поражениям. Эти заболе­ вания протекают очень тяжело, часто рецидивируют.

Агаммаглобулинемия Брутона - наследственное за­ болевание, сцепленное с полом. Болеют только мальчики. Симптомы заболевания проявляются с 5 - 12 месяца жиз- ни, когда исчерпываются антитела, полученные от матери (кончается запас материнских иммуноглобулинов). У этих больных практически отсутствуют плазматические клетки и резко угнетены реакции гуморального иммунитета при сохранении клеточного иммунитета. Заболевание обус­ ловлено нарушением развития центрального органа им­ мунитета - аналога сумки Фабрициуса. Клинически забо­ левание характеризуется рецидивирующими пиогенными инфекциями (отиты, пневмонии, абсцессы) при сохране­ нии резистентности к вирусам, грибкам и ТБЦ.

183

Могут встречаться селективные дефициты иммуног­ лобулинов, - например, селективный дефицит иммуног­ лобулина А. Эти больные поражаются инфекциями дыха­ тельного и пищеварительного трактов, у них нередко раз­ виваются аутоиммунные процессы.

Наиболее тяжело протекают врожденные иммуноде­ фицита при поражении стволовой клетки - когда наблю­ дается генерализованная аплазия кроветворной и лимфо- идной ткани, или имеет место нарушение образования лимфоцитов - полная аплазия лимфоидной ткани. Эти больные гибнут в первые дни жизни.

Наблюдения над больными с различными формами иммунодефицита позволяют установить, какой же тип ан­ тител необходим для защиты от тех или иных групп анти­ генов, бактерий, вирусов и т.д. (своеобразная модель, по­ лученная методом исключения, возникла спонтанно, неза­ висимо и вопреки нашей воле). И еще одна важная и ин­ тересная закономерность, установленная на больных с иммунодефицитами, причем как вторичными, так и пер­ вичными: иммунодефицита всех типов связаны с увели­ чением частоты злокачественных опухолей, в особенно­ сти лейкозов и лимфом.

Первичные иммунодефицита встречаются не часто. В отличие от них вторичные иммунодефицитные состоя­ ния встречаются гораздо чаще, причем в ряде случаев они имеют ятрогенное происхождение. К развитию вторично­ го иммунодефицита могут привести:

- патологические процессы, сопровождающиеся по­ терей белков: нефротический синдром, ожоги, экссуда-

184

тивные процессы и т.д.; в этой ситуации страдает система гуморальной защиты;

• 
  вирусные инфекции (корь, грипп), грибковые пора­ жения (кандидомикозы) могут привести к развитию не­ достаточности систем клеточного иммунитета;
  
• 
  ятрогенный вариант.
  

В современной медицине широко используются ме­ тоды иммунодепрессии: это и введение различных типов иммунодепрессантов: кортикостероиды, антиметаболиты пуринового и пиримидинового ряда, ингибиторы белково­ го синтеза, антибиотики, рентгеновское облучение и т.д. Применяются они при трансплантациях органов в колос­ сальных дозах и длительно, для лечения аутоиммунных и аллергических состояний, ревматоидного артрита и т.п. К сожалению, использование этих средств можно срав­ нить со стрельбой по площадям, когда поражается все и вся. И тем не менее, наиболее острой проблемой в имму­ нопатологии является изыскание средств, способных

«

к конкретному воздействию на тот или иной этап развития популяции Т- и В-лимфоцитов:

• 
  на миграцию стволовых клеток в центральные ор­
  

ганы иммунитета и дифференцировку их в Т- и В- лимфоциты;

• 
  на расселение Т- и В-лимфоцитов в перифериче­ ские органы: селезенку или лимфоузлы;
  
• 
  на кооперативные взаимоотношения Т- и В-
  

лимфоцитов между собой и с макрофагами;

• 
  наконец на сам процесс антителопродукции.
  

185

Причем в равной мере ощущается потребность, как в иммунодепрессантах, так и в стимуляторах отдельных этапов развития иммунокомпетентных клеток. В ряде случаев возникает потребность в стимуляции одной попу­ ляции и угнетении другой. Все это приводит к существен­ ному снижению устойчивости организма к различным инфекциям.

К иммунодефицитным состояниям относятся все случаи возникновения опухолей лимфоретикулярной при­ роды: ретикулосаркома, лимфогрануломатоз, лимфосар- кома, миелома (болезнь Рустицкого-Калера), макроглобу- линемия (болезнь Вальденстрема), злокачественная про­ лиферация отдельных клонов лимфоцитов и др. При этих заболеваниях продуцируется избыточное количество им­ муноглобулинов, не способных к выполнению своих функций, т.е. страдает система гуморальной защиты; вме­ сте с тем возможно и нарушение систем клеточной защи­ ты, поскольку, например, при лимфогрануломатозе лим­ фоциты функционально не активны.

Одним из наиболее клинически значимых вторичных иммунодефицитов является синдром приобретенного им­ мунодефицита (СПИД). Впервые синдром описан в науч­ ной литературе в 1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ позволяет утверждать, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи син­ дрома официально были зарегистрированы в США, Аф­ рике, на Гаити. В последние годы, когда были налажены методы диагностики СПИДа, выяснилось, что каждые 12 - 14 месяцев число зарегистрированных случаев синдрома

186
удваивается. Соотношение инфицированных лиц к забо­ левшим колеблется от 50: 1 до 100: 1.

Наибольшее распространение СПИД имеет среди го- мо- и бисексуальных мужчин, наркоманов, вводящих нар­ котики внутривенно и пользующихся «коллективными» шприцами; реципиентов гемотрансфузий (больные ане­ миями); детей родителей, больных СПИДом.

