|
|
ЛЕКЦИИ Курс лекций по патофизиологии. Часть 1.. Решение умо404 от
Медицинская генетика как раздел патофизиологии в последнее десятилетие стал объектом пристального внимания. Это объясняется тем, что среди населения, в особенности в развитых странах идет процесс активного накопления наследственной патологии. Причин тому не сколько:
это и повышение уровня мутагенного действия ок ружающей среды, обусловленного как изменением зачас тую радиационного фона, так и действием химических агентов производства и быта;
это и группа причин, связанных, как ни странно это звучит, с успехами и достижениями современной медици ны:
резкое снижение детской смертности. Если 100 лет назад до репродуктивного возраста доживало только 50 % родившихся детей, в настоящее время в раннем детском возрасте умирают чаще всего только генетически обре ченные дети. Возросла продолжительность жизни лиц, обладающих той или иной наследственной патологией;
- увеличилась продолжительность жизни. А посколь ку, ряд наследственных заболеваний проявляется в пожи лом возрасте и в старости (диабет, шизофрения, паркин сонизм, хорея Гентингтона и т.д.), то раньше' часть из этих людей умирала до проявления у них заболевания и они не
98
попадали в общий подсчет больных с наследственной па- тологией;
- повысилась эффективность лечения многих болез ней, в том числе и ряда наследственных. Если раньше женщина, больная сахарным диабетом не помышляла ни о замужестве, ни о беременности, то сейчас, несмотря на предупреждения врачей о возможных пагубных последст- виях беременности для нее лично и для будущего ребенка, многие тем не менее заводят детей, у которых естественно сохраняется предрасположенность к этому заболеванию, более того до 40 % плодов у женщин с сахарным диабе- том имеют ту или иную патологию костно-двигательного аппарата.
Наметился эффект омоложения ряда наследственных заболеваний: ИБС, аллергических, сахарного диабета и др.
Прежде чем вести речь о наследственных болезнях необходимо определиться в предмете нашего разговора:
Наследственные болезни - это заболевания человека, обусловленные поражением наследственного или генети ческого аппарата организма, т.е. генома. Мы можем вести речь о наследственном заболевании в том случае, если с уверенностью можем заявить, что причина возникнове ния и развития данной клинической картины обусловлена нарушением генома половых клеток, сформировавших данный организм, или по крайней мере нарушениями
в геноме, которые произошли на стадии бластулогенеза (т.е. на стадии первых делений образовавшейся зиготы), если речь идет о мозаичных наследственных болезнях. Другие критерии, например передача наследственного за-
99
болевания из поколения в поколение не является опреде ляющим, т.к. ряд этих болезней возникает спорадически, в ряде случаев лица, больные наследственным заболева нием стерильны. Равно как и значение внешней среды в развитии наследственных болезней не является опреде ляющим.Не следует употреблять термины «наследственные болезни» и «врожденные болезни» в качестве синонимов, т.к. «врожденные болезни» имеют более широкое пони мание, сюда включается патология, возникшая в процессе эмбрионального внутриутробного развития плода.Итак, возникновение наследственного заболевания обусловлено:
либо поражением данных конкретных половых кле ток, из которых развился патологический организм;
либо патологическими изменениями в данных по ловых клетках, обусловленными изменениями, возник шими на несколько поколений раньше и каждый раз этот дефект передавался по наследству. Факт возникновения патологического изменения в наследственном аппарате клетки называется патологической мутацией. ^
Этиология наследственных болезней Причиной возникновения наследственных болезней являются мутации в половых клетках, возникшие на раз личных стадиях их развития или созревания.Частота развития мутаций зависит от ряда условий. Несколько характеристик процесса спонтанного му тагенеза:юо - 4
хромосомные и геномные мутации возникают чаще, чем генные;
частота возникновения генных мутаций зависит от пола и возраста родителей: чем старше отец, тем вероят нее, что его половые клетки несут мутантный аллель ахондроплазии, синдрома Марфана, оссифицирующего миозита и т.д. Мутации, ведущие к гемофилии, возникают в 10 раз чаще в мужских гаметах, чем в женских;
вероятность возникновения хромосомных мутаций существенно возрастает с возрастом женщины (по от дельным мутациям после 35 лет в 10 раз), возраст отца для возникновения хромосомных мутаций роли не играет.
Среди всех наследственных болезней только 10 - 20 % наследуются от родителей, остальные обусловлены спон танным мутагенезом (ахондроплазия на 90 % новая мутация, нейрофиброматоз на 75 %, болезнь Дауна на 95 - 98 %).Индуцированный мутагенезВозникает под действием мутагенов - факторов, вы зывающих мутации.Физические факторы: ионизирующее излучение, УФ-излучение, тепловые воздействия.
все виды ионизирующего излучения генетически активны;
интенсивность мутагенеза зависит от вида ионизи рующего излучения;
число мутаций пропорционально дозе облучения;
не существует пороговой дозы для ионизирующего излучения, сколь не была бы она мала, она оказывает свой мутагенный эффект (эта концепция оспаривается).
101 Химические факторы. Химические мутагены могут поступать с пищей, водой, воздухом, лекарствами. Прак тически невозможно даже перечислить классы химиче ских соединений, обладающих мутагенной активностью: нитросоединения, алкилирующие агенты, перекиси, про изводные пуриновых и пиримидиновых оснований, ряд циклических и гетероциклических соединений и др. Со держание потенциально мутагенных веществ в окружаю щей среде постоянно возрастает. Это: пестициды (герби циды, фунгициды, инсектициды и т.д.), промышленные яды (формальдегид, акролеин, ртутные соединения, эпок сидные смолы, бензол, мышьяк и т.д.), пищевые добавки (цикламаты, соли натрия, бисульфат, нитриты, ароматиче ские углеводороды), лекарственные препараты (цитос- татики, антибиотики, антагонисты витаминов).Классификация наследственных болезней Во всех случаях говоря о наследственных заболева ниях, мы подразумеваем нарушение строения ДНК в клетках (как первопричина - нарушение строения ДНК в половой клетке). В зависимости от масщтабов этого на рушения выделяют:
моногенные наследственные болезни (до 1500 на именований) - заболевания, обусловленные нарушением деятельности и поражением одного определенного гена (генные мутации).
хромосомные болезни (до 500 наименований) - за болевания, обусловленные нарушением структуры от-
102 дельных хромосом, или нарушением нормального количе ства хромосом в клетке (хромосомные абберации).- полигенные болезни - заболевания, обусловленные наличием дефектной комбинации генов в организме, из которых взятый в отдельности каждый из них является в сущности нормальным, но их сочетание функционирует нормально в определенных условиях существования, ко торые не предъявляют повышенных требований к орга низму. При изменении условий существования, при необ ходимости более напряженного функционирования, дан ная комбинация генов оказывается несостоятельной для адекватного выполнения функций, в связи с этим иногда данную группу болезней называют мультифакториалъ- ными (многофакторными) болезнями. Этим подчеркива ется зависимость возникновения этих заболеваний от дей ствия факторов внешней среды. Одна из теоретических концепций, пытающихся объяснить механизм развития этих болезней, предполагает нарушение механизмов регу ляции работы генов. К данным заболеваниям относятся гипертоническая болезнь, атеросклероз, онкологические болезни, ревматизм, сахарный диабет, псориаз, шизоф рения.Моногенные наследственныеболезни:локализация дефекта в каком-то определенном гене предопределяет конкретный биохимический дефект функционального лка. Фенотипически последствия этих нарушений могутпроявляться в виде:
нарушений обмена веществ (молекулярные бо- лезни);
юз
нарушений физиологических функций (дальтонизм, несвертывание крови);
нарушение морфогенеза (ахондроплазия).
Эта группа заболеваний самая многочисленная по количеству нозологических форм. В настоящее время из вестно свыше полутора тысяч болезней и синдромов. Вместе с тем среди совокупности заболеваний, обуслов ленных наследственной патологией, их процент не столь высок.О характере и вероятности передачи этих заболева ний из поколения в поколение можно судить исходя из двух позиций:
способность особей, пораженных данным неду гом, к репродуктивной функции. Если она снижена и ма ловероятно появление потомства, то чаще всего данное заболевание возникает спорадически как вновь сформи ровавшаяся мутация. В качестве примера можно назвать заболевание - ахондроплазия. 90 % ее возникает за счет спорадических мутаций. Тяжелые формы гемофилии не дают дожить человеку до детородного возраста и их по явление тоже может быть спорадическим. Ежегодно в Англии наблюдается до 30 новых спорадически воз никших гемофилии.
поскольку при моногенных наследственных болез нях идет речь о передаче из поколения в поколение только одного признака, то к ним могут, быть применены законы классической генетики. В связи с этим выделяют следую щие типы и механизмы передачи наследственных моно генных болезней:
104
Аутосомно-доминантный тип наследования. При этом типе наследования заболевания действие мутантного гена проявляется практически всегда. Больные девочки и мальчики рождаются с одинаковой частотой. Степень проявлений может быть различна в зависимости от харак- тера пенетрантности гена, гомо или гетерозиготности. Эти заболевания чаще связаны с нарушением образования структурных белков, но иногда и некоторых других (син дром Марфана, несовершенный десмогенез, элиптоцитоз и др).
