ЛЕКЦИИ Курс лекций по патофизиологии. Часть 1.. Решение умо404 от
 Скачать 3.45 Mb.
|
Проводниковые и центральные болевые образованияПервая релейная станция рефлекторной болевой ду ги: задние рога спинного мозга. Здесь при прохождении термального ноцицептивного импульса преимущественно выделяется соматостатин, а при механическом - тахики- нины, в частности субстанция Р. От задних рогов прохождение болевого сигнала раз ветвляется по различным нервным путям, вызывая соответствующие эффекты: от спинного мозга импульс может пойти на мото нейроны, что вызовет формирование первого компонента системной болевой реакции организма - двигательной защитной реакции, даже раньше появления чувства боли; специфический сенсорный путь - по лемни- сковым путям и медиальной петле импульс достигает зад ней группы ядер таламуса (спино-таламические пути). Здесь происходит второе переключение и импульсы про ходят на нейроны соматосенсорной коры в поле S1, реак ция которых и проявляется во второй системной реакции - болевом ощущении. Здесь формируется ощущение эпи- критической боли, возникшей, как правило, неожиданно, поведенческая реакция проявляется во вздрагивании и на- стораживании; - неспецифические экстралемнисковые пу ти, не имеющие четко определенных морфологических границ. Они описываются как спино-ретикулярные пути с несколькими станциями переключений: гигантоклеточное ядро (п. magnocellularis), где пе реключается часть ноцицептивной активности; 357 нейроны ретикулярной формации ствола мозга, возбуждение которых вызывает генерализованные реак ции и в ниже, и в выше расположенных структурах. Тут формируется третий компонент нервной реакции - про буждение-бодрствование (arousal). Эта arousal-реакция снимается наркозом; эта импульсация может активировать нейроны ги поталамуса - высшего вегетативного центра. Этим предо пределяется формирование 4-го компонента системной болевой реакции: повышение артериального давления, увеличение частоты дыхания и числа сердечных сокраще ний, увеличение выделения гормонов, а том числе корти- котропина, выброс гормонов тревоги - адренелина, но- радреналина, перестраивается обмен веществ; Сочетанная активация ретикулярной формации и гипоталамуса, являющихся ответственными за эмоции, формирует в конечном итоге 5-й компонент системной болевой реакции - отрицательную эмоцию. Следует отме тить, что вегетативный и эмоциональный компоненты ре акции могут быть заблокированы введением транквилиза торов, но боль при этом сохраняется. Переключение болевой импульсации в таламических ядрах обеспечивает поступление импульса в соматосен- сорную и фронтальную область коры, что формирует пер- цептуальный компонент протопатической боли. Активация фронтальной, и, по-видимому, теменной области коры больших полушарий связано с формирова нием 6-го компонента системной болевой реакции - мо тивации избавления от боли, так как удаление лобной ко- 358 ры у людей (лейкотомия) приводит к безразличному от ношению людей к болевому ощущению, хотя боль может и усилиться. Поражение теменных долей приводит к «бо левой асимволии», характеризующейся отсутствием пси хических реакций на боль при отсутствии аналгезии. Эндогенные механизы регуляции болевой чувстви тельности (компоненты антиноцецептивной системы)Как и другие механизмы поддержания гомеостаза, система боли представлена двумя противоположно функ ционирующими образованиями: алгогенными и антино- цицептивными. Учение об антиноцицептивной системе (АНЦ) было сформулированно недавно. Ее главная роль сводится к регуляции уровня болевого ощущения, при этом интенсивность боли может предопределяться не только масштабами повреждения, но и недостаточностью функционирования отделов АНЦ системы. Предполагает ся, что отсутствие боли на неопасное для организма по вреждение как раз и зависит от того, что АНЦ система функционирует постоянно. В процессе эволюции шло по степенное надстраивание различных уровней АНЦ систе мы вплоть до корковых образований. АНЦ система имеет свои морфологические, физиоло гические и биохимические структуры и механизмы. На различных уровнях ЦНС она представлена сегментарны ми и центральными уровнями контроля, а также гумо ральными механизмами: опиоиднои, моноаминергическои (серотонин, дофамин, норадреналин), ацетилхолин- и ГАМК-ергическими системами. 359 Опиатные механизмыобезболивания С 1973 года идет активное изучение роли опиатных рецепторов в формировании болевых ощущений. Данные рецепторы сконцентрированы в структурах, ответствен ных за антиноцицептивные проявления, где происходят передача и переключение болевых импульсов: желатиноз- ная субстанция задних рогов спинного мозга, центральное серое околоводопроводное вещество, гипоталамус, лим- бические сгруктуры и кора мозга. В различных структу рах головного мозга количество опиатных рецепторов может отличаться в 40 раз: минимальные концентрации отмечаются в SI и SII соматосенсорных зонах коры, ви- сочной и затылочной, максимальные во фронтальной и лимбической структурах. В крови, спинномозговой жидкости и структурах ЦНС образуются олигопептиды, которые способны всту пать во взаимодействие с опиатными рецепторами. Они получили название эндогенных опиатов. Общим иредше- ственником для их синтеза является бета-липотропин - гормон гипофиза. Клетки различных отделов ЦНС по-разному реаги- руют на опиаты. В головном мозге больше энкефалинов, его клетки к ним весьма чувствительны, в то время как гипофиз в 40 раз чувствительнее к эндорфинам. Обнаружены суточные колебания опиоидных пепти дов в головном мозге, чем, вероятно, и объясняются су точные ритмы болевой чувствительности. Опиатные рецепторы обратимо соединяются с нарко тическими аналгетиками, которые могут быть вытеснены их