. Возбудитель СПИДа относится к группе ретровиру- сов подсемейства лентивирусов. Эта разновидность виру­ сов впервые описана А. Дальтоном и соавт. (1974). Они содержат однонитчатую линейную РНК и фермент ревер- тазу (РНК-зависимая ДНК полимераза). Репликация ви­ русной нуклеиновой кислоты идет через стадию синтеза двухнитчатой ДНК на матрице РНК, т.е. как бы обратным путем. В клетку-мишень проникает ДНК-копия с РНК ви­ руса, которая интегрируется с клеточным геномом. Транскрипция информации вирусной ДНК осуществляет­ ся при участии клеточной РНК-полимеразы. Созревание вириона путем почкования идет на клеточных мембранах. В организм вирус проникает с кровью и ее дериватами, клетками при пересадке тканей и органов, переливании крови, со спермой и слюной через поврежденную слизи­ стую или кожу. Проникнув в организм, возбудитель СПИ­ Да внедряется в клетки, имеющие рецепторы Т4, к которым гликопротеиды вирусной оболочки имеют высокий аффи­ нитет. Наиболее богаты рецепторами Т4 Т-лимфоциты- хелперы, в которые в основном и проникают вирусы. Одна­ ко помимо этого вирус способен внедряться и в моноциты, фагоцитирующие клетки, клетки глии, нейроны.

187

Вирус обнаруживается в крови, в ткани слюнных же­ лез, простаты, яичек.

Через 6- 8 недель (реже - через 8- 9 месяцев) после инфицирования появляются антитела к ВИЧ.

ПатогенезСПИДа.ВИЧ, инкорпорированный в ге­ номе клеток организма в форме провируса, стимулирует транскрипцию РНК-вируса. На основе этой РНК синтези­ руются белковые компоненты вируса, которые затем ин­ тегрируют с его нуклеиновой кислотой.

По завершении процесса «сборки» вирусные частицы отторгаются от клетки, попадают в межклеточную жид­ кость, лимфу, кровь и атакуют новые клетки, имеющие рецепторы Т4, приводя их к гибели.

Существует несколько версий о механизме лизиса клеток, пораженных ВИЧ. Одно из допущений (Р. Галло, 1983) заключается в разрушении мембран лимфоцитов, моноцитов, нейронов при «отпочковывании» вируса от клетки с последующим их лизисом. Вероятность гибели клеток пропорциональна количеству рецепторов Т4 на их поверхности. Наибольшее их число имеют Т-хелперы, в связи, с чем их количество значительно уменьшается.

В качестве другого механизма лизиса инфицирован­ ных ВИЧ клеток рассматривается возможность встраива­ ния белков вирусной оболочки в клеточные мембраны. В связи с этим клетки распознаются ИКС как чужеродные и уничтожаются (Р. Курт, X. Бреде, 1984).

Полагают также, что инкорпорация ДНК вируса (про­ вируса) в геном Т-хелпера лишает их способности

188

к трансформации и реагированию на регуляторные сти­ мулы, в частности - на интерлейкин-2.

Допускается также регуляторное подавление Т-хел- перов растворимыми факторами супрессии, которые вы­ деляют мононуклеары крови больных СПИДом (Дж. Ло- уренс, 1983).

Эти и другие механизмы действия ВИЧ на клетки

обуславливают их лизис, вызывая уменьшение их числа. В наибольшей мере это относится к Т-хелперам. Именно поэтому развивается лимфопения. Кроме того, подавляет­ ся способность Т-хелиеров продуцировать интерлейкин-2. Одновременно наблюдается снижение (примерно на 80 - 90 %) количества и функциональной активности естест­ венных киллеров. Число В-клеток, как правило, остается в пределах нормы, а функциональная активность их неред­ ко снижается. Количество макрофагов обычно не изме­ няется, однако выявляется нарушение хемотаксиса и внутриклеточного переваривания чужеродных агентов. Отмечается также расстройство механизма «презентации» макрофагом антигена Т- и В-лимфоцитам. Указанные из­ менения создают предрасположенность больных СПИДом к инфекциям, лимфоретикулярным опухолям (например, к саркоме Калоши), а также - неспособность к развитию аллергических реакций замедленного типа.

Завершая рассказ о проявлениях иммунной недоста­ точности, необходимо еще раз обратить внимание на то, когда возникает иммунная недостаточность и к чему она приводит. Врожденная или приобретенная иммуноло­ гическая недостаточность, неполноценность функциони-

189

рования клеточной или гуморальной систем иммунитета или сочетание этих недостаточностей приводит:

- к снижению устойчивости организма к воздействию любого класса живых и неживых антигенов: вирусов, рик кетсий, бактерий, грибов, простейших, их токсинов и т.д.

• 
  к потере контроля над мутациями и злокачествен­ ными перерождениями клеток;
  
• 
  к появлению таких патологических состояний как аутоиммунные процессы и аллергические реакции, воз­ никновение их может быть связано с недостаточностью Т- супрессоров;
  

- к развитию процессов старения, поскольку имму­ нологическая теория старения предполагает, что разви­ вающаяся функциональная недостаточность ряда систем при старении обусловлена угнетением иммунной системы и главным образом Т-системы (механизмы, близкие к ме­ ханизмам, способствующим развитию аутоиммунных процессов, учащению злокачественного перерождения клеток).

Принципиальныеподходыктерапиииммунодефи- цитных состояний. Прежде всего, необходимо решить вопрос:

• 
  об уровне поражения иммунной системы - если речь идет о первичном иммунодефиците;
  
• 
  о механизме развития иммунной недостаточности. Терапевтические мероприятия:
  

1. 
   восстановительная терапия, может быть сведена:
   

- к трансплантации костного мозга. Главная пробле­ ма и препятствие - гистосовместимость. Необходим тща-

190

гельнейший подбор донора, желательно из близких родст- венников - братьев и сестер (дети-одиночки в семье уяз- вимы не только в социальном плане, но и в иммунном). При этом гораздо предпочтительнее трансплантация Фракционированного костного мозга, т.е. такого, из кото­ рого специальными методами удалены зрелые иммуно- компетентные клетки и получена почти чистая фракция стволовых клеток;

- к трансплантации вилочковой железы или суспен­ зии ее клеток (мало эффективно) при ее аплазии или не­ достаточности.

2. 
   заместительная терапия:
   

• 
  введение больным свежей плазмы крови, содержа­ щей иммуноглобулины, белковой фракции гаммаглобули- нов или, что предпочтительнее, введение фракций кон­ кретных представителей иммуноглобулинов;
  
• 
  введение гуморальных факторов вилочковой желе­ зы для стимуляции дифференцировки стволовых клеток.
  