Аутосомно-рецессивноенаследование.
Действие мутантного гена проявляется в гомозигот ном состоянии. По этому типу наследования передаются заболевания, обусловленные дефектами ферментных бел ков - энзимоиатии (фенилкетонурия и др.).
Рецессивное наследование, сцепленное с X- хромосомой.
Действие мутантного гена проявляется только при ХУ наборе, т.е. только у мальчиков. Болезнь может, ко нечно, развиться и при ситуации XX, но при условии, что имеет место гомозиготность по данному патологическому признаку или при 45Х кариотипе. Тот и другой случаи представляют собой скорее казуистику, чем закономер ность. Они встречаются крайне редко. По этому типу на следуются ряд гемофилии и некоторые типы мышечных дистрофий.
Доминантное наследование, сцепленное с X- ромосомой.
105 Доминантный патологический ген проявляется в лю бом варианте набора половых хромосом: XX, ХУ, ХО. Проявления не зависят от пола, но тяжелее протекают у мальчиков. У больного отца все сыновья здоровы, все дочери больны. От матери патологический ген передается половине дочерей и сыновей. Конкретная патология: фос фат-диабет, витамин-Д-резистентный рахит.Наследование в связи с половымихромосомами мо жет осуществляться:а) через гомологические участки Х- и Y-хромосом одинаково у разных полов. Наследуются пигментная ксеродерма, спастическая параплегия; б) галандрическое наследование (через негомологич ный участок Y-хромосомы). Передаются болезни от отца к сыновьям - волосатость ушей, перепонки между паль цами;в) через негомологичный участок Х-хромосомы. На следуются рецессивные для женщин и доминантные (в силу гомизиготности) для мужчин заболевания - гемофилия, дальтонизм, ихтиоз;г) наследование через илазмогены (гены цитоплазмы яйцеклетки), например, синдром Лебера (атрофия зри тельного нерва).По фенотипическим проявлениям моногенные на следственные болезни могут быть следствием нарушения различных функциональных белков:
энзимопатии (болезни обмена веществ) - недоста точность тех или иных ферментов. Первичный дефект
106 расшифрован при 150 энзимопатиях. Такие дефекты вы явлены в метаболических путях всех классов веществ:
нарушения углеводного обмена: галактоземии, гли- когенозы, мукополисахаридозы;
нарушения обмена липидов: сфинголипидозы, ги- перлипопротеидемии;
наследственные дефекты обмена аминокислот. Список этих нарушений приближается к 60, и хотя каж дый из дефектов встречается не так уж часто (1:20000; 1:100000), в сумме они составляют значительную про слойку наследственной патологии;
наследственные дефекты обмена витаминов;
наследственные дефекты обмена пуринов и пири- мидинов;
синдромы мальабсорбции.
наследственно обусловленные дефекты структур ных белков. Они приводят к нарушениям формирования отдельных тканей: костной - остеогенез, остеодисплазии; формированию гистологически незрелых тканевых струк тур (почек).
наследственные дефекты образования иммунных белков - т.е. генетически обусловленные иммунодефици- ты. Наиболее тяжелые варианты - агаммаглобулинемии - полное выпадение механизмов гуморальной защиты при помощи антител. При аплазии вилочковой железы - вы падение клеточного иммунитета. Наиболее тяжелые вари анты - сочетанное выпадение этих двух механизмов спе цифической защиты генетического постоянства организ-
107 ' ма. В эту же группу патологических состоний относятся и дефекты системы комплемента.
наследственные заболевания, обусловленные нару шением синтеза транспортных белков. Это, прежде всего, нарушения образования гемоглобина, точнее образование гемоглобина с патологической структурой. Классикой стал пример с серповидно-клеточной анемией, при кото рой имеет место замена глутаминоной кислоты на валин. Существует еще целый ряд гемоглобинопатии - состоя ний, при которых нарушается транспорт кислорода. Но может быть нарушен транспорт и других соединений - болезнь Вильсона (нарушен транспорт меди) и т.п.
наследственная патология свертывающей системы крови. Недостаток антигемофильного глобулина - факто ра VIII приводит к развитию гемофилии А, при наруше нии тромбопластического компонента фактора IX воз никает гемофилия В. Известен еще ряд наследственно обусловленных нарушений свертывания крови.
нарушение транспорта веществ через клеточные мембраны - дефекты транспортных трансмембранных белков. С патологией этой группы функциональных бел ков связаны нарушения переноса ионов, низкомолекуляр ных соединений через мембраны клеток нефрона, клеток кишечника. Например, нарушения всасывания глюкозы или галактозы, серьезные последствия для организма мо гут иметь дефекты натрий-калиевого насоса. Нарушение транспорта аминокислоты цистина в почках (нарушение механизма обратного всасывания) приводит к развитию нефролитиаза - почечно-каменной болезни с образовани-
108 1 ем цистиновых камней ввиду малой растворимости этой аминокислоты в водной фазе.Почечный диабет - почечная глюкозурия связана с нарушением ее реабсорбции, т.е. трансцеллюлярного транспорта во внутренние среды организма. Достаточно часто встречающаяся патология - муковисцероз - (конеч но по сравнению с другими наследственными болезнями) также, вероятно, представляет собой нарушение транс мембранного переноса и экзокринной функции желез сли зистых оболочек.В эту группу следует отнести и еще ряд разновидно стей нарушения синтеза различных функциональных бел ков: нарушения синтеза пептидных гормонов, нарушения синтеза рецепторных белков и др.Хромосомные болезник Количественные изменения в хромосомном наборе могут сводиться к кратным изменениям хромосомного набора: триплоидии, тетраплоидии и т.д. Такие варианты мутаций крайне редки, они нежизнеспособны и заканчи ваются выкидышем на ранних стадиях развития эмбриона.Возможны изменения числа хромосом в парах: нуле- сомия - отсутствие одной пары (нежизнеспособны), мо- носомия - отсутствие одной хромосомы из пары, трисо- мия - появление одной дополнительной хромосомы в па ре, полисомия - число хромосом в паре выше 3.Изменение числа хромосом в парах имеют различный уровень жизнеспособности:
нарушения числа хромосом с 1 по 12 пары летальны;
аномалии с 13 по 18 пару сублетальны;
109 - в отдельных случаях жизнеспособны аномалии на уровне 21 пары и половых хромосом.Природа бдительно стоит на страже генетической чистоты популяции:
считается, что не менее половины зачатий не закан чиваются рождением ребенка. В первые две недели (на стадии бластоцисты) гибнут до 40 % оплодотворений. Они же не диагносцируются;
исследование кариотипов спонтанных выкидышей показывает, что в среднем до 50 % из них имеют хромо сомные аномалии (до 69 % в ранние сроки). Например, только 1/3 трисомий по 21 паре хромосом заканчивается рождением ребенка, а 2/3 -выкидышами.
- в 100 % спонтанных абортов 50 % - трисомий, 25 %
полиплоидии, 20 % - моносомии (по X), 5 % - другие аномалии.