антагонистами с восстановлением болевой чувтвитель- ности. Антагонистом опиатов является налаксон. Его вве дение восстанавливает болевую чувствительность при аналгезии, более того усиливает ее. Он блокирует Мю- опиатные рецепторы, к сигма-рецеторам блокирующее действие в 10 раз ниже, а к каппа-рецепторам - в 30 раз. Механизмы действия опиатов и налаксона объясня ются следующим образом: опиаты соединяясь с рецепто рами препятствуют реализации действия субстанции Р, а налаксон, поскольку его молекула меньше, заняв место на рецепторе не позволяет соединиться с ним опиату, но не препятствует проявлению влияния нейротрансмиттера на постсинаптическую мембрану. Адренергические механизмыобезболивания Норадреналин тормозит проведение ноцицептивных импульсов на сегментарном уровне спинного мозга и в стволовых образованиях. Этот эффект обусловлен его взаимодействием с альфа-адренорецепторами, так как введение альфа-адреноблокаторов, например, фентолами- на, нейтрализует противоболевой эффект. Этот механизм срабатывает в ответ на сильные боле вые стимулы, которые активируют отрицательные эмо- циогенные зоны гипоталамуса, что способствует блокаде болевой импульсации, с последующим вовлечением в процесс опиатных механизмов. Серотонинергическиемеханизмы Роль серотонина в активации противоболевых меха низмов пока не выяснена. На этот счет есть противопо- 361 ложные точки зрения. Все же преобладает точка зрения, что серотонин оказывает аналитический эффект: норад- реналин, дофамин, серотонин и вещества, стимулирую щие его синтез, усиливают опиатную анестезию. Возмож но, он ингибирует клетки, например в медиальном гипо таламусе, реагирующие на боль. Холинергическиемеханизмы Введение морфина совместно с холинергическими веществами резко усиливает аналитический эффект. Бло када Н- или М-холинорецепторов в послеоперационном периоде ослабляет ориентировочную реакцию на боль. Введение холиномиметика прозерина, а также М-холинер- гических веществ в зону центрального околоводопровод ного вещества усиливает аналгезирующий эффект, веро ятно ацетилхолин вовлекается в реакцию обезболивания на уровне среднего мозга. Активация холинергической системы усиливает, а блокада ослабляет морфиновую ане стезию. Предполагается, что связывание ацетилхолина с центральными мускариновыми рецепторами стимулиру ет высвобождение опиоидных пептидов. ГАМК-ергическиемеханизмы Гамма-аминомаслянная кислота подавляет поведен- ческо-эмоциональную реакцию- на боль. Боль активирует ГАМК-ергическую передачу, обеспечивая адаптацию к болевому синдрому. ГАМК-стимуляторы вызывают аналтезию. Агонисты ГАМК-рецепторов (баклофен, депа- кин) уменьшают хроническую боль и могут быть реко мендованы в сочетании с наркотиками. 362 Общиепринципыимеханизмыобезболивания Обезболивание должно базироваться как на этиотроп- ных лечебных хмероприятиях, так и использовании патогене тических особенностей механизмов механизмов боли. В современной медицинской практике используются следующие способы воздействия для снятия и облегчения боли: психологические; физические; хирургические; фармакологические; нейрохирургические. Психологические методы воздействия реализуются путем снятия у пациента чувства страха, напряжения, обеспокоенности, возможно гипнотическое внушение или методы аутотренинга. Предполагается, что весь этот ком плекс влияний усиливает выброс энкефалинов в спинно мозговую жидкость и способствует образованию эндор- финов, что в конечном итоге снижает или полностью бло кирует проведение нервных импульсов. Например, голов ные боли, вызванные повышенным напряжением мышц шеи и других отделов тела могут быть сняты при помощи специального комплекса упражнений, в ходе обучения ко торому пациенты учатся управлять степенью тонуса своих мышц. Хирургические методы. Они неоднозначны по сво ему механизму. Это может быть устранение причины вы зывающей боль: вскрытие гнойника, вправление вывиха, иммобилизация перелома, удаление камней желчного пу 363 зыря или мочевыводящих путей, декомпрессия спинно мозговых корешков при радикулитах. Возможны воздействия на нервные структуры: удале ние неврином, иссечение рубцов, десимпатизация и ганг- лиоэктомия. Все это снижает поступление ноцицептивной информации в мозг и уменьшает интенсивность боли. Ос новное правило, которое должно соблюдаться во всех слу чаях обезболивания - это точная постановка диагноза, а по том избирательно назначается комплекс анестезирующих мероприятий. Например, обезболивание при прободной яз ве может притупить бдительность, как пациента, так и вра ча и привести к перитониту или смерти больного. 3. Физические методы обезболивания. Акупунктура, электропунктура, черезкожная стимуляция, ряд физиоте рапевтических методов воздействия (ультразвук, электро форез, диадинамические токи) являются, по сути, физио логическими воздействиями, которые за счет низко пороговых воздействий влияют на антиноцицептивные механизмы, повышая порог болевой чувствительности: при этом стимулируется выработка энкефалинов, серото- нина и других медиаторов. Предполагается, что акупунктура стимулирует ней роны гипоталамуса, повышает выработку опиоидов, что приводит к выделению их в кровь и спинномозгову жидкость, при этом блокируется проведение болевых им пульсов, начиная со спинного мозга и кончая корой. По мимо опиоидног о механизма предполагается запуск адре нергических механизмов обезболивания, а также стиму ляция нисходящих тормозных влияний. По мере увеличе- 364 ния длительности акупунктурного воздействия домини рующее значение приобретают серотонинергические ме ханизмы. Снятие боли возможно методом центральной аналге- зии - электронаркоза. Предполагается, что импульсные токи, используемые при электронаркозе блокируют про