3. 
   профилактические мероприятия:
   

• 
  проведение родов при помощи кесарева сечения и помещение ребенка в стерильные условия;
  
• 
  гнотобиотическое содержание этих детей;
  
• 
  использование антибиотиков, которые надо приме­ нять с большой осторожностью, т.к. многие из них явля- ются иммунодепрессантами.
  

[ 191

Лекция №9

Иммунопатология. Этиология, патогенез и проявления различных типов гиперчувствительности, аутоиммунности и других видов иммунопатологии
Одной из наиболее частых форм иммунопатологии

является аллергия.

Аллергия - измененная чувствительность. В настоя- щее время считается более предпочтительным термин

«гиперчувствительность».

Под этими терминами понимается такая патология иммунных реакций, при которой они вместо того, чтобы способствовать выздоровлению, сами вызывают повреж­ дение тканей и образуют наиболее важную и главную часть патологического процесса. Аллергия (греч. alios - другой, иной + ergos - действие) - это типовая форма из­ мененной иммунологической реактивности, характери­ зующаяся специфическим, избирательным повышением чувствительности организма к повторным воздействиям аллергена (вещества антигенной природы).

Вызываются аллергические реакции специфическими факторами, которые называются аллергенами. Аллергены - это вещества антигенной и неантигенной (гаптены) при­ роды.

Классификацияихарактеристикааллергенов:

А. По происхождению и природе:

1. 
   Экзогенные аллергены (экзоаллергены):
   
   1. 
      Пищевые (алиментарные).
      
   2. 
      Лекарственные.
      

192


i

1. 
   Пыльцевые.
   
2. 
   Пылевые.
   
3. 
   Эпидермальные.
   
4. 
   Сывороточные.
   
5. 
   Инфекционные.
   
6. 
   Бытовые химические соединения.
   
7. 
   Физические факторы.
   

2. 
   Эндогенные аллергены (эндоаллергены, аутоал- лергены), возникающие в результате:
   

1. 
   Повреждающего действия физических, инфекци­
   

онных и других экзогенных факторов с образованием: а) денатурированных белков клетки;

б) комплексов нормальных белков с экзогенными ал­

лергенами;

в) клетки-мишени для иммунной системы.

2. 
   Нарушения естественной иммунологической толе­ рантности (нарушения гистогематических барьеров).
   

Б. По путям проникновения аллергенов в организм:

1. 
   Пневмоаллергены.
   
2. 
   Алиментарные.
   
3. 
   Контактные.
   
4. 
   Парентеральные.
   
5. 
   Трансплацентарные.
   

По форме клинических проявлений аллергические реакцииеще в начале XX века подразделялись на 2 типа:

• 
  аллергические реакции немедленного типа или ги­ перчувствительность немедленного типа (ГНТ);
  
• 
  аллергические реакции замедленного типа или ги­
  

перчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

193

По механизму формирования иммунного ответа ги­ перчувствительность бывает гуморальной и клеточной, при этом ГНТ представляет собой гуморальный иммун­ ный ответ, а ГЗТ обеспечивается клеточными реакциями Т-системы лимфоцитов.

Классификацияаллергическихреакций(по Джеллу и Кумбсу):

1. 
   тип - анафилаксические реакции (атопические), или гиперчувствительность анафилактического типа, обу­ словленная реагинами (Ig E).
   
2. 
   тип - цитотоксические реакции, или гиперчувст­ вительность цитотоксического типа (Ig G и М).
   
3. 
   тип - иммунокомплексные реакции, или гипер­ чувствительность, обусловленная иммунными комплек­ сами.
   
4. 
   тип - клеточные реакции, или гиперчувстви­ тельность замедленного типа (обусловлена сенсибилизи­ рованными Т-лимфоцитами).
   
5. 
   тип - стимулированные реакции, или стимули­ рованная гиперчувствительность (Ig и Т-лимфоциты).
   

Анафилаксия - аллергическая реакция немедленного типа на повторный контакт сенсибилизированного орга­ низма с антигеном.

Анафилактоидная реакция - реакция сходная с ана­ филактической, но возникающая в результате действия иммунологически неспецифических факторов (яд пчел, змей).

Атопия - генетически детерминированная предрас­ положенность к патологическим иммунным реакциям

194

в ответ на действие аллергенов, которые для большинства юдей являются безвредными.

Сенсибилизация-это процесс, который подобно им- унизации приводит к специфическому изменению реак- тивности организма и формированию гуморальных и кле- точно-зависимых иммунных механизмов. Различают:

1. 
   Активная сенсибилизация.
   
2. 
   Пассивная сенсибилизация. Фазы активной сенсибилизации:
   

1. 
   Фаза активации.
   
2. 
   Фаза клональной пролиферации.
   
3. 
   Заключительная фаза, в которой значительная часть лимфоцитов превращается в эффекторные клетки, а оставшиеся - в клетки памяти, обеспечивающие вторич­ ный иммунный ответ.
   

Классификация антигена в зависимости от меха­ низма взаимодействия с В-лимфоцитами.

1. 
   Тимус-независимый антиген 1-го типа - некоторый антиген бактериальной природы (липополисахариды), ко­ торые в достаточно высокой концентрации могут активировать В-лимфоциты.
   
2. 
   Тимус-независимые антигены 2-го типа - некото­ рые линейные антигены, медленно распадающиеся в ор­ ганизме и имеющие часто повторяющиеся, определенным образом организованные детерминанты (полисахариды, полипептиды D-аминокислот).
   
3. 
   Тимус-зависимые антигены - большинство антиге­ нов, которые в отсутствии Т-лимфоцитов (хелперов) ли­ шены иммуногенности.
   

195

Медиаторы ГНТ:

1. 
   Первичные, которые высвобождаются как непо­ средственный результат реакции антиген-антитело. Они могут присутствовать уже в преформированном виде (гистамин, гепарин и др.) или синтезироваться под дейст­ вием антигена (фактор активации тромбоцитов и др.).
   
2. 
   Вторичные, которые высвобождаются в результате вторичных механизмов, таких как вовлечение в процесс других клеток, ферментов гранулоцитов и др.
   

По химической структуре и биологической активно­ сти медиаторы подразделяются на:

1. 
   Действующие на сосуды и гладкую мускулатуру.
   