Структурные перестройки хромосом (делеции, транс локации, инверсии и т.п.), какого бы вида они не были, вызывают нарушение развития организма, вследствие не достатка или избытка наследственной информации.Структурные или числовые нарушения по той или иной парам хромосом могут быть идентифицированы по различным клиническим проявлениям. Вместе с тем, по скольку в этих ситуациях речь идет о нарушении воспро изведения генетической информации не одного гена, а со вершенно неопределенного большого количества генов с самыми различными вариантами генетической инфор мации, то для клиники хромосомных болезней характерно110 множественность и разнообразность нарушений самого различного плана: биохимических, физиологических, мор фологических, нарушение развития и строения целых органов и систем. В большинстве случаев, даже появив шись на свет живыми, младенцы с хромосомными дефек тами нежизнеспособны, т.к. имеют, как правило, генети ческие дефекты иммунной системы, механизмов поддер жания гомеостаза и т.д. У одного ребенка насчитывается не менее 20 врожденных аномалий.Несколько лучше обстоят дела при мозаичных фор мах наследственных болезней, при которых в популяциях соматических клеток наряду с патологическими кариоти- пами встречаются и клетки с нормальным кариотипом.Совершенно по иному, чем в случаях с моногенными наследственными болезнями, обстоит вопрос с возможно стью передачи хромосомных болезней по наследству. Считается, что в подавляющем большинстве случаев хро мосомные болезни возникают спорадически, и только 3-5% хромосомных болезней наследуются от родителей. Этот процент выше в тех случаях, когда идет речь о не больших структурных изменениях в хромосомах (транс локациях). В спорадических случаях в возникновении ря да хромосомных аббераций играет роль возраст родите лей. Например, частота болезни Дауна существенно воз растает с возрастом матери (особенно велика опасность появления таких детей у женщин старше 40 лет). Возможность передачи хромосомной аббераций (хро мосомной наследственной болезни) определяется способ-111 способностью данного конкретного больного при данной патологии к репродуктивной функции:
болезнь Дауна - сохранена репродуктивная функ ция у женщин, мужчины стерильны;
моносомия по Х-хромосоме - женщина стерильна;
. - болезнь Клайнфельтера - мужчина стерилен (ка- риотип ХХУ и другие варианты с увеличенным содержа нием X). Вместе с тем репродуктивная функция у женщин с трисомией X может быть сохранена.Репродуктивная функция сохраняется у лиц со сба лансированными транслокациями отдельных хромосом, у которых это нарушение фенотипически не проявляется. Появление у молодых родителей ребенка с болезнью Дау на может быть связано с наличием у одного из них сба лансированной транслокации по 21 хромосоме.Общее количество хромосомных болезней и син дромов приближается к 500. Частота их различна, на пример, для болезни Дауна она составляет 1 на 700 - 800 рождений.Болезнь Дауна (трисомия по 21 паре хромосом).Нарушение чаще (в 80 %) развивается при первом миотическом делении, чаще у матери, с возрастом много кратно учащается. Помимо этого учащению заболевания способствуют факторы урбанизации, инфекции, токсо- плазмоз, эндокринные заболевания, психические травмы. После появления у женщины первого ребенка, больного болезнью Дауна, последующие роды нежелательны, т.к. вероятность рождения больного ребенка существенно возрастает.112 Клинические симптомы проявляются в виде типич ных аномалий строения, пороков сердца, сосудов, дерма тоглифика - на ладони вместо трех сгибательных полос две глубокие поперечные складки. Нарушения умственно го развития до уровня идиотии. Чрезвычайно трудно обу чаются мануальным навыкам обслуживания, например, практически невозможно научить завязывать шнурки.Трисомия по 22-й паре. Казалось бы, рядом располо женная небольшая по объему лишняя хромосома, вряд ли могла помешать жить. Но это совсем не так. Всего описа но несколько десятков случаев трисомии 22. Считают, что возможная частота их составляет 1:50000 рождений. Вме сте с тем у спонтанных абортусов трисомия 22 составляет до 10 % (очень большой процент).Хромосомные болезни, обусловленные аномапиями половых хромосом, также встречаются с высокой степе нью частоты, около 1,6 на 1000 рождений. Наиболее часто встречающиеся аномалии по половым хромосомам:- Х-полисомия при отсутствии У-хромосомы. Наиболее распространенный вариант - трисомия X;говорить о других вариантах не стоит, т.к. например три сомия X на 1998 год в России встретилась всего 31 раз.У большинства женщин с трисомией X имеет место нормальный физический и умственный статус, достаточ ная плодовитость, не отмечается отклонений в половом развитии. Отклонения устанавливаются при тщательном обследовании, интеллект у них чаще сохранен, но может быть на нижней границе нормы, среди них чаще встреча ется шизофрения.из Тетра и пента Х-сомия. Тоже может быть сохране на плодовитость, но частота формирования различных нарушений строения, отклонений половой сферы и т.д. нарастает.Синдром Кляйнфелътера: здесь надо выделять две группы, отличающиеся по своим проявлениям форм: XX и большее число Х-хромосом при одной У и X при един ственной Х-хромосоме, УУ и большее количество У- хромосом.ХХУ-комплект: мальчики, поскольку формирование мужского пола определяется наличием У-хромосомы (час тота 1,5 на 1000 рождений мальчиков). Генетический дисбаланс, обусловленный избытком Х-хромосом, прояв ляется в период полового созревания и приводит к недо развитию мужской половой сферы. Гипогонадизм прояв ляется как в недоразвитии вторичных половых признаков (при высоком росте женский тип строения скелета, гине комастия, неполное оволосение лица, подмышечных впа дин, области наружных половых органов), так и в беспло дии, олигоспермии, азооспермии.С повышением числа Х-хромосом нарастает тяжесть нарушений, возможно развитие умственной отсталости.ХУУ-комплект (частота 1 на 1000 мальчиков). Обна руживают их, как правило, случайно, поскольку это муж чины с нормальным физическим, психическим и интел лектуальным развитием, с сохраненной способностью к размножению, хотя у женщин, зачавших от них, отмеча ется более высокий процент внутриутробных смертей.Отмечается довольно интересный факт, что в контин генте правонарушителей частота такого кариотипа (избы-114 ток У) встречается гораздо чаще, т.е. приводится говорить о генетически обусловленных отклонениях в социальном поведении.Х-моносомия: частота 0,7:1000. Моносомия X - наи более частая причина из группы наследственных болез ней, при которой имеет место половое недоразвитие жен щины. Среди этой группы больных очень часто встреча ются мозаики, немозаичная моносомия X встречается 0,1:1000. Основным проявлением при моносомии X явля ется синдромШерешевского-Тернера,который характери зуется тремя группами отклонений:
гипогонадизм и недоразвитие половых признаков;
врожденные соматические пороки развития;
низкий рост.
Наиболее выражены и часто встречаются нарушения со стороны половой сферы:
отсутствие яичников;
гипоплазия матки и фаллопиевых труб;
первичная аменорея;
недоразвитие грудных желез;
бесплодие.
Полныетрисомииаутосом:только в отдельных слу чаях рождаются живые младенцы, но множественность нарушений приводит к их смерти уже в первые годы жиз ни. В случаях мозаицизма продолжительность жизни мо жет быть существенно увеличена.Частичные трисомии и моносомии по аутосомам из вестны под названием специфических наследственных синдромов. Также характеризуются полиморфизмом на-115 рушений, хотя можно выделить определенные группы признаков, преобладающих при нарушении структуры конкретных хромосом. Общие вопросы патогенеза хромосомных болезнейХарактер и тяжесть проявления хромосомных болез ней зависят:
от вида аномалии: количественное или структурное нарушение. Естественно, что количественные нарушения протекают с большими проявлениями и тяжелее;
от хромосомы: чем больше хромосома (меньше ее порядковый номер), тем тяжелее нарушения. Легче всего протекают нарушения на уровне половых хромосом воз можно потому, что У-хромосома не обладает большим за пасом генетической информации, а из Х-хромосом одна обычно инактивируется.
Общими для всех хромосомных болезней являются:
черепно-лицевые дисморфии;
врожденные пороки развития внутренних и наруж ных органов;
замедленный рост и развитие;
отставание психического развития, слабоумие;
нарушение функций нервной и эндокринной систем. При этом, как уже упоминалось:
поражения аутосом протекают тяжелее, чем поло вых хромосом;
случаи мозаицизма протекают легче, чем чистые случаи аббераций по той или иной хромосоме.
Фенотипически проявление хромосомных аббераций, т.е. формирование клинического синдрома, зависит от многих факторов:116
от генотипа организма;
от индивидуального вовлечения в абберацию той или иной хромосомы или того или иного участка;
от типа аббераций;
от размера нарушения (недостатка или избытка);
от степени мозаичности по абберантным клеткам и ряда других факторов.
Многофакторные наследственныеболезниДефектность комбинации генов (при скорее нормаль ном, чем патологическом состоянии каждого из них) про является при взаимодействии с внешней средой. При этом не только в каждом случае конкретной болезни, но и при менительно к каждому больному приходится устанавли вать относительную роль генетического состояния боль ного и факторов внешней среды.Совершенно определенно можно утверждать, что не существует фатальной неизбежности возникновения по лигенных наследственных болезней, но вероятность их возникновения велика, в особенности при неблагоприят ном сочетании воздействующих факторов внешней среды. Многофакторные (мультифакториальные) наследст венные болезни составляют до 90 % хронических неин фекционных болезней различных систем и органов чело века. Однако, наши познания в области конкретного взаи модействия индивидуальных генов со средовыми факто рами пока еще очень малы. Истины ради следует отме тить, что пока еще генетика не внесла достойного вклада в профилактику этих болезней. 117 Одним из факторов, затрудняющих конкретную ра боту с этой группой больных, является большое разнооб разие проявлений этих болезней по выраженности и кли ническим признакам. В группе таких больных есть на следственно обусловленные, но не больные, лица с суб клиническими формами проявлений (почти здоровые) до выраженных клинических форм, равно как и развитие и возникновение их при равных условиях внешней среды могут отличаться.Обоснованные научные подходы к профилактике этой группы болезней пока только разрабатываются: вы явление объективных факторов предрасположения; опре деление коэффициента наследования; определение фено- типической депресии (разнообразия) и т.д. Для примера, риск заболеть шизофренией составляет:при болезни одного родителя - 10 %, если больны оба родителя - 40 %,для сибсов в спорадических случаях - 12,5 - 20 %.Особый интерес представляет раздел генетики, изу чающий наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов. В 50-х годах бы ли впервые обнаружены наследственно обусловленные патологические реакции на некоторые лекарственные препараты и был выделен раздел генетики под названием фармакогенетика, который, в сущности, представляет часть экогенетики. Дело в том, что внешняя среда посто янно пополняется новыми и новыми факторами, с кото рыми человек не взаимодействовал в процессе эволюции,118 и если какой-то ген ранее распространялся в популяции в связи с его определенными преимуществами в тех усло виях внешней среды, то в новых, изменившихся условиях он может обусловить патологическую реакцию.Фармакогенетика изучает значение наследственно сти в реакции организма на лекарства. Данные фармако- генетики необходимы для понимания толерантности (от сутствие ответа) и повышенной чувствительности орга низма отдельных больных к различным лекарствам. Одна и та же стандартная доза, введенная различным больным через определенное время обнаруживается в плазме:
у одних в концентрациях ниже оптимальной;
У других в предполагаемой оптимальной;
у третьих в токсической.