ведение нервных импульсов в лобных долях, уменьшают активность эмоциональных зон гипоталамуса и лимбиче- ской системы. Одним из способов обезболивания при хронических болях является электростимуляция через вживленные электроды серого околоводопроводного вещества, ядра шва и других нервных структур с запуском серотонинер- гических механизмов. Фармакологические методы обезболивания. Фар макологические препараты могут влиять на боль на раз личных уровнях структурной организации рефлекторной дуги: рецепторном, проводниковом, на уровне задних рогов спинного мозга, ствола мозга, коры больших по лушарий. Всю совокупность анестезирующих (обезболиваю щих) препаратов можно разделить на три группы: средст ва общего, местного и комбинированного воздействия. Для общегообезболиванияиспользуются различные группы препаратов. Это могут быть средства для наркоза (ингаляционного - эфир, фторотан, закись азота, цикло пропан и неингаляционного - тиопентал натрия, натрия оксибутират, кетамин), под влиянием которых происходит выключение сознания и всех видов чувствительности 365 с сохранением регуляторной деятельности жизненно важ ных центров. Предполагается, что при этом нарушается проведение восходящей импульсации в высшие отделы коры от ретикулярной формации и других образований. Развитие наркотического сна под влиянием кетамина, тиопентала, оксибутирата натрия или сочетаний типа диа- зепам-кетамин, дроперидол-фентанил обусловлено влия нием на адрен-, дофамин-, опиоид-ергическими и в мень шей степени серотонин- ацетилхолин-, и ГАМК- ергическими системами. Ряд наркотических и не наркотических аналгетиков могут снижать болевую чувствительность, не выключая сознание и не угнетая другие виды чувствительности. Наркотические аналгетики группы морфина и его аналоги (фентанил, промедол, налорфин и др.) особенно широко используются при хронических болях, но следует отметить, что существенным недостатком их является развитие лекарственной зависимости, что ограничивает их использование. Одним из механизмов из обезболивающего эффекта является связь с опиатными рецепторами, например, мор фин связывается с Мю- и каппа-опиатными рецепторами. Предполагается, что морфин и его аналоги уменьшают интенсивность прохождения болевых импульсов в суп- распинальные отделы, усиливают нисходящее антиноци- цептивное влияние на структуры спинного мозга. Ненаркотические аналгетики - это производные пи- разолона (антипирин, амидопирин, анальгин, бутадион); салициловой кислоты (салицилат натрия, ацетилсалици ловая кислота, салициламид и др.); индола (индометацин); 366 анилина (фенацетин, парацетамол). Эти препараты обла дают различными влияниями на организм, с преобладани ем одного из них: аналгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Обезболивающий эффект может являться следствием всех этих влияний. Противовоспалительное действие нестероидных пре паратов (аспирина, бутадиона, индометацина, вольтарена и др.) предопределяет и их аналгетический эффект, но поми мо этого возможно и прямое влияние на болевые механиз мы, например, ацетилсалицилаты блокируют циклооксиге- назу и тем самым снижают синтез простагландинов, чем тормозят активацию компонентов кининовой системы. Анальгин и амидопирин, вероятно, действуют на уровне подкорковых образований, снижая переключение болевых импульсов на уровне 3-го нейрона. Это подтвер ждается еще тем, что их эффект усиливается в комбина ции с барбитуратами, кодеином и др. Ненаркотические аналгетики эффективны только при невралгических, мышечных, суставных, зубных и голов ных болях и неэффективны при травмах, ожогах, заболе ваниях внутренних органов. Средстваместнойанестезии,не нарушая сознание и мышление, устраняют боль за счет местного влияния на нервные окончания или проводники. Выделяют следую щие виды анестезии: поверхностную или терминальную, инфильтрационную, проводниковую и спинномозговую. К местным анестетикам относятся: анестезин, новокаин, бентаин, лидокаин, тримекаин, совкаин и др. 367 Механизм действия местных анестетиков разнообра зен: они подавляют формирование потенциала действия, угнетают ионную проницаемость, тормозят аксональный транспорт белков.. Некоторые из них, например дикаин и кокаин являются антагонистами алгогенов типа гистамина и серотонина. Инактивация местных анестетиков может происхо дить в ходе ферментативных реакций гидролиза, обезвре живания в печени или выведения из организма в неизмен ном виде. В дополнение к основным обезболивающим препара там используются другие группы лекарственных веществ, не оказывающих непосредственного анестезирующего действия, но влияющих на тот или иной компонент меха низмов боли: можно управлять психоэмоциональным компонен том боли используя психотропные препараты бензодиазе- пинового ряда, антидепресанты в дозах, не вызывающих миорелаксацию. Это снижает психоэмоциональное на- пряжение, облегчает ожидание боли, изменяет психиче ское отношение к ней. Антидепрессанты повышают уро вень серотонина. антигистаминные препараты, уменьшая его образо вание или разрушая, снижают его алгогенный эффект; аналитическое действие клофелина связано с его мощным гипотензивным влиянием; противосудорожные препараты (тегритон, финлеп- син, диазепам) подавляют гиперреактивность болевой системы. Нейрохирургическоеобезболиваниесводится к пре кращению передачи болевой информации вверх или сти муляции нисходящих аналитических влияний через вживленные в область центрального серого околоводо проводного вещества или в ядра шва электроды. При фантомных болях хирурги прибегают к разру шению таламических ядер. Среди методов воздействия выделяют спино-таламическую хордотомию, перидураль- ную анестезию, химический невролиз (некроз нервных волокон