2. 
   Хемотаксические.
   
3. 
   Ферменты.
   
4. 
   Протеогликаны.
   

Медиаторы ГЗТ:

1. 
   Влияющие на клетки фагоцитарной системы.
   
2. 
   Действующие непосредственно на структуры или клетки-мишени (лимфотоксины, лимфотоксические факторы).
   

Патогенетическая основа расстройств при ГНТ:

1. 
   Вазомоторные реакции (местные и общие), приво­ дящие к различным изменениям кровяного давления, ре­ гионарного кровообращения и микроциркуляции.
   
2. 
   Повышение проницаемости стенок сосудов.
   
3. 
   Спастические сокращения гладкомышечных кле­ ток бронхиол, кишечника и других органов.
   

196

3. 
   Дисбаланс между свертывающей, противосверты- вающей и фибринолитической системами, носящий мест­ ный или генерализованный характер.
   
4. 
   Раздражение нервных рецепторов в основном био­ генными аминами.
   

Десенсибилизация - отмена или снижение состояния

повышенной чувствительности к определенному антигену.

Специфическая десенсибилизация - проводится боль­ ным, у которых известен антиген. Антиген вводится па­ рентерально по методу Безредки A.M. (1907) для синтеза нецитотропных антител, которые связывая антиген, пре­ пятствуют его реакции с IgE.

Неспецифическая десенсибилизация - осуществляется в том случае, когда у больного не удается установить ан­ тиген, вызвавший аллергию. Применяется патогенетиче­ ская терапия: антигистаминные препараты, иммуноде- прессанты, глюкокортикоиды, наркоз, гипотермия.

Независимо от типа чувствительности, в развитии любой аллергической реакции можно выделить 3 стадии, тесно связанные между собой и следующие одна за дру­ гой, а точнее, одна возникает в недрах другой.

1. 
   Иммунологическая стадия.
   
2. 
   Патохимическая стадия или стадия биохимических изменений.
   
3. 
   Патофизиологическая стадия.
   

Иммунологическая стадия начинается со столкнове­ ния организма с антигеном или гаптеном, а заканчивается взаимодействием антигена с антителом. Следовательно, в этот период должна произойти выработка антител и

197

распределение их в организме, т.е. формируется иммун­ ный ответ в данном случае по типу гиперчувствительно­ сти. Поэтому иммунная стадия по своей сути представля­ ет собой стадию сенсибилизации организма. В случае раз­ вития иммунного ответа по механизму ГНТ срабатывает В-система лимфоцитов и развиваются гуморальные реак­ ции, т.е. вырабатываются антитела. Естественно, что сила, выраженность, интенсивность реакции выше при вторич­ ном иммунном ответе, т.е. после предварительной пер­ вичной сенсибилизации.

В настоящее время установлено, что представители всех классов иммуноглобулинов принимают участие в формировании гиперчувствительности, однако их отли­ чия по физико-химическим свойствам, молекулярной мас­ се и др. предопределяют их участие в той или иной форме проявления гиперчувствительности. Если реакция опосре­ дована Ig M и Ig G, то она идет с привлечением системы комплемента. Способность проникать в ткани и сорбиро­ ваться на органах наиболее выражена у Ig E и Ig D, спо­ собность фиксироваться на базофилах и тучных клетках преобладает у Ig E. Точно неизвестно, почему в ответ на внедрение того или иного антигена идет выработка того

или иного иммуноглобулина.

Итак, образованием комплекса «антиген-антитело» заканчивается иммунологическая стадия при гуморальном иммунном ответе организма.

При клеточно-опосредованной иммунной реакции, т.е. при реакциях ГЗТ, во взаимодействие с антигеном в иммунологической фазе вступают Т-лимфоциты, осна-

198

щенные специфическими рецепторами или с фиксирован­ ными на их мембранах антителами. Поскольку в зоне дей­ ствия антигена в организме на первых этапах концентра­ ция Т-лимфоцитов невелика, то в начальных стадиях вы­ раженность проявлений несущественна, практически не­ заметна. Но по мере циркуляции крови происходит эли­ минация из кровотока сенсибилизированных лимфоцитов, их накопление, бласттрансформация и пролиферация, рас- тет выраженность реакции. Специфическое взаимодейст­ вие рецепторов лимфоцитов с антигенами приводит к ос­ вобождению из них лимфокинов - медиаторов клеточного иммунитета. Но это уже начало следующей стадии.

Формирование гиперчувствительности организма к антигену может происходить активно, т.е. при встрече организма с антигеном, когда имеет место формирование ответа собственной иммунной системы организма. Это называется активной сенсибилизацией. Пассивная сенси­ билизация предполагает формирование гиперчувстви­ тельности за счет введения:

- или гуморальных антител (при ГНТ);

- или сенсибилизированных лимфоцитов (при ГЗТ). Патохимическая стадия аллергических реакций Начинается с момента образования комплекса «анти­

ген-антитело» и характеризуется изменением биохимизма специальных клеток и систем, приводящих к активации обширной группы биологически активных соединений как низкомолекулярной, так и высокомолекулярной при­ роды. Эту группу веществ нередко объединяют под одним

199

названием: медиаторы аллергических реакций. Количест­ во и характер образующихся медиаторов во многом зави­ сит от типа антигенов и антител, принявших участие в об­ разовании комплекса «антиген-антитело». Клинические проявления зависят от вида животных, характера (типа) тканей, в которых развивается патологическая реакция.