Это объясняется тем, что судьба лекарства в орга низме зависит от активности различных ферментов и всей совокупности метаболических реакций, генетически де терминированных и это определяет их скорость всасыва ния, метаболизма, распределения, выведения и т.д. Для практики важно знать возможность возникновения пато логических реакций в ответ на прием лекарственных пре паратов. Перечень таких генетических дефектов и их про явлений в настоящее время довольно обширен.Недостаточность Г-6-фосфатдегидрогеназы (прима- хин, сульфаниламиды) - гемолиз эритроцитов;Аномальность холинэстеразы (миорелаксанты - ди- тилин) - остановка дыхания до одного часа у больных в послеоперационном периоде;119 Злокачественная гипертермия (ингаляционные ане стетики - фторотан, этиловый эфир) - гипертермия до 44 градусов, в 2/3 случаев - гибель.В целом же эта группа пациентов в обычных услови ях существования - нормальные, здоровые люди.Определенные изменения реакции организма на ле карственные препараты имеет место у больных теми или иными наследственными болезнями. Более того, у них может быть извращенная реакция. Например, при подагре прием этанола, диуретиков, салицилатов резко обостряет заболевание. При наследственных синдромах с гиперби- лирубинемией применение эстрогенов, например в соста ве пероральных противозачаточных стедств, может вы звать развитие сформированной клинической картины желтухи. При несовершенном остеогенезе дитилин, фто ротан и т.п. вызывают повышение температуры.Касаясь вопросов экогенетики, следует сказать, что:- загрязнение атмосферы пылью производств, хими ческих веществ сказывается на работе ряда ферментов и биоактивных веществ;- некоторые пищевые добавки, а подчас и естествен ные пищевые продукты (лактоза, белки злаковых) при на следственной недостаточности вызывают формирование ряда клинических проявлений. Возможна реакция на кра сители и консерванты.Профилактика,диагностикаилечениенаследст венных болезнейПрофилактика наследственных болезней должна вес тись комплексно и по нескольким направлениям:120
оздоровление внешней среды и уменьшение влия- ния мутагенных факторов. Здесь следует иметь ввиду и факторы производства, и лекарственные препараты, и пищевые добавки (красители, консерванты), и бытовое использование химических соединений (этанол, никотин, токсины), и профилактика инфекционных (особенно ви русных) заболеваний;
оздоровление собственного тела. Повышение рези стентности к факторам внешней среды, закаливание, фи зическая культура, рациональное питание;
комплекс социальных рекомендаций: нежелатель ность браков между близкими родственниками, нежела тельность деторождении в браке при наличии явной на следственной патологии, разрушение изолятов и т.д.
прерывание беременности на ранних стадиях разви тия при установлении наследственной патологии при внутриутробной диагностике (пренатальной диагностике). По показаниям возможно проведение манипуляций амниоцентеза, начиная с 12 - 16 недель беременности и получение до 10 - 12 мл околоплодной жидкости. Она может быть подвергнута биохимическому анализу и в ней может быть обнаружено увеличение ряда б/х субстратов, может быть произведено культивирование клеток и ис следование кариотипа (например, у беременных старше
35 лет); - все нужно делать своевременно, в т.ч. и заводить детей, не откладывая эту процедуру на более поздние сроки. Диагностика наследственныхзаболеваний
Клинико-генеалогическое обследование. Деталь ное клиническое обследование пациента и выявление осо бенностей его родословной.
Цитологическое исследование кариотипов. При подозрении на мозаицизм следует исследовать различные ткани.
Биохимические методы диагностики.
Иммуногенетические методы диагностики и ряд Других.
Методы просеивающей (скрининг) диагностики. Возможности методов велики. Существуют самые раз личные экспресс-тесты, позволяющие установить диагноз. Но встает вопрос о целесообразности проведения пого ловного и по всем возможным болезням выявления. Сей час считают, что скрининг необходимо проводить ограни ченно, по определенным группам заболеваний:
когда несвоевременное начало лечения приводит к тяжелым последствиям (фенилкетонурия);
когда заболевание встречается относительно часто (не менее 1 случая на 50000);
- когда заболевание поддается профилактике или ле чению.Лечение наследственныхболезней1) Симптоматическое лечение:
хирургическое - устранение врожденных дефектов;
реконструктивная хирургия;
муколитики при муковисцерозе;
переливание крови при гемолитических анемиях.
122
Патогенетическое лечение:
- коррекция обмена: ограничение или исключение из пищи вещества или фактора среды; очистка организма от продукта, образующегося в ходе деятельности патогенно- о звена (выведение, плазмоферез и т.д.); метаболическое ингибирование; возмещение продукта.Пример с фенилкетонурией. Следует помнить, что к зрелому возрасту чувствительность нервной системы к продуктам распада фенилаланина существенно снижается и ограничение в диете может быть снижено или отменено.
лечение продуктами гена, т.е. возмещение того, что не производится; возмещение фермента; трансплантация органа (вилочковая железа, панкреас и т.д.).
Адаптирование среды как метод лечения - устра нение факторов риска из окружающей нас среды.
Лекция № 6Воспаление как типовой патологический процесс. Причины и пусковые механизмы воспаления. Физико-химические процессы в очаге воспаления. Биологическое значение воспаленияПредставление о воспалении были известны уже древним врачам. Термин inflaramatio - воспаление возник в Древнем Риме. Признаки, внешние проявления воспали тельной реакции были описаны римским энциклопеди стом Цельсом. Он назвал 4 признака воспаления: краснота (rubor), припухлость (tumor), местный жар (color), боль (dolor). Пятый признак назвал Гачен - это нарушение функции -- functio laesa. Однако, несмотря на то, что опи сание воспаления было сделано в столь древние времена, понимание сути воспаления еще до сих пор не до конца раскрыто. Существовало и существует множество теорий, концепций объясняющих этот сложнейший процесс.Теории воспаления
Гиппократ представлял воспаление как защитную реакцию, которая предотвращает распространение вред ного для организма фактора на весь организм.
В XVIII веке английский ученый Джон Гунтер выдвинул основополагающее определение воспаштель- ной реакции: «Воспаление -- это реакция тканей на повреждение».
Известно представление Р. Вирхова о воспалении. Им создана так называемая нутритивная теория (nutritio -
124 питание) воспаления. Его теория объясняла происхожде ние повреждений в клетках, тем, что клетки приобретают чрезмерную способность поглощать питательные вещест ва и в результате возникают повреждения по типу различ ных дистрофий. Нутритивная теория не имела успеха и довольно быстро ее сменила
Сосудистая теория, которая принадлежала Ю. Кон- гейму. Конгейм первый изучил нарушения кровообраще ния в очаге воспаления на различных объектах: на языке лягушки, на брыжейке, ухе кролика, и считал эти сосуди стые реакции основополагающими в развитии воспаления.
Совершенно новый подход к пониманию воспале ния связан с именем И.И. Мечникова, который создал тео рию, которая получила название биологической. Он счи тал главным в развитии воспаления фагоцитоз - клеточ ную реакцию, направленную на уничтожение повреж дающего агента. Заслуга Мечников в том, что он изучил эту реакцию, в ходе эволюции начиная с простейших, од ноклеточных организмов. У одноклеточных функции пи тания и защиты едины: одноклеточное поглощает пита тельные вещества и поглощает повреждающий фактор и переваривает его если не способно переварить, то погиба ет. У многоклеточных функцию защиты осуществляет специальные клетки мезенхимального происхождения. Эта функция также представляет собой внутриклеточный процесс переваривание, фагоцитоз. А с развитие кровооб ращения эту функцию выполняют лейкоциты. Мечников разделил фагоциты на микрофаги (нейтрофилы) и макро фаги (моноциты).
125
Иммунологическая теория возникла в связи с от крытием антител и рассматривала воспаление как прояв ление иммунитета.