спиртом, фенолом), фронтальную лейкотомию, алкоголизацию гипофиза. Показанием к этим операциям являются хронические нестерпимые боли. 369 Лекция №16Патофизиология тканевого роста. Классификация опухолей. Теории опухолевого роста. Этиология и патогенез различных видов опухолей. Злокачественные новообразования относятся к чис ленно возрастающим видам патологии. Наиболее распро странены поражения эпителиальных тканей - кожи, по лости рта и гортани, пищеварительного тракта, половых и эндокринных желез, системы дыхания и мочевой системы (собственно рак); затем следуют опухоли соединительной ткани, нервной системы, меланомы и эмбриональные зло качественные заболевания. В настоящее время выявлено около 150 видов рако вых заболеваний. Наиболее распространен рак желудка. Если говорить о роли половой принадлежности, то у муж чин на первом месте рак легкого, у женщин - рак молоч ной железы. Сейчас в онкологии не отмечаются значительные от крытия, которые бы определили новые подходы в диагно стике и лечении. Хирургия в онкологии, по-видимому, уже достигла «потолка эффективности». В связи с этим основной упор нужно делать на профилактику и, прежде всего, на оздоровление окружающей среды, поскольку уже убедительно доказано, что воздействие радиоактив ности, загрязнение окружающей среды промышленными отходами, выхлопными газами транспортных средств в немалой степени повинно в повышении заболеваемости. 170 Координация размножения клеток организма осу ществляется нервной, гуморальной и тканевой система ми регуляции. Их влияние реализуется через генную регуляцию деления клеток -синтез нуклеиновых кислот, белков и т.д. Наиболее частыми вариантами нарушения тканевого роста является изменение либо центральных механизмов регуляции, либо внутриклеточного комплекса. > Классификация нарушений тканевого роста (по А.Д. Адо)Гипербиотические процессы: гипертрофия, гиперпла зия, регенерация и опухоль. Гипобиотическиепроцессы:атрофия, дистрофия, де генерация. Если изменение массы органа связано с размножени ем его клеток, причем за счет изменения массы каждой клетки, но без изменения их количества, то увеличение массы органа по этому типу называют гипертрофией, а уменьшение - атрофией. Гиперплазия больше свойственна т.н. «митотиче- ским» тканям, которые в физиологических условиях ис пытывают постоянную убыль - костный мозг, эпителий, а также тканям, сохранившим способность к размноже нию - например, соединительной. Истинная гипертрофия и гиперплазия выражается пропорциональным увеличением паренхимы и других структур органа. При этом функциональная активность возрастает. Ложная гипертрофия (гиперплазия) связана 371 с преимущественным разрастанием стромальных элемен тов, при этом количество паренхиматозных клеток может уменьшаться со снижением функций. Гипертрофию под разделяют также на: физиологическую (рабочую и замес тительную или викарную) и патологическую. Регенерационная гипертрофия (гиперплазия) разви вается при увеличении клеток оставшейся части органа после его повреждения. Корреляционная гипертрофия (гиперплазия) отмеча ется в системе органов, связанных регуляторными взаи мосвязями (например, гиперплазия и гипертрофия коры надпочечников при избыточной продукции АКТГ). Все перечисленные виды гипертрофии и гиперплазии имеют приспособительное, компенсаторное значение, правда, с возможным исходом в ряде случаев в декомпен сацию (гипертрофия миокарда). Иногда отмечается гипербиотический рост тканей без видимой функциональной необходимости (гигантизм, ак ромегалия в связи с гиперпродукцией СТГ), который не имеет компенсаторного значения и некоторые виды врож денных гипертрофии, связанных с нарушениями эмбрио нального развития (ихтиоз). Вакатная гипертрофия (гиперплазия) развивается при уменьшении механического давления на ткани (ткани сустава при выпускании избытка синовиальной жидкости). Регенерация (возрождение) - восстановление утра ченных тканей и органов - может быть физиологической 372 и патологической. Если физиологическая - процесс по стоянного восстановления эпителия и других клеток орга низма, то патологическая регенерация связана с восста новлением тканей после их повреждения. Лучше регене рируют соединительная и эпителиальная ткани, слабее мышечная. В нервной ткани высокая регенерационная способность отмечается у нейроглии. В регенерирующей ткани образуются вещества, сти мулирующие размножение клеток - продукты поврежде ния, протеазы, полипептиды. Выявлено и стимулирующее действие продуктов распада лейкоцитов (трефоны). Пока зано также важное значение в регенерации нервной тро фики, физиологического соотношения гормонов, наряду с влиянием температурного фактора, адекватного обеспечения аминокислотами, витаминами. Атрофия - процесс уменьшения объема клеток - по механизму развития подразделяется на атрофию от без действия, атрофию вследствие денервации (нейрогенная) и атрофию вследствие длительного сдавления органа или тканей. Важнейшими дефинициями патологии тканевого роста являются понятия «опухоль» и «опухолевый рост». Опухоль - это патологический процесс, характери зующийся безудержным размножением клеточных эле ментов без явлений их созревания. Опухоль - типический патологический процесс, представляющий собой нерегу лируемое, беспредельное разрастание ткани, не связанное с общей структурой пораженного органа и его функциями. • 373 Опухоль - типический патологический процесс, представляющий собой нерегулируемое, беспредельное разрастание ткани, не связанное с общей структурой по раженного органа и его функциями (В.А. Горбань). Опухоль - патологический процесс, характеризую- щийся безудержным разрастанием клеточных элементов без явлений их созревания (В.