Участие в образовании комплекса «антиген-анти­ тело» Ig E предопределяет участие в ряде случаев в пато- химической стадии тучных клеток и ее функционального аналога в крови - базофильных гранулоцитов. При этом комплекс стимулирует процесс дегрануляции тучных кле­ ток и освобождение в окружающую среду (кровь или ин- терстициальную жидкость) гистамина, серотонина, гепа­ рина, различных эозинофильных и нейтрофильных хемо- таксических факторов, ферментов, которые уже содержа­ лись в готовом виде в клетках, а также начинается инду­ цированный синтез медленно реагирующего вещества анафилаксии, тромбоцитактивирующих факторов и др. Вся эта группа веществ начинает действовать на сосуды и клетки: повышается проницаемость сосудов, скапливают­ ся вследствие усиления хемотаксиса нейтрофилы и эози- нофилы, которые в свою очередь начинают выделять вто­ ричные медиаторы (в основном это группа ферментов): фосфолипазы, гистаминазы и др. В очаг воспаления выхо­ дят иммуноглобулины. Все это, в принципе, направлено на элиминацию антигена, но избыточная выраженность начинает повреждать ткань, дает толчок к развитию вос­ паления.
200

Если аллергическая реакция опосредуется Ig G и Ig М, то в нее вступает система комплемента. Это приводит К активации отдельных ее компонентов, которые облада­ ют протеолитической и эстеразной активностью. Этим самым разрушаются клеточные оболочки тканей и микро­ организмов, что в свою очередь приводит к освобожде­ нию биоактивных веществ из клеток крови и окружающих тканей. Помимо этого система комплемента активирует:

• 
  протеолитические ферменты крови;
  
• 
  запускается каскад калликреин-кининовой системы;
  
• 
  активируется фактор Хагемана, т.е. изменяется сис­ тема гемостаза. Повышается содержание простагланди- нов, ацетилхолина. Все эти соединения обладают высоки­ ми вазоактивными свойствами, вызывая соответствующие реакции сосудов.
  

Не следует забывать о том, что разрушение собствен­

ных клеток и тканей организма освобождает вещества, ко­ торые явятся стимулом для развития воспаления.

При гиперчувствительности замедленного типа, при контакте сенсибилизированного лимфоцита с клетками, содержащими антигены, происходит гибель клетки, что освобождает активные вещества и повреждается сам лим­ фоцит, в котором происходит образование лимфокинов. По объекту влияния они подразделяются:

- действующие на макрофаги (фактор, угнетающий миграцию макрофагов, фактор, агрегирующий макрофаги);

• 
  действующие на лимфоциты (бластогенный или
  

митогенный) фактор - вызывает бласттрансформацию лимфоцитов, пролиферацию;

201

- действующие на гранулоциты (хемотаксические факторы: нейтрофильные, эозинофильные, угнетают ми­ грацию);

- влияющие на клетки тканей (кожно-реактивный фактор вызывает развитие аллергической реакции замед­ ленного типа при внутрикожном введении);

- влияющие на организм (фактор переноса может пе­ редать иммунологическую память несенсибилизирован- ным лимфоцитам).

Если иммунологическая стадия - это высокоспеци­ фичная стадия взаимодействия антигена с антителом, то образующийся комплекс «антиген-антитело» запускает биохимический механизм неспецифического характера, направленный на его уничтожение и удаление. Но при ал­ лергической реакции биохимическая стадия характеризу­ ется лавинообразным нарастанием изменений, поскольку освобождающиеся факторы запускают цепные реакции и каскады, активирующие уже разветвленные системы взаимосвязанных соединений. И это приводит к повреж­ дению клеток, тканей, органов. Однако следует отметить, что в организме существует система, противостоящая этой лавине - система инактивации медиаторов аллерги­ ческих реакций: это ферменты, инактивирующие (метабо- лирующие) гистамин и другие амины, протеолитические ферменты, разрушающие кинины, ингибиторы протеоли- тических ферментов тканей и т.д. Выраженность патохи- мической или биохимической фазы зависит от соотноше­ ния этих процессов.
202

Патофизиологическая стадия или фаза функцио­ нальныхиструктурныхнарушенийворганахисистемах

При разборе механизмов развития этой фазы нужно исходить из нескольких моментов.

1. 
   Надо помнить, что независимо от уровня и места
   

развития патологического процесса при аллергических болезнях иммунологическая фаза является специфиче­ ской фазой - иммунный механизм запускает целую се­ рию взаимосвязанных реакций, которые в конечном ито­ ге приводят к альтерации, т.е. повреждению тканей и все это является пусковым механизмом для развития уже ре­ акции воспаления, которая по своей сути не является специфической. Хотя надо отметить, что для этого ал­ лергического иммунного воспаления подчас бывают присущи индивидуальные черты, а точнее, характерно преобладание того или иного вида воспаления: экссуда­ тивного при поллинозах, отеке Квинке и т.д., пролифе- ративного при ГЗТ.

2. 
   В процесс иммунного повреждения вовлекаются
   

практически все уровни структурной организации орга­ низма:

• 
  на клеточном уровне имеет место повреждение кле­
  

ток организма действием комплекса «антиген-антитело», в особенности если оно подкреплено влиянием активации системы комплемента, подключением системы микро- и макрофагов: имеет место лизис тромбоцитов, гранулоци- тов, лимфоцитов. В случае локализации антигена на эритроцитарной мембране происходит лизис эритроцитов и развитие гемолитических аутоиммунных анемий;

203

• 
  на тканевом уровне идет активация фибробластов, имеет место реакция гладкомышечных элементов различ­ ных органов на медиаторы аллергических реакций;
  
• 
  на органном уровне: нарушение кровообращения вследствие комплексного воздействия вазодилататоров (ацетилхолин, брадикинин, гистамин, серотонин, простаг- ландины и др.); в некоторых органах может иметь место спазм сосудов с различной локализацией в зависимости от вида животного (сосудов легких у кролика, мышечных сфинктеров печеночных вен у собак); нарушается сверты­ ваемость крови, с одной стороны это может быть пониже­ ние свертываемости под влиянием гепарина тучных кле­ ток, с другой - повышение вследствие активации фактора Хагемана и, например, при анафилактическом шоке кровь аорты и крупных сосудов имеет пониженную свертывае­ мость, а кровь капилляров - повышенную; может развить­ ся отек в различных органах и тканях: коже, ЖКТ.
  

3. 
   Освобождающиеся биологически активные веще­ ства раздражают рецепторные окончания афферентных чувствительных волокон, формируя самые различные субъективные ощущения: гистамин вызывает острое чув­ ство жжения и зуд, кинины являются медиаторами боли. Поток импульсов от рецепторов в сочетании с нарушени­ ем кровообращения и газообмена в головном мозге может привести к тяжелым нарушениям функции нервной сис­ темы, вплоть до развития шока.
   