С начала XX столетия, когда было установлено участие нервной системы в патогенезе воспаления, воз никли гипотезы, отдающие первостепенную роль нервно му фактору - рефлекторным механизмам, нарушению трофической функции нервной системы. Так, по вазомо торной (нервно-сосудистой) теории Г. Риккера (1924), первичным в возникновении воспаления является рас стройство функции сосудодвигательных нервов. В зави симости от степени их раздражения, и, следовательно, развивающейся сосудистой реакции складывается такое соотношение между тканью и кровью, которое ведет к возникновению воспалительной гиперемии и стаза и со ответственно обуславливает интенсивность и характер на рушений обмена веществ.
В 30-х годах XX века возникла физико-химическая теория воспаления Г. Шаде. Он изучил изменения в тка нях, которые сопровождаются ацидозом, гиперкапнией, гиперионией и т.д. Вот эти явления он и считал сутью воспаления.
Следующая теория связана с именем американского ученого В. Менкина. Он открыл медиаторы воспаления. Из воспалительного экссудата были выделены более 10 биологически активных веществ, потому его теория на зывается биохимической. Каждому из этих веществ Мен- кин определил специфическую функции. Так, например,
126 им был выделен «некрозин», вызывающий некроз ткани,«пиренхим» повышавший температуру тела, лейкотаксин - фактор хемотаксиса, притягивающий лейкоциты и т.д. Однако более поздние исследования показали, что медиа торы, выделенные Менкиным, были недостаточно хорошо очищены, поэтому большинство называний отпало, воз никли другие представления о медиаторах.
Д.Е.Алъперн(1959) особое внимание уделял вопро су о единстве местного и общего в воспалении, о зависи мости очага от реактивности организма. Им предложена нервно-рефлекторнаясхемапатогенезавоспаления, в ко торой роль различных сосудисто-тканевых реакций пред стает в их взаимосвязи под инициирующим и регулирую щим влиянием нервной системы, ее рефлекторных меха низмов с участием гормонов гипофизарно-надпочечнико- вой системы.
Воспалительных болезней чрезвычайно много, они различны по тяжести, клиническим проявлениям.Итак, воспаление - это местная реакция тканей на повреждение, которая характеризуется нарушением мик роциркуляции, изменением реакции соединительной тка ни и элементов системы крови. Реакция направлена на ог раничение, локализацию очага повреждения, уничтоже ния повреждающего фактора и восстановление повреж дающей ткани. Организм жертвует часть ради сохранения целого.Причинами воспаления могут быть самые разнообразные факторы: механические повреждения, физические факторы, такие как гипертермия, ожоговая болезнь, дей-127 ствие низких температур, химически повреждающие аген ты, но главным фактором все же являются инфекционные агенты. Как правило, первично воспаление вызывается химическими, механическими, физическими факторами, а вторично присоединяется инфекция. Особое место зани мает аллергическое воспаление, где повреждающим фак тором является комплекс антиген-антитело.ПатогенезНесмотря на многообразие факторов, вызывающих воспалительную реакцию в ответ на повреждение - зако номерности, которые происходят в тканях однотипно Они представлены единством трех основных явлений:
Альтерация (повреждение)
Экссудация (нарушение микроциркуляции)
Пролиферация (восстановление поврежденных тканей).
Все эти явления взаимосвязаны, идут параллельно, поэтому мы говорим не о 3-х стадиях, а о 3-х явлениях.Альтерация. Различают альтерацию первичную и вторичную. Первичная альтерация возникает в ответ на действие повреждающего фактора. Вторичная альтерация возникает в динамике воспалительного процесса и обу словлена в основном нарушениями кровообращения. Про явления альтерации:
Нарушение биоэнергетических процессов в тканях. Отвечают на повреждение все элементы поврежденной ткани: микроциркуляторные единицы: артериолы, капил ляры, венулы, соединительная ткань - волокнистые
128 структуры и клетки соединительной ткани, тучные клет ки, нервные клетки. Нарушение биоэнергетики в этом комплексе проявляются в снижении потребности в кисло роде тканью, торможении тканевого дыхания. Поврежде ние митохондрий клеток является важнейшей предпосыл кой для этих нарушений. В тканях преобладает гликолиз. В результате возникает дефицит АТФ, дефицит энергии. Преобладание гликолиза ведет к накоплению недоокис- ленных продуктов: молочной кислоты, возникает ацидоз. Развитие ацидоза в свою очередь приводит к нарушению активности ферментных систем, к дезорганизации мета болического процесса. Повреждение клеток носит леталь ный, необратимый характер.
Нарушение транспортных систем в поврежденной ткани. Это связано с повреждением мембран, недостатком АТФ, необходимой для функционирования основной транспортной системы - калиево-натриевого насоса. Уни версальным проявлением повреждения любой ткани все гда будет выход калия из клеток, и задержка в клетках на трия. С задержкой натрия в клетках связано еще одно тя желое или летальное повреждение - задержка в клетках воды, то есть внутриклеточный отек. Выход калия ведет к углублению процесса дезорганизации метаболизма, стимулирует процессы образования биологически актив ных веществ - медиаторов.
Повреждение мембран лизосом. При этом высво бождаются лизосомальные ферменты. Спектр действия лизосомальных ферментов чрезвычайно широк, фактиче ски лизосомальные ферменты могут разрушать любые ор-
129 ганические субстраты. Поэтому при их высвобождении наблюдаются летальные повреждения клеток. Кроме это го лизосомальные ферменты, действуя на субстраты, об разуют новые биологические активные вещества, токси ческие действующие на клетки, усиливающие воспали тельную реакцию - это лизосомные флогогенные вещест ва. Медиаторы воспаления действуют в основном на мик- роциркуляторное русло. Большинство медиаторов дают сосудистые реакции. Образующиеся медиаторы влияют также и на подвижные клетки крови, о которых говорил Мечников, они стимулируют их выход из кровеносного русла в очаг воспаления, активируют хемотаксис. С этими эффектами и связана дальнейшая динамика воспалитель ного процесса. Проявления нарушения микроциркуляции можно отнести и к первичной альтерации и к вторичной альтерации. Медиаторов на сегодняшний момент известно огромное количество, поэтому они объединены в различ ные группы.Классификациямедиаторов.Медиаторы классифи цируются по химическим особенностям, по времени дей ствия (первого порядка - сразу в ответ на повреждение или более длительно отсроченные эффекты). Различают 3 группы медиаторов:
Локальные или местные медиаторы, то есть обра зующиеся в месте повреждения. Структуры поврежден ных тканей являются источником местных локальных ме диаторов.
Циркулирующие (колликвативные) медиаторы, синтезируются из неактивных предшественников.
130
Промежуточные медиаторы. Их источником явля- ются лейкоциты, которые входят в очаг воспаления и вы- свобождают медиаторы.
Локальныемедиаторы.Универсальные показателемповреждения любой ткани является дегрануляция тучных клеток соединительной ткани. Тучные клетки называют«биохимическими лабораториями» ткани, так как они со-держат большое количество биохимически активных ве ществ. При повреждении происходит выброс этих ве ществ (дегрануляция). И главным медиатором, высвобож дающимся при дегрануляции, является гистамин - ло кальный, местный медиатор. Эффекты гистамина: расши рение сосудов микроциркуляторного русла, повышение проницаемости микрососудов. Второй локальный медиа тор - серотонин. Он тоже может выделяться из тучных клеток, но главным источником серотонина являются тромбоциты, из гранул тромбоцитов высвобождается се ротонин. Эффекты серотонина не столь однозначны и ме няются в зависимости от количества. В обычных физио логических условиях серотонин является вазоконстрикто- ром, вызывает пролонгированный спазм сосудов, повы шает тонус сосудов. В условиях воспалительного очага количество серотонина резко возрастает. В высоких кон центрациях серотонин является вазодилататором, расши ряет сосуды, повышает их проницаемость, причем повы шение проницаемости в 100 раз более эффективно по сравнению с гистамином. Серотонин является также ме диатором боли. Простагландины - их называют местными гормонами, модуляторами клеточных процессов. Это ко-131 ротко живущий чрезвычайно химически активный класс. В воспаленной ткани резко увеличивается количество простагландинов класса Е (E1, E2) которые обладают эф фектом расширения сосудов и повышения проницаемо сти. Иногда образуются простагландины класса F, кото рые обладают противовоспалительным эффектом. Повре ждение клеточных мембран, разрушение фосфолипидного слоя мембран ведут к образованию простагландинов. Не посредственным предшественником простагландинов яв ляется арахидоновая кислота. Кроме классов Е и F в раз витии воспалительной реакции большое значение имеет изменение равновесия в системе простагландин - проста- циклин - тромбоксан. Кроме простациклинов еще один класс медиаторов образуется при повреждении клеточных мембран из арахидоновой кислоты - это лейкотриены.Лейкотриены - это медиаторы, стимулирующие хемотак сис. Особенно активен лейкотриен В4.Циркулирующие (колликвативные) медиаторы. Они образуются из неактивных белковых предшественников. К этим медиаторам относятся:
Кинины (брадикинин и калидин). Они образуются из кининогенов под действием ферментов калликреинов. Брадикинин и калидин влияют на микроциркуляторное русло. Чрезвычайно высока активность этих медиаторов. У них короткий жизненный цикл, они разлагаются фер ментами кининазами и только в поврежденной ткани мы видим высокие концентрации этих медиаторов. Они также способствуют расширению микрососудов, повышению проницаемости. Брадикинин является важнейшим медиа-
132 тором боли (при инфарктах миокарда играет ведущую роль в возникновении боли).
Система комплемента - отдельные элементы этой системы по-разному влияют на развитие воспаления. Хемотаксическим эффектом обладают СЗ и С5 компоненты. Кроме того, компоненты комплемента опосредованно влияют на проницаемость сосудистой стенки, и имеется взаимосвязь их с системой кининов.
Система Хагемана. Фактор Хагемана относится к пусковому механизму коагуляции, свертывания крови. Фактор Хагемана при воспалении активирует коагуляцию, кининогенез и систему комплемента, кроме того, он регу- лирует активность фибринолитической системы.
Промежуточные медиаторы. Приносятся в очаг воспаления лейкоцитами. В очаг воспаления поступают нейтрофилы (микрофаги), они высвобождают лизосо- мальные ферменты, простагландины. Медиаторы, кото рые выделяют моноциты объединены общим терминов монокины. Они высвобождают также защитные белки: интерфероны, стимуляторы иммунной системы - интер- лейкины. Лимфоциты высвобождают лимфокины.Эффекты медиаторов. Медиаторы действуют на микроциркуляторное русло, изменение которого являет ся центральным звеном в патогенезе. Наблюдается 6 ре акций:Спазм сосудов. Кратковременная реакция, которая переходит в фазу артериальной гиперемии, более дли тельную. Гиперемия - это усиленное кровенаполнение133
ткани за счет увеличенного притока крови. Возрастает скорость кровотока, увеличивается давление в сосудах, повышается интенсивность обмена в капиллярах. Отсюда внешние признаки воспаления в этой фазе - покраснение, местный жар (повышение температуры), боль, вызванная действием медиаторов. Уже на этой стадии начинается формирование припухлости или воспалительного отека, потому что именно на фоне гиперемии начинается про цесс экссудации. Экссудация - это выход жидкой части плазмы за пределы сосуда. Экссудат содержит большое количество белка, в связи с нарушением проницаемости сосуда. Экссудат сдавливает венулы и происходит смена артериальной гиперемии на венозную. Чем больше экссу дата, тем более выражено явления венозного застоя. Ве нозная гиперемия постепенно переходит в венозный стаз.
Именно в фазе венозной гиперемии происходят значи
тельные изменения поврежденной ткани - так называемые явления вторичной альтерации. Любой венозный застой сопровождается гипоксией. Происходит переход на ана эробный процесс окисление - гликолиз, возникает ацидоз за счет недоокисленных продуктов, то есть те изменения, которые характерны для первичной альтерации. Но в от личие от первичной альтерации накопление кислых про дуктов в фазу венозного застоя достигает колоссальных количеств. Концентрация водородных ионов может уве личиваться в 50 - 100 раз. Это явление называется Н- гипериония. Наблюдается резко выраженный ацидоз (сдвиг до 6 - 5,8) а такой сдвиг рН уже непереносим клет ками и они погибают. В центре очага воспаления возника-
134
ет некроз. При незначительном повышении концентрации водородных ионов (на периферии очага воспаления) не возникает летальных повреждений клеток, более того не значительный сдвиг рН стимулирует разрастание грану ляционной ткани - образуется грануляционный вал на пе риферии, здоровая ткань ограничивается от поврежден ной. Она богата фиксированными макрофагами, способна поглощать поврежденные клетки, токсины, очищая очаг. Второе проявление вторичной альтерации - гиперосмия, обусловленная усиленным катаболизмом, распадом тка ней. Наблюдается распад белковых частиц, жиров, угле водов, наблюдается выброс калия из клеток, усиливается диссоциация солей. Все это создает высокую осмотиче скую концентрацию - гиперосмию. Третье проявление вторичной альтерации - гиперонкия - увеличение концен трации белков за счет распада ткани, экссудации плаз менных белков из сосудов с нарушенной проницаемо стью. Эти явления создают порочный круг, усиливая про цесс экссудации. Белки как бы притягивают воду, а гипе росмия - повреждающий фактор, повышающий прони цаемость стенки сосуда.
Изменениесвойствформенныхэлементовкрови. В фазе экссудации изменяются биологические свойства крови - увеличивается вязкость крови, кровоток замедля ется, усиливаются процессы тромбообразования, наблю дается краевое стояние лейкоцитов. Лейкоциты выстраи ваются вдоль сосудистой стенки, а затем наблюдается их миграция в очаг воспаления. Эритроциты приобретают способность к агрегации, образуя конгломераты. Агрега-
135
ция эритроцитов обусловлена рядом факторов: изменени ем спектра плазменных белков - выходят альбумины, по вышением концентрации гамма-глобулинов, несущих ан титела. Изменение белкового состава влияет на состояние мембран. Простагландины и другие медиаторы тоже из меняют состав мембран эритроцитов: повышается ригид ность, изменяется поверхностное натяжение мембран эритроцитов, что усиливает их способность к агрегации. Тромбоциты приобретают способность к агрегации, но в отличие от эритроцитов, этот процесс идет на поверхно сти сосудистой стенки, в месте повреждения сосудистой стенки происходит адгезия тромбоцитов, агрегация и агг лютинация тромба. Способствуют агглютинация тромбо цитов изменения сосудистой стенки, снижение тромборе- зистентности сосудистой стенки. В эндотелии сосудов синтезируется простациклин, который предотвращает ад гезию и агрегацию тромбоцитов. При воспалении проис ходит повреждение сосудистой стенки, и количество про- стациклина уменьшается, начинаются процессы адгезии и агглютинации тромбоцитов. Из тромбоцитов выделяются тромбоксаны, мощные стимуляторы процессов адгезии и агрегации. В нормальных условиях эта простациклин- тромбоксановая система уравновешена. При воспалении не происходит образования первичного, а затем вторичного тромба, что связано с активацией фактора Хагемана и возникновением коагуляции.'Таким образом, в очаге вос паления идут множественные процессы тромбообразова- ния.Защитное значение экссудации. Экссудация спо собствует отграничению очага воспаления, препятствует136 оттоку из очага воспаления токсинов, микробов, распав шихся тканей. В составе экссудата в поврежденную ткань выходят биологически активные вещества, медиаторы, которые способны нейтрализовать токсины, защитные белки, антитела, лейкоциты.Функции лейкоцитов в очаге воспаления.Мечников определил, что важнейшим проявлением воспаления яв ляется фагоцитоз - функция нейтрофилов (микрофагов) и моноцитов (макрофагов). Он изучил 4 фазы фагоцитоза:
фаза приближения: лейкоцит выходит из сосуда и приближается к объекту фагоцитоза (хемотаксис). Хемо таксис лейкоцита вызывают хемоаттрактанты - лейкотрие- ны, компоненты системы комплемента, простагландины;
фаза прилипания (контактная);
фаза погружения: происходит обволакивание и по гружение объекта внутрь фагоцита. Образуется особая ва куоль, где скапливаются лизосомы;
Результатом этого внутриклеточного переваривания может быть 2 варианта исхода:
Адекватное дозированное освобождение лизосо- мальных ферментов - ведет к разрушению только объекта фагоцитоза, а сам фагоцит остается интактным.
Чрезмерное выделение лизосомальных ферментов, что ведет к разрушению, как объекта фагоцитоза, так и самого фагоцита.
Внутриклеточное переваривание называется эндоци- тозом. Экзоцитоз же отличается от эндоцитоза второй фа-137
зой: лизосомы устремляются к месту контакта мембраны клетки и объекта фагоцитоза, происходит выброс фермен тов наружу и переваривание. При экзоцитозе также может быть дозированное адекватное выделение лизосомальных ферментов, когда фагоцит не повреждается, при этом, как правило, деструкции подвергаются окружающие клетки. Именно поэтому важны процессы самоограничения места действия фагоцитов. К таким механизмам относятся фак- торы, ограничивающие хемотаксис фагоцитов - напри мер, лимфокины.
Пролиферативные явления при воспалении. Со хранность кровообращения в пограничных зонах, где имело место частичное повреждение тканей, обусловли вает приток крови к очагу воспаления и развитие моно- нуклеарной экссудации, при которой в очаг воспаления проникают моноциты-макрофаги и лимфоциты. Насы щенность этих клеток медиаторами воспаления с различ ными функциональными свойствами должна довести ак тивность всего комплекса защитных реакций до уровня, необходимого для ликвидации последствий повреждения. Балансирование на уровне адекватности ответа представ ляет собой сложную задачу для макроорганизма. При не достаточности защитных механизмов воспаления процесс затягивается и рискует перейти в хронический. Однако не менее редкими являются ситуации избыточных реакций, которые могут привести к вторичной альтерации и рас ширению масштабов повреждения. Немаловажную роль
в этом могут сыграть фагоциты и иммуноциты. При опти мальном развитии процесса воспаления в ходе мононук-
138
леарной экссудации происходит очистка очага от некро тических масс, начинается восстановление кровообраще ния и активация пролиферативных процессов. Другими словами начинается формирование пролиферативной ста дии. Этому способствует выделение в очаг воспаления монокинов, стимулирующих деление, наличие свободных от клеток пространств и снижение ингибирующего влия ния кейлонов. В ходе пролиферации происходит воспол нение дефекта клетками и межклеточными структурами. При этом, если паренхима органа способна к регенерации, возможно полное структурное и функциональное восста новление органа. Там, где паренхиматозные клетки не способны к пролиферации, идет заполнение дефекта со- единительно-тканными элементами. Морфологически это может проявиться в формировании рубцовых изменений.
Биологическое значение воспаления. Согласно со- временным представлениям, воспаление является патоло- гическим процессом, в котором имеются элементы, как повреждения, так и защиты. Развиваясь филогенетически, как приспособительно-защитная реакция, она сохраняет
эти свойства в целостном организме. Защитной реакцией при воспалении является фагоцитоз, а также активация иммунной системы, в частности плазматических клеток, которые являются продуцентами антител. Блокирование кровеносных и лимфатических путей также имеет защит ное значение, так как из очага воспаления ограничивается всасывание токсинов и продуктов распада тканей. Важное значение придается возникновению демаркации на грани це с омертвевшими тканями. Это приводит либо к изоля-
139
ции омертвевшего очага с помощью грануляционной тка ни, либо к отторжению его от живой части органа. Защит ное значение имеют некоторые биохимические сдвиги, как в самом воспалительном очаге, так и в целостном ор ганизме. Однако, воспаление, являясь филогенетическим защитно-приспособительной реакцией, включает и эле менты повреждения, наносящие ущерб организму. При чем то, что должно иметь защитный характер, может при обрести и противоположное, вредное значение. Например, экссудация с одной стороны приводит к ускорению за вершения воспалительного процесса, так как с экссудатом к очагу повреждения подходят лейкоциты, ферменты, но с
другой стороны этот экссудат может распространиться и
на другие ткани и вызвать там развитие воспалительного процесса. При гиперергии, т.е. чрезмерной реакции тканей на болезнетворный фактор, может развиться некроз зна чительной территории органа, что приведет к состоянию, несовместимому с деятельностью этого органа, системы и организма в целом.
Таким образом, воспаление является единством про тивоположностей, скрывая в себе две стороны одного и того же процесса. Дело науки и таланта врача разделить, что есть результат повреждения, а что - противодействие организма данному повреждению.
140
Лекция №7
Проявления воспаления на уровне целостного организма. Лихорадка, механизмы ее развития
и биологическая роль. Понятие об инфекционном процессе. Фармакотерапия инфекционного процесса
На предыдущей лекции Вы познакомились с таким типовым патологическим процессом как воспаление, уз нали о компонентах и механизмах развития воспалитель ных реакций.
Несмотря на то, что воспаление представляет собой местную защитно-приспособительную реакцию организма на повреждение, у высших животных имеются эволюци- онно сформированные и закрепленные реакции целостно го организма на наличие очага воспаления. Подобные ре акции получили название «ответ острой фазы» (ООФ). Появление данной формы ответа организма обусловлено тесной взаимосвязью местных и общих проявлений воспа ления.
Общая характеристика «ответа острой фазы». Считается, что ответ острой фазы направлен на поддер жание процессов, обеспечивающих развитие воспаления и повышение эффективности его механизмов. Наряду с этим могут происходить некоторые реактивные патологические изменения в организме, являющиеся следствием деструктивных процессов, происходящих в очаге воспаления.
Патогенез ООФ тесно связан с патогенезом воспале ния. Как вы помните, эффекты воспаления связаны с дей-
141
ствием медиаторов воспаления. Среди этих медиаторов ведущее значение имеют цитокины, источником которых при воспалении в основном являются стимулированные моноциты и макрофаги. Наиболее изученными из них яв ляются интерлейкин-1, интерлейкин-6 и фактор некроза опухолей (ФНО-а). Оказалось, что действие цитокинов, помимо местных эффектов (изменение сосудистой прони цаемости, адгезии и эмиграции лейкоцитов, стимуляция фагоцитарной активности лейкоцитов, стимуляция про лиферации и дифференцировки клеток), вызывает и общее действие (лихорадка, сонливость, анорексия, стимуляция гепатоцитов к усиленному синтезу белков острой фазы, активация системы крови и др.), что и является ООФ. Эти же медиаторы вызывают тканевую деструкцию и выход в кровоток ряда продуктов, сопровождающих воспаление.
Рассмотрим некоторые из системных проявлений воспаления на уровне целостного организма.
Лихорадка - защитно-приспособительное повы шение температуры тела, представляет собой одно из наи- более часто встречающихся проявлений воспаления. Она возникает под воздействием веществ, повышающих температуру тела - пирогенов. Пирогены бывают эндо генного и экзогенного происхождения. Пирогены эндо генного происхождения, влияя на функционирование ги- поталамического центра терморегуляции, способствуют повышению температуры тела. Эволюционно лихорадка возникла у гомойотермных животных как защитно- приспособительная реакция, направленная на повышение эффективности местных механизмов воспаления. При
142
безлихорадочном течении воспаления, либо при искусст венном снижении при помощи антипиретиков, процесс воспаления затягивается во времени и повышается веро ятность перехода острого воспаления в хроническое. Бо лее подробно механизмы развития лихорадки мы разбе рем ниже.
Л е й к о ц и т о з - повышение числа лейкоцитов в единице объема крови выше нормальных значений (в норме содержание лейкоцитов составляет 4- 9 х 10 /л). Он обусловлен реакцией кроветворной ткани на наличие очага воспаления. При этом имеет место как дополни тельный выброс лейкоцитов из депо, так и стимуляция лейкопоэза. При интенсивном формировании процессов воспаления большая часть суточной продукции лейкоци тов направляется в воспалительный очаг. Вид разви вающегося при воспалении лейкоцитоза зависит от этио логического фактора воспаления и течения процесса. Ча ще других при воспалении встречается нейтрофильный лейкоцитоз, свидетельствующий об адекватном реагиро вании кроветворной ткани на воспаление.
Механизм воспалительного лейкоцитоза. Усиленное поступление лейкоцитов из кроветворной ткани в кровь обеспечивается рефлекторным ускорением кровотока в костном мозге. Активация кроветворения при воспалении обусловлена усиленной выработкой стимулированными лейкоцитами воспалительного очага гемопоэтических факторов - различных классов интерлейкинов, колоние- стимулирующих факторов. Лейкоцитоз обнаруживается в том случае, когда количество поступивших из костного
143
мозга в кровь лейкоцитов превышает число иммигриро вавших в очаг воспаления. Усиливается хемотаксис ней- трофилов и активируется образование этими клетками лактоферрина. Последний связывает в крови железо, сни жая его концентрацию. Это имеет защитное значение, т.к. железо является ростовым фактором для ряда микроорга низмов и даже для некоторых опухолевых клеток. Дина мические изменения содержания лейкоцитов в крови во времени позволяют судить о стадии развивающегося про цесса и прогнозировать исходы.Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) бы вает повышена при воспалении (ее нормальное значение 5 - 15 мм/час). Это объясняется изменением ряда физико- химических свойств клеток крови и плазмы: заряда на мембранах эритроцитов, реологических характеристик крови. Конкретный механизм увеличения СОЭ связан с относительным ростом глобулинов плазмы (прежде все го гамма-фракции) по отношению к альбуминам. Это происходит вследствие:
активации иммунной системы и увеличенной про дукции иммуноглобулинов;
преимущественной потери при экссудации альбу минов;
усиленного синтеза гепатоцитами белков острой фазы, уменьшающих концентрацию альбуминов плазмы.
Поскольку преобладание электропозитивных глобули- нов уменьшает отрицательный заряд эритроцитов (и их взаимное отталкивание), происходит агглютинация эритро цитов и усиленное осаждение под действием гравитации.144 В печени происходит усиление синтезабелковост- рой фазы и их выделение в кровь. К ним относятся: С- реактивный белок (СРБ), гаптоглобин, компоненты ком- племента, церулоплазмин, фибриноген и др. С-реактив- ный белок специфически связывается с широким кругом веществ, образующихся при повреждении клеток тканей и микробов. В таком виде он может активировать компле мент, усиливать фагоцитоз, а иногда и воспаление. Гап тоглобин - гликопротеин, взаимодействует с гемоглоби ном (например, при гемолизе) с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью. Комплекс фа гоцитируется и разрушается в клетках системы фиксиро- ванных макрофагов с высвобождением молекул железа, которые с помощью трансферритина крови переносятся в костный мозг. Церулоплазмин блокирует свободноради- кальное окисление. Комплемент - система сывороточных белков (альфа, бетта - преимущественно, гамма-глобули нов) которые биологически инертны, однако при актива ции комплексом антиген-антитело приобретают функции энзимов и играют выраженную роль (защитную или дест руктивную) в иммунном цитолизе. Различают два пути активации комплемента: классический и альтернативный. Классический путь активируется комплексом антиген + антитело, причем процесс весьма многоступенчатый (включает как минимум 4 фазы с активацией промежу точных энзимов и блокадой ингибиторов). Альтерна тивный путь активации комплемента является важнейшим механизмом противоинфекционной защиты и активирует ся бактериальными полисахаридами. Он включается бы-145
стро и без участия иммунных механизмов. Усиление свер тывания крови во время ООФ обусловлено действием ка- техоламинов. Еще в 1927 г. В. Кеннон отметил, что при состояниях, протекающих с возбуждением симпатическо го отдела вегетативной нервной системы, свертывание крови ускоряется. При этом развитие гиперкоагуляции во время активации симпатической нервной системы обу словлено действием адреналина и норадреналина. Катехо- ламины вызывают депрессию противосвертывающей сис темы крови благодаря активации факторов свертывания (высвобождение стенками сосудов тромбопластина, акти вация фактора Хагемана, повышение активности фосфо- липаз), торможению противосвертывающих механизмов (ингибирование тромбомодулина, торможение синтеза ге парина) и спазму сосудов, что изменяет агрегатное состоя
ние крови.
Все эти показатели помогают в диагностике воспали тельных процессов в организме, особенно в тех случаях, когда сам очаг воспаления локализуется в глубоко распо ложенных тканях и недоступен непосредственному ос мотру.
Лихорадка представляет собой защитно-приспособи тельную реакцию организма, которая возникает в орга низме при действии пирогенных веществ и проявляется в повышении температуры тела вследствие перестройки механизмов терморегуляции. Эта реакция присуща только высшим теплокровным животным и человеку, и пред ставляет по своей сути «саморазогревание» организма, которое наблюдается при самых разнообразных болез-
146
нях, но имеет в своей основе единый патофизиологиче ский механизм.
Побудительным стимулом для возникновения лихо
радки является появление в организме веществ, именуе мых пирогенами. По своей химической природе они могут быть простыми и сложными белками, высокомолекуляр ными липополисахаридами, полисахаридами и соедине ниями другой структуры.
Пирогены можно разделить на две группы: экзоген ные и эндогенные. В свою очередь среди экзогенных пи- рогенов выделяют инфекционные и неинфекционные. Ис точниками инфекционных пирогенов являются патоген ные вирусы, бактерии, паразиты, составные части ко торых или продукты их жизнедеятельности, могут оказы вать пирогенный эффект. В роли неинфекционных экзо- генных пирогенов могут выступать попадающие в орга низм чужеродные белки и другие высокомолекулярные соединения, например, лечебные и профилактические сы воротки, компоненты переливаемой крови, яды и секреты земноводных, пресмыкающихся, членистоногих (лягушек, змей, пауков, насекомых и т.п.). Считается, что действие экзогенных пирогенов опосредуется через эндогенные пи рогены (доказывается немедленной лихорадкой при вве дении в супаоптическую область гипоталамуса эндоген ных пирогенов и отсутствия таковой при введении боль шинства - кроме яда скорпиона - латароксина и ДДТ, не- посредственно блокирующих кальциевые каналы преоп- тической области гипоталамуса - экзогенных пирогенов).
147
К эндогенным пирогенам относятся собственные вы сокомолекулярные соединения организма, которые могут освободиться при цитолизе (мощным воздействием обла дают лейкоцитарные пирогены), травматических, ожого вых, лучевых и других повреждениях тканей. Эндогенный пироген выделяется отдельными видами опухолей (лимфо- грануломатоз, монобластный лейкоз, гипернефрома и др.). Предполагается, что непосредственное влияние на центры терморегуляции оказывают, так называемые, вторичн ы е или лейкоцитарные пирогены, которые образуются в лейкоцитах после фагоцитирования ими первичных пиро- генов. К вторичным пирогенам относятся такие вещества как интерлейкины-1 и -6, фактор некроза опухолей и др.
Синтез лейкоцитарных пирогенов закодирован в лейкоци тах генетически в ответ на попадание в них первичных пи рогенов. В настоящее время используются искусственные пирогены, которые в минимальных дозах способны сфор мировать выраженную лихорадку (хорошо очищенные от токсинов бактериальные первичные пирогены - например, пирогенал).
Повышение температуры при лихорадке происходит из-за того, что терморегуляторный центр (передний гипота ламус) реагирует на действие вторичных эндогенных пиро генов и меняет соотношение процессов теплопродукции и теплоотдачи, переводя их на новый функциональный уро вень (меняется установочная точка терморегуляции); при этом в зависимости от стадии лихорадки формируется по ложительный или отрицательный тепловой баланс, либо устанавливается тепловое равновесие. Существенно, что
148
на гипоталамические нейроны установочной точки дейст вуют не сами вторичные пирогены, а медиаторы их эф фекта - к ним относятся простагландины и лейкотриены. Забегая вперед, поясню, что действие таких известных жаропонижающих веществ как аспирин и салицилаты как раз, основано на способности их, блокировать синтез про- стагландинов и лейкотриенов. Напомню, что теплопро дукция организма осуществляется за счет сократительно го (дрожь, фазическая и тоническая активность, сокраще ния гладкой мускулатуры) и несократительного (расщеп ление питательных веществ, электрогенез, расщепление АТФ и др.) термогенеза. Теплоотдача осуществляется по средством конвекции, излучения, испарения и кондукции.
Выделяют три стадии лихорадки: подъема (st. incrementum), стояния (st. fastigium) и падения (st. decrementum) температуры.
Подъем температуры при лихорадке может происхо дить быстро - в течение нескольких десятков минут (воз никает озноб), или медленно - на протяжении нескольких дней или недель. В эту фазу теплообразование усиливает ся на 20 - 30 %, при уменьшении теплоотдачи на 10 - 15 %. Продолжительность стояния температуры также чрезвычайно вариабельна - от нескольких часов до не скольких лет. В эту фазу теплопродукция повышена в среднем на 10 - 15 %, но на такую же величину увели чена и теплоотдача (равновесие теплового баланса тела). Падение температуры может быть литическим, т.е. мед ленным и плавным на протяжении определенного вре-
149
менного промежутка, и критическим - резким. Критиче ское падение температуры чревато осложнениями в дея тельности различных функциональных систем организма, например, сердечно-сосудистой. В эту фазу теплоотдача существенно превышает теплопродукцию.
По степени максимального подъема температуры раз личают следующие виды лихорадок:
-слабу ю (субфебрильную) - до 38,0 градусов;
-умеренну ю (фебрильную)-38,0-39,0градусов;
-высоку ю (пиретическую) - 39,0 - 41,0 градус;
-очен ь высоку ю (гиперпиретическую) - выше 41,0 градуса.
Рис. 3. Типы лихорадочных кривых.
150
При лихорадке имеют место суточные колебания температур. Минимальная температура наблюдается в ут ренние часы (около 6 часов), максимальная - вечером (около 18 часов). Природа этиологического воздействия, реактивность организма, возраст человека и ряд других факторов оказывают влияние на течение и характер лихо радки, при этом могут наблюдаться различные типы тем пературных кривых, что имеет определенное диагности ческое значение. Выделяют следующие типы температур ных кривых:
п о с т о я н н а я лихорадка (f. continua), при кото рой размах суточных колебаний не превышает 1 градус, подъем температуры не высокий, но и не достигает нор мальных значений. Эта лихорадка наблюдается при кру позной пневмонии, брюшном и сыпном тифе и др. забо леваниях;
п о с л а б л я ю щ а я (f. remittens)- суточные коле бания температуры составляют 1 - 2 градуса, но снижения ее до нормы (в утренние часы) не происходит. Характерна для большинства вирусных инфекций, пневмоний различ ного генеза, туберкулеза и некоторых хронических ин фекций;
п е р е м е ж а ю щаяся ( f. intermittens)- с боль шими размахами суточных температур, при этом утренняя температура может снижаться до нормы или даже опус каться ниже ее. Это бывает при малярии, туберкулезе, гнойной инфекции, лимфоме.
и з н у р я ю щ а я (f. hectica) лихорадка, при кото рой суточные размахи превышают 3-5 градусов, а верхние
151
значения достигают 41 градуса; типична для тяжелых ин фекционных заболеваний, которые сопровождаются раз витием сепсиса.Встречаются и другие типы лихорадок, например, из вращенная (ночные значения превышают дневные значе ния), возвратная (чередование лихорадочных и безлихо радочных периодов - возвратный тиф, лимфогранулома- тоз), атипичная (несколько размахов в течение суток с полным нарушением циркадного ритма). Течение лихо радки, типы температурных кривых могут сильно варьи ровать при прочих равных условиях в зависимости от применяемого лечения. |
|
|
Скачать 3.45 Mb.