А. Фролов). Опухолевыйрост- местный, автономный, нерегули руемый тканевой рост. В отличие от физиологического, данный процесс ничем не ограничен, не регулируется со ответствующими механизмами пораженного организма, имеет процессуальный характер, т.е. развивается во вре мени. Злокачественно перерожденные клетки удерживают свои свойства и передают их последующим генерациям. Опухолевый (злокачественный) рост - местный, ав тономный, нерегулируемый тканевый рост, т.е. в отличие от физиологического, он ничем не ограничен и теоретиче ски мог бы продолжаться до бесконечности; он автоно мен, поскольку не регулируется соответствующими меха низмами пораженного организма. Этот рост имеет также процессуальный характер. Злокачественно перерожден ные клетки удерживают свои особые свойства на всем протяжении своего существования и передают их после дующим генерациям. Совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной и составляющих биологические осо бенности опухолевого роста, носит название атипизма. Атипизм опухолевых клеток характеризуется, как возврат к прошлому то есть переходом на более древ- 374 ние, более простые пути метаболизма; существует мно жество признаков, отличающих нормальные клетки от опухолевых: Морфологический атипизм. Главным является из менение клеточной мембраны: У опухолевых клеток уменьшается площадь поверх ности соприкосновения, уменьшается количество нексу сов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточ ных мембран, меняется состав мембранных гликопротеи- дов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться, несвойственные зрелым клеткам эм бриональные белки, повышается количество фосфотиро- зинов. Все это приводит и к нарушению свойств контакт ного торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с дру гом, прекращают деление (имеет место саморегуляция процесса деления). В опухолевых клетках отсутствие кон тактного торможения приводит к безудержной пролифе рации. Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых клетках на блюдается отрицательный эффект Пастера, то есть интен сивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных ус ловиях на аэробные не снижается, а сохраняется (усиле ние гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается 375 Б повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка, что также приводит к кахексии. Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, ха рактерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедея тельности самой клетки (зона некроза расположена обыч но в центре опухоли). 3. Атипизмрегуляцииростаидифференцировкиопу холевых клеток. Процессы роста, дифференцировки, де ления в норме находятся под контролем центральной эн докринной регуляции, которая осуществляется сомато- тропным гормоном, гормонами щитовидной железы, ин сулином. Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, ин- терлейкин). Индукция роста и дифференцировки начина ется с взаимодействия фактора роста с рецептором факто ра роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе об разуются вторичные посредники - циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Образование циклическо го гуанозинмонофосфата сочетается с усилением проли ферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе образуются активные протеинкина- зы, функция которых - фосфорилирование клеточных 376 белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину, треонину, гистидину. В опухолевой ткани проте инкиназы тирозинзависимые, то есть фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации свя зана с образованием белков, фосфорилированных по ти розину. Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с кальций-зависимой протеинкина- зой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа выполня ет функцию модулятора, она уравновешивает процессы роста и дифференцировки. Для опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность кальций-зависимой проте инкиназы, при этом она выполняет роль индуктора про лиферации, т.е. стимулирует образование фосфотирозина и усиливает бесконтрольное размножение клеток. Канцерогенез(онкогенез) - состояние, связанное с нарушением регуляторных факторов и, как следствие, с безудержным опухолевым ростом. В число наиболее важных факторов онкогенеза включают: химические канцерогены (приблизительно 90 % рака); физические; онкогенные вирусы. К химическим канцерогенам относятся бензпирен и димитилбензантрацен, нитрозамины; многие инсектициды и гербициды, полициклические ароматические углеводо роды; лекарственные препараты: цитостатики, йодконтра- стные соединения, искусственные гормональные препара ты и многие другие. 377 Некоторые химические соединения - проканцероге- ны в организме превращаются в активные формы, напри мер, эпоксиды. Все канцерогены электроактивны и способны реаги ровать с нуклеофильными группами молекул ДНК и бел ков. Образовавшиеся комплексы вызывают злокачествен ное перерождение клеток. Считается, что под влиянием канцерогенов происходит модификация генома клеток с развитием альтерации первичной последовательности оснований. Тем самым, мутация, по-видимому, предшест вует канцерогенезу. От момента трансформации нормаль ной клетки в опухолевую до первых клинических прояв лений, проходит латентный период, имеющий широкий интервал и крайне сложно выявляемый. Процесс транс формации длительный и, видимо, трансформация клеток связана не с однократным, а скорее с многократными воз действиями канцерогенов. В опухоли выделяют клетки делящиеся, временно неделящиеся, переживающие и нежизнеспособные. Наи большую опасность представляет временно неделящиеся клетки. Именно они - частые источники рецидива опухо ли. Если клетки находятся на разных этапах деления, то воздействие на них с помощью противоопухолевых пре паратов бывает малоэффективено. Коканцерогенез - подкрепление канцерогенеза со единениями, которые в отсутствие канцерогена стимули руют неопухолевую пролиферацию клеточных элементов (промоторы). Действие промоторов резко сокращает ла тентный период развития опухоли. 