Разделение аллергических реакций на реакции ГНТ и ГЗТ возникло в начале века. Уровень научных знаний того времени еще не позволял провести другую классифика-

204

цию, поэтому поделили по внешнему клиническому про­ явлению. Дальнейшее изучение механизмов показало, что такое внешнее проявление имеет под собой определенную материальную базу: по механизму формирования иммун­ ного ответа ГНТ обеспечивается реакциями гуморального иммунитета в сенсибилизированном организме, что соз­ дает высокую скорость ответа; ГЗТ обеспечивается реак­ циями клеточного иммунитета - Т-лимфоцитами.

Формы проявления ГНТ у человека различны. Незна­ ние механизмов развития каждого конкретного заболева­ ния не позволяло четко классифицировать их, поэтому и были выделены такие группы, само название которых го­ ворит о беспомощности классификаций: анафилаксии (беззащитность), атопические болезни (странные). В на­ стоящее время по механизму развития иммунологической стадии, т.е. по интимному механизму иммунного ответа (сама эта фаза предопределяет клинику и диктует тактику лечения), аллергические болезни подразделяют на 5 ти­ пов. Причем эта классификация не отрицает ранее суще­ ствующие, а только подводит под нее научную основу и более четко распределяет конкретные формы проявления

аллергии.

В начале 70-х годов Кумбсом и Джелом (Coombs, Cell) была предложена патогенетическая классификация гиперчувствительности, основанная на различии в меха­ низмах протекания иммунологической стадии аллергии. В соответствии с этой классификацией все аллергические реакции подразделяют на 5 типов:

205

1. 
   Острые анафилактические реакции. Развитие и клиническая картина этих реакций обусловлена взаимо­ действием циркулирующего антигена с предварительно сенсибилизированными цитофильными антителами, т.е. антителами, связанными с пассивно-чувствительными клетками: базофильными гранулоцитами и тучными клет­ ками, которые при этом взаимодействии освобождают ва- зоактивные вещества.
   
2. 
   Цитотоксические или цитолитические реак­ ции. Развитие реакций обусловлено взаимодействием циркулирующих антител с антигенами, расположенными на поверхности мембран клеток. При этом возможны два варианта происхождения мембран: то ли они принадлежат непосредственно самой клетке (антиген принадлежит клет­ ке), то ли это гаптены (в частности лекарственные препара­ ты), сорбированные на поверхности клеточной мембраны.
   
3. 
   Тканевое повреждение комплексом «антиген- антитело». Реакция обусловлена действием комплекса
   

«антиген-антитело», свободно диспергированного в кро­ ви, на эндотелий и базальные мембраны мелких сосудов и клеток тканей.

4. 
   Замедленная гиперчувствительность клеточно­ го типа. Развитие реакции связано с взаимодействием ан­ тигена с иммунными клетками - Т-лимфоцитами, несу­ щими на себе или особые антитела (Ig М),или рецепторы. Активированные Т-лимфоциты после такого взаимодей­ ствия выделяют лимфокины и развивается реакция ткане­ вого повреждения.
   

206

5. Рецепторно-опосредованный или «стимулирую­ щий» тип гиперчувствительности. Предполагает эф­ фекты, связанные со стимуляцией или торможением клеточных рецепторов.

Разберем последовательно каждый из этих типов аллергических реакций и формы их клинических проявлений.

1. 
   Острые анафилактические реакции. По своим проявлениям выделяют анафилаксию общую (анафилак­ тический шок) и анафилаксию местную, которую тоже подразделяют на анафилаксию кожи (крапивница, отек Квинке) и анафилаксию дыхательных путей (сенная лихо­ радка, поллинозы, аллергическая бронхиальная астма).
   

Анафилактический шок развивается в случае введе­ ния в сенсибилизированный организм антигена. В ходе сенсибилизации, при первичном введении антигена, на­ пример, яичного альбумина, лошадиной сыворотки, про­ исходит образование цитофильных иммуноглобулинов типа Е. Они адсорбируются на базофильных гранулоцитах в крови, закрепляясь на них длинной Fc-частью. Остается свободной для контакта с антигеном Fab-цепь. Повторное попадание антигена в организм приводит к тому, что он захватывается Fab-фрагментом антитела - сам факт обра­ зования этого комплекса вызывает дегрануляцию базофи- лов и массированное освобождение в кровь вазоактивных веществ, в первую очередь гистамина и серотонина, с по­ следующим запуском всех механизмов патохимической стадии. Развивается патофизиологическая стадия с карти­ ной анафилактического шока (рис.4).

207

Рис. 4. Взаимодействие клеток и образование медиаторов аллергических реакций 1 типа
Проявления анафилактического шока у различных представителей животного мира разные:

• 
  у морских свинок смерть наступает при явлениях картины бронхоспазма, что выявляется наглядно на вскрытии, когда обнаруживаются вздутые легкие;
  
• 
  у кроликов ведущим является спазм легочных арте­ рий и связанное с ним резкое расширение правого сердца;
  

• 
  у собак происходит спазм сфинктеров печеночных вен, резко падает артериальное давление, появляются нев­ рологические синдромы: атаксия, параплегия;
  
• 
  у человека картина анафилактического шока боль­ ше всего сходна с проявлениями его у морской свинки: развивается спазм бронхиол с нарушением вентиляции легких, падает артериальное давление, температура тела, свертываемость крови. Иногда наблюдается отек головно-
  

208

го мозга. Смерть может наступить буквально в течение скольких минут от момента начала развития шока.

Причиной развития анафилактического шока могут быть самые различные аллергены, к которым был предва- рительно сенсибилизирован организм: лекарства, сыво- ротки, вакцины, компоненты пищи, укусы насекомых и т. д. Тяжелый шок может развиться от ничтожных доз ал­ лергена: от шприца, которым ранее делали инъекции пе­ нициллина человеку, чувствительному к нему.

Локальные реакции первого типа встречаются гораз­ до чаще, и в последние десятилетия получают все боль­ шее распространение. При локальных реакциях антиген взаимодействует с антителом (Ig E), закрепившемся на тучных клетках тканей. Как уже упоминалось, это вызы­ вает освобождение гистамина (результат - жжение, зуд), серотонина и других медиаторов, что в комплексе резко повышает сосудистую проницаемость и развивается ост­ рая воспалительная реакция экссудативного типа с выра­ женным отеком.

При кожной реакции появляется крапивница. Отек Квинке может развиться при поражении, как кожи, так и слизистых. Поллинозы (сенная лихорадка) приведут к раз­ витию острого экссудативного воспаления в слизистых оболочках носоглотки, дыхательных путей, конъюнктивы глаз с соответствующей клинической картиной.

У этих больных зачастую наблюдается эозинофилия. Развивается она вследствие того, что наряду с вазоактив- ными веществами из тучных клеток выделяется эозино- фильный хемотаксический фактор, который привлекает

209

эозинофилы. Их количество увеличивается в крови и в очаге. Медиаторы, выделяемые эозинофилами, разру­ шают первичные медиаторы, выделившиеся из тучных клеток: это гистаминаза, фосфолипаза и др. Таким обра­ зом, эозинофилы должны осуществлять контроль над вы­ раженностью аллергической реакции. Возможно, эозино- филия носит защитный характер.

Аналогична по механизму развития бронхиальная ас­ тма при аллергии. Вызывают ее аллергены самого различ­ ного происхождения: в 50 % случаев комнатная пыль, да­ лее пыльца растений, опущенный эпителий, шерсть жи­ вотных (собаки, кошки в условиях замкнутой, изолиро­ ванной квартиры и круглосуточного постоянного содер­ жания их в ней), лекарственные препараты и т.д. Обнару­ живается большое содержание иммуноглобулинов Е в тучных клетках бронхиол. Попадание антигена запуска­ ет патохимическую стадию: гистамин, серотонин, ацетил- холин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии и т.д. И как результат - клинические (патофизиологические) проявления: спазм бронхиол, накопление слизи, скопле­ ние эозинофилов в бронхиальной ткани. Развивается при­ ступ бронхиальной астмы с экспираторной одышкой.

Не останавливаясь на полном комплексе терапевтиче­ ских мероприятий, рекомендуемых при острых анафилак­ тических реакциях, упомянем только о специфических ме­ тодах лечения: этим больным показаны антигистаминные препараты при всех формах заболеваний. Кроме этого воз­ можно проведение гипосенсибилизации профилактиче­ ской десенсибилизации путем введения парентерально

210
постепенно нарастающих доз антигена с интервалом в 1 -

3 недели до 50 раз. Предполагается, что в этом случае в организме в ответ на введение этого антигена стимули­ руется продукция антител Ig G и Ig А, которые не являют­ ся цитофильными. А при последующих попаданиях в ор­ ганизм антигена, они будут конкурировать с Ig E (цито- фильным), свяжут большую часть попавшего антигена и не дадут развиться реакции тучных клеток. Но возможна эта десенсибилизация только при выявлении специфи­ ческого антигена.

2. 
   Цитотоксические или цитолитические реакции. В ходе этой реакции происходит уничтожение клетки в результате взаимодействия антител с антигеном клеточ- ной мембраны. В процесс клеточной деструкции в этих случаях часто вовлекается система комплемента. В дру­ гом случае антиген мембраны может быть собственным антигеном клетки: наиболее демонстративным примером такой патологии являются аутоиммунные гемолитические анемии, гемолитическая болезнь новорожденных и др. В одном случае причиной появления антител к клеткам яв­ ляется изменение антигенной детерминанты мембраны в результате присоединения к ней какого-либо гаптена. За­ частую ими являются лекарственные препараты (пени­ циллин, стрептомицин и др.), адсорбированные, напри­ мер, на эритроцитарных мембранах и это приводит, опять же к гемолизу эритроцитов и развитию гемолитической анемии (рис. 5).
   

211

Рис. 5. Механизмы разрушения клеток при цитотоксических реакциях 2 типа
Резус-конфликт возникает между матерью и плодом в тех случаях, когда резус-отрицательная мать беременна резус-положительным плодом. При первой беременности опасность резус-конфликта не столь велика, однако, даже при ней в ходе родов (наиболее массированный контакт) происходит нарушение структуры плаценты и в кровь ре­ бенка может проникнуть значительное количество резус- антител и вызвать гемолиз эритроцитов. Наибольшая опасность для плода возникает при повторных беремен­ ностях, при которых резус-конфликт (если он наметился) приводит к развитию полной картины гемолитической болезни новорожденных.

Изучение механизмов развития этой иммунной пато­ логии помогло разработать меры профилактики гемоли­ тической болезни новорожденных.
212

Было замечено, что в тех случаях, когда помимо ре­ зус-несовместимости между матерью и плодом существу­ ет еще и несовместимость по АВО-антигенам, не наблю­ дается случаев гемолитической болезни новорожденных. Объяснялось это тем, что эритроциты плода, проникшие в организм матери, разрушались изогемаглютининами ма­ тери, направленными против АВО-антигенов, до того, как они смогли вызвать развитие иммунного ответа. В на­ стоящее время, в период беременности и перед родами матерям вводят очищенный гаммаглобулин, представ­ ляющий концентрированный экстракт резусных антител, задача которых разрушать эритроциты плода и не допус­ тить развития иммунного ответа организмом матери.

Цитотоксический механизм повреждения эритроци­ тов имеет место при приобретенных аутоиммунных гемо­ литических анемиях. Вследствие неизвестных причин в организме развивается иммунный ответ против собст­ венных эритроцитов. Предполагаются два механизма: возможно, это освобождение ранее глубоко расположен­ ных антигенов, что и привело к образованию антител; другая гипотеза предполагает, что при аутоиммунных ге­ молитических анемиях происходит первичное изменение клеток (мутации) иммунной системы, что и приводит к образованию антител к нормальным антигенам мембран эритроцитов. Большая часть этих антител относится к классу Ig G, одновременно обнаруживается и повыше­ ние титра Ig А и Ig M.

Возможно развитие и лекарственной приобретенной аутоиммунной анемии. Иммунный ответ обусловлен об-

213

разованием на мембране эритроцитов чужеродных детер­ минант вследствие присоединения гаптенов, роль которых в данном случае играют лекарственные препараты: пени­ циллин, стрептомицин, ПАСК, индометацин, пирамидон, фенацетин, хинин, хинидин и др. В иммунном ответе об­ разуются антитела, относящиеся к классу Ig G. Взаимо­ действие антитела с антигеном на поверхности мембраны эритроцита не только повреждает мембрану, но и способ­ ствует фиксации на ней комплемента, что окончательно вызывает гемолиз эритроцита.

3. Тканевое повреждение комплексом «антиген- антитело». В основе патогенеза данного тканевого по­ вреждения лежит образование комплекса «антиген- антитело», с последующим вовлечением в повреждаю­ щую реакцию компонентов комплемента. При этом кли­ нические проявления этого взаимодействия обусловлены задержкой этих комплексов в посткапиллярных венулах различных органов, с последующим вовлечением в про­ цесс вследствие лейкотаксического действия сегментоя- дерных гранулоцитов, развитие фагоцитоза и переварива­ ние иммунных комплексов, освобождение при этом фер­ ментов лизосом, вазоактивных веществ приводит к по­ вреждению сосудистой стенки, окружающих клеток, раз­ витию отека, геморрагии или некроза. Развиваются сис­ темные поражения периферических сосудов, которые обо­ значаются термином «васкулиты», они могут иметь место при самых различных заболеваниях.

Примером заболевания, развивающегося вследствие тканевого повреждения комплексом «антиген-антитело» является сывороточная болезнь, которая возникает при

214

введении больным большого количества чужеродной сы­ воротки, например, при введении лошадиных противоток- сических сывороток (при дифтерии, столбняке и т.д.). Ве­ дущую роль в развитии сывороточной болезни будут иг­ рать балластные белки лошадиной сыворотки, которые вовлекутся в циркуляцию крови. Присутствие их в орга­ низме вызывает образование антител (Ig G и Ig M).B ус­ ловиях избытка антигена будут образовываться комплек­ сы «антиген-антитело» и оседать в виде преципитатов в сосудах. При сывороточной болезни наблюдается разви­ тие васкулитов кожи, слизистых, поражаются суставы, возможно поражение почек, миокарда. К этой группе па­ тологий относятся болезни «иммунного комплекса», т.е. заболевания с характерными чертами васкулитов, развив­ шиеся при воздействии вирусов, бактерий, паразитов, ау­ тоиммунных нарушений и т.д.

Гломерулонефрит - является примером болезни им­ мунного комплекса, при нем происходит оседание ком­ плекса «антиген-антитело» на базальной мембране сосу­ дов почечных клубочков, далее идет развитие всех стадий, характерных для иммунных повреждений и, естественно, клиническая картина острого гломерулонефрита.

Ревматоидныйартрит- является другим примером болезней иммунного комплекса. Осаждение иммунных комплексов происходит в сосудах суставов. Но здесь ин­ тересным моментом является то, что в результате взаимо­ действия инфекционного агента с Fc-фрагментом Ig G ме­ няется его антигенная структура и Fab-фрагмент соседней молекулы Ig G будет реагировать как антитело с этим Fc-

215

фрагментом-антигеном. Эти комплексы могут образовы ваться непосредственно в тканях сустава и циркулировать в крови. Системная красная волчанка характеризуется об разованием многочисленных антител к собственным тка ням и поражением иммунными комплексами почек, сус­ тавов, кожи, сердца. В частности, в почках развивается классический иммунокомплексный гломерулонефрит.

Локальным проявлением этого типа тканевого по­ вреждения является феномен Артюса, который развивает­ ся при повторном введении в кожу антигена, в частности лошадиной сыворотки кроликам. После второй-третьей недели сенсибилизации на месте введения образуется ги­ перемия, отек, инфильтрация. Феномен Артюса объясня­ ется повреждением ткани иммунным комплексом вслед­ ствие локального накопления избытка антигена, но с дру­ гой стороны он как бы представляет переходный этап к гиперчувствительности замедленного типа, т.к. при нем выражен компонент инфильтрации очага повреждения лейкоцитами. Гистамин, вероятно, особой роли не играет.

4. Замедленная гиперчувствительностъ клеточного

типа - такой тип гиперчувствительности, при котором ответ на внедрение антигена развивается через 24 - 48 ча­ сов и медиируется иммунокомпетентными клетками - Т- лимфоцитами. Известен целый ряд проявлений гиперчув­ ствительности, обусловленный клеточной реакцией. Она может развиться в ответ на внедрение в сенсибилизиро­ ванный организм микроорганизмов или их токсинов. Классическим примером является туберкулиновая проба. Суть ее состоит в том, что если в сенсибилизированный 216

организм внутрикожно ввести туберкулин, то в месте вве­ дения антигена начинают накапливаться Т-лимфоциты, обладающие специфическими рецепторами, развивается инфильтрация по клеточному типу. В отличие от феноме­ на Артюса здесь мало сегментоядерных гранулоцитов, а преобладают лимфоциты. Взаимодействие лимфоцитов с антигенами приводит к освобождению лимфокинов: фак­ тора, ингибирующего миграцию моноцитов, кожно- реактивный фактор, способствующий клеточной экссуда­ ции, митогенный фактор, вызывающий бласттрансформа- цию лимфоцитов и ряд других. Развивается отек, гипере­ мия, инфильтрация тканей, возможен некроз тканей. Эта реакция наблюдается при сифилисе, проказе, грибковых Поражениях и других инфекциях.

По этому же механизму развивается кожная повы­ шенная чувствительность к различным химическим со­ единениям, так называемые контактные дерматиты.

Клеточными реакциями обеспечивается транспланта­ ционный иммунитет, т.е. по четвертому типу гиперчувст­ вительности, гиперчувствительности замедленного типа происходит отторжение трансплантата. Можно выделить три фазы в реакции отторжения трансплантата. В первую фазу происходит распознавание антигенных свойств трансплантата: Т-хелперы контактируют с эндотелиаль- иыми клетками сосудов пораженного органа или вступают в непосредственный контакт с клетками трансплантата, проникнув в него. Затем в фазе иммунизации, после распо- знавания чужеродного антигена, происходит выделение Лимфоцитами лимфокинов-медиаторов клеточного имму-