178 Физический канцерогенез связан со следующими факторами: высокая температура, механическое трение, УФО, космическое излучение, радиоактивные изотопы с длинным периодом по лураспада, нейтронное излучение. Под действием излучения от молекул, из которых по строены различные компоненты клеток, отделяются элек троны, которые, перемещаясь с большей скоростью, пре вращаются в источники излучения второго и третьего по рядка. Облучение в водных растворах тканей приводит к образованию свободных радикалов, вступающих в связь с белками. Молекулярные механизмы опухолевого роста, как предполагается, связаны с первичной соматической мутацией. Возникновение трансформации предусматрива ет большое количество результативных воздействий, на правленных на одни и те же клетки. Вирусный канцерогенез. Способность вирусов инду цировать опухоли определяется их особенностями. Так, возникновение лейкозов связано с РНК-содержащими ви русами, а другие опухоли вызываются ДНК-содержащи- ми. Выявить вирус очень сложно даже с помощью элек тронного микроскопа, поскольку он размножается только в живых тканях, полученных от представителей того же вида. 379 Единственная опухоль с установленной вирусной природой - лимфома Беркита. Установлено, что вирус Эпштейна-Барра (семейство вирусов герпеса) поражает недифференцированные В-лимфоциты. Из ферментов онковирусов важнейшим является РНК-зависимая-ДНК-полимераза (обратная транскрипта- за, ревертаза), которая способна синтезировать молекулу ДНК, комплиментарную вирусной РНК. При вирусном канцерогенезе предполагается интеграция ДНК из генома с молекулами ДНК клетки-хозяина. Интегрированная часть вирусной генетической информации, переносимая от одной генерации клетки-хозяина на другие (по верти кали) и называется «эндогеннным вирусом». «Экзогенным вирусом» называют частицы, которые распространяются по горизонтали, т.е. из одной клетки к другой той же ге нерации, или от одного организма к другому. Huebner, Todaro (1969), а за тем и Temin (1974) сформулировали вирусную теорию онкогенеза. Суть этой теории состоит в следующем: онкоген, который кодирует размножение вируса, в нормальных клетках находится в репрессиро ванном состоянии. В появлении онкогенов важную роль играют РНК-содержащие вирусы С-типа (с полимеразой), которые обычно неактивные. При активации они встраи ваются в геном клетки-хозяина и синтезируют ДНК, включающую безудержную пролиферацию клеток. Выделяют 2 типа влияния вирусов: 1. В структуре вируса онкоген, как правило, не вы полняет никакой функции. При внесении вирусного онко- 380 гена в клеточный геном происходит его активация (акти вирует онкоген сам механизм встраивания), включается синтез онкобелка. 2. Вирус может нести в клетку не онкоген, а ген- промотор. Промотором называют фактор, который не об ладает канцерогенным действием, но при определенных условиях он может этот процесс усиливать. При этом промотор должен встраиваться вблизи клеточного прото- онкогена. В каждой нормальной клетке существуют осо бые гены -онкогены, способные превратиться в опухо левую. Открыты и продукты деятельности ряда онкогенов - онкобелки - ферменты, осуществляющие фосфорили- рование аминокислот различных клеточных геномов. Из вестно более 20 онкогенов, и около 12 из них в вирусах не находят, но привязываются к различным хромосомам че ловека. Классификация онкобелков Онкобелки классифицируются по локализации на следующие группы: Ядреные, Мембранные, Цитоплазматические белки. Стабильна локализация только ядерных онкобелков, а мембранные и цитоплазматические способны меняться: мембранные перемещаются в цитоплазму и наоборот. По выполняемой функции различают 5 групп онко белков: 1. Ядерные ДНК-связывающие белки - митогены. 381 Они выполняют функцию стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc , myt. Гуанозинтрифосфатсвязывающие онкобелки. К этой группе относятся продукты онкогенов-семейства ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие способст вуют накоплению в клетке циклического гуанозиномоно- фосфата, что способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста. Тирозинзависимые протеинкиназы. Способствуют фосфорилированию белков по тирозину, увеличивают со держание в клетке фосфотирозинов. Мишенью для онко- белков является винкулин, фибриноген. При действии он- кобелка на эти мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6 - 8 раз. При увеличении фосфотиро зинов в этих белках, входящих в состав мембран, изменя ются свойства клеточной мембраны. Прежде всего - сни жается свойство адгезивности, нарушается контактное торможение. Гомологи факторов роста и рецепторов факторов роста. Факторы роста образуются вне клетки, переносятся гематогенным путем, взаимодействуют со специфически ми рецепторами. Если образуется онкобелок, выполняю щий функцию фактора роста - он образуется в самой клетке в результате экспрессии онкогена, затем взаимо действует с рецепторами, что приводит к стимуляции рос та (механизм аутокринной стимуляции роста). Примером такого онкобелка может служить продукт онкогена sis. Онкобелок P28sis является ни чем иным, как тромбоци- тарным фактором роста, то есть в нормальных тканях он 382 стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями яв ляются клетки-предшественники тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит экспрессия онкогенов - внутри клеток начинает образо вываться тромбоцитарный фактор роста и стимулирует рост клетки. Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов роста, они также образуются в клетке в результате экс прессии онкогена, локализуются в клеточной мембране, но в отличие от нормального рецептора. Онкобелковый рецептор начинает взаимодействовать с любым фактора роста, теряет специфичность, происходит стимуляция клеточной пролиферации. Видоизмененные мембранные рецепторы (псевдо рецепторы). В этой группе представлены белки, относя щиеся к группе тирозинзависимых протеинкиназ, но есть и другие. В псевдорецепторе соединены 2 функции - функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию необ ходима экспрессия протоонкогенов в онкогены. Механизм экспрессиипротоонкогенов Экспрессия протоонкогенов связана с действием раз- личных канцерогенных факторов ионизирующего излу чения, химических канцерогенов, вирусов. Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкоге нов. В основе мутационного механизма лежат соматиче ские мутации, то есть мутации возникающие в тканях, ор- 383 ганах, не передающиеся по наследству. По своему харак теру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные абер рации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экс прессии онкогенов в месте разрыва, так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния ге нома. В процессе хромосомных аберраций может вы явиться влияние гена-промотора, который может быть пе ренесен с одной хромосомы на другую, в другой участок- хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация явля ется следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраи вается рядом с онкогеном. Следствием является стимуля ция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобе- лок - митоген. Точечные мутации также могут приводить к экспрес сии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичны именно точечные мутации (онкогены семейства ras). Воз можна мутация в самом онкогене или в гене-регуляторе с изменением в репрессоре, который регулирует актив ность онкогена, и происходит активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов. Транспозоны - это двигаю- 384 щиеся, блуждающие или прыгающие гены. Они передви гаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция - усиление активности того или иного гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя функцию промоторов. Захмечено, что в процессе канцерогенеза активность мута ционного процесса и активность транспозонов резко воз растает, а механизмы репарации резко снижаются. Амплификация-это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий ге нов, полученных для усиления активности гена, до 5, мак симум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен (500 - 700 и более), это - эпи- геномныймеханизмэкспрессии онкогенов. Еще один эпигеномный механизм - деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК; демети- лированный участок становится активным. Для того чтобы произошло превращение нормальной клетки в опухолевую, должна активизироваться группа онкогенов (от 2 до 6 - 8 и более онкогенов). Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт одного онкогена акти вирует новый онкоген и т.д. В общем патогенезе опухолевого роста выделяют не сколько этапов: Трансформация нормальной клетки в опухолевую - явление инициации. Предполагается, что трансформации 385 может происходить двумя путями: мутационным и эпиге- номным. Мутационный (например, химический) канцеро генез связан с генными мутациями, следствием которых будет растормаживание генов-инициаторов клеточного деления. Эпигеномный путь изменения экспрессии генов, когда в отсутствие мутации создается устойчивое нару шение нормальной регуляции генома, приводящее к бес предельному росту. Промоция (активация) связана с размножением опухолевых клеток. Большинство канцерогенов являются полными, т.е. они способны вызывать и трансформацию и активацию. Опухолевая прогрессия - при этом отмечаются стойкие качественные изменения свойств опухоли в сто рону малигнизации но мере роста опухоли. Под действи ем канцерогенов в клетке происходит активация опреде ленной группы онкогенов. На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия онкогенов мус и Myt (продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулиру ется бесконтрольная пролиферация; нарушение диффе- ренцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая - латентная фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5 % от про должительности жизни вида (у человека в зависимости от вида опухоли 5, 10, 12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфли- ка. Для нормально развивающейся клетки характерно не более 30 - 50 митозов, затем деление прекращается и 386 клетка погибает. Вот это огрнаичение числа митозов и но сит название лимит Хсйфлика. В опухолевой клетке этого нет, клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка в фазе инициации называется иммортальной (бессмерт ной) так как она себя непрерывно воспроизводит, фаза инициации называется фазой иммортализации. Клетка в этой фазе может вернуться на пути нормального разви тия, а может перейти в следующую фазу развития - фазу трансформации. Трансформация происходит, если на инициирован ную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюда ется экспрессия характерных для этой фазы онкогенов се мейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуано- зинтрифосфат; на этой фазе происходит также экспрессия онкогена sis. Экспрессия данных онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки - нарушается диф- ференцировка и пролиферация. Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому про цессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужерод- ности (антигены) для организма. Считается, что опухоле вые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от состояния иммуноло гической реактивности. Антигенные свойства опухолевой клетки проявляют ся несколькимимеханизмами: 387 Антигенное упрощение. Особенно важно качест венно изменение гликопротеидов - укорачиваются угле водные цепи. Антигенное усложнение - появление несвойствен ных компонентов - увеличение фосфотирозинов. Реверсия (возврат к прошлому) - появление эм бриональных белков в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки - альфа-кетопротеин и др. Дивергенция. Появляются в тканях антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция - это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким обра зом, нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани ор ганизма, это слабые мозаичные антигены. Злокачественные и доброкачественные опухолиОсновные отличия: Для злокачественных опухолей характерен и кле точный и тканевой атипизм, для доброкачественных толь ко тканевой. Извращение обмена веществ имеется только у зло качественных опухолей. Злокачественные опухоли не имеют капсулы, доб рокачественные, как правило, ее имеют. Злокачественные опухоли обладают, как правило, инфильтрирующим ростом, они прорастают в окружаю щие ткани. У доброкачественных - рост оттесняющий, раздвигающий. 388 Метастазирование свойственно злокачественным опухолям. Кахексии отмечаются, как правило, при злокачест венных опухолях. Предрак - патологическое состояние, характеризую щееся длительным существованием атрофических, дис трофических и пролиферативных процессов, которые предшествует злокачественной опухоли и в большом чис ле случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит. Выделяют облигатные формы перехода в злокачест венные - пигментная ксеродерма и дерматоз Боуэна; и факультативные формы - необязательного перехода. Часто предраки сочетаются с длительно текущей воспалительной пролиферацией, причем сопровождаю щаяся атрофией и дистрофией. В части случаев предрак связан с длительным существованием в организме очагов разрастания клеток, явлений клеточного и тканевого ати- пизма. Принципиальной особенностью злокачественных опухолей является их способность к метастазированию, т.е. к отрыву от опухолевой ткани отдельных клеток, пе реносу их в другие органы с последующим развитием на этом месте аналогичного новообразования. Признаются следующие пути метастазирования: гематогенный, лимфогенный, тканевой - по межтканевым пространствам или от одной из соприкасающихся тканей к другой. 389 Наиболее часто имеет место лимфогенный путь, при чем в регионарных лимфоузлах метастазы появляются очень рано. Процесс метастазирования в определенной степени связан с механическими факторами, поскольку сосуди стые стенки состоят из опухолевых клеток, слабость сцеп ления между опухолевыми клетками, наличие рыхлой стромы у опухолей. Однако, в большей степени, метаста- зирование - активный процесс. Это доказывается наличи ем латентного периода, избирательностью локализации. Источником метастаза может стать небольшое число опухолевых клеток, способные избежать иммунный кон троль. Это, по-видимому, связано с близкими антигенны ми характеристиками антигенов опухоли и нормальных клеток в органах, где развиваются метастазы. Важной особенностью злокачественной опухоли яв ляется развитие крайнего истощения больного. Посколь ку, чаще всего кахексию вызывают опухоли эпителиаль ных тканей, и ее называют раковой кахексией. Исхудание отмечается при многих опухолях, но раковая кахексия - это та степень истощения-, от которой больной погибает. В патогенезе кахексии имеют значение нарушения деятельности пищеварительных желез, процессов всасы вания, наличие интенсивных болей, сопровождающихся снижением аппетита, отвращению к ряду пищевых про дуктов, например, к мясным. Основные механизмы развития кахексии следующие: быстрорастущая опухоль «перехватывает» у тканей пред шественники пиримидиновых нуклеотидов, вовлекая их в образование собственных нуклеиновых кислот; опухоли, так же, можно назвать «ловушками» аминокислот, в том числе, незаменимых, что ведет к снижению белкового синтеза в других тканях. Опухоли конкурируют с неизме ненными тканями за ряд витаминов, глюкозу и другие субстраты, поглощая их намного интенсивнее. Иммунные и неиммунные факторы противоопухо левой резистентности.Возникновение опухолей в организме человека про исходит в результате нарушения баланса между прокан- церогенными факторами и антибластомной резистентно стью организма. Совокупность механизмов протиопухо- левой устойчивости может быть разделена на следующие группы: антиканцерогенные механизмы, функционирую щие на этапе воздействия канцерогенов любого генеза; антитрансформационные механизмы, предотвра щающие превращение нормальной клетки в опухолевую; антицеллюлярные механизмы, которые должны предупредить образование колонии опухолевых клеток. Антиканцерогенные механизмы предполагают инак тивацию и элиминацию в процессе метаболизма химиче ских канцерогенов, иммунные механизмы нейтрализации онкогенных вирусов, антирадикальные и антиперекисные реакции при действии физических канцерогенов. Антитрансформационная защита обеспечивается системой клеточных ферментов репарации ДНК, которые должны устранить повреждения и «ошибки» генов, а так- 391 же специальными антионкогенами, действие которых противоположно влиянию онкогенов. С момента образования бластомных клеток включа ются антицеллюлярные механизмы. Они имеют иммуно- генные и неиммуногенные механизмы. Неспецифические иммуногенные механизмы предпо лагают цитотоксическое действие НК-клеток (натураль ных киллеров), активированных Т-лимфоцитов и неспе цифически активированных макрофагов. Специфические иммуногенные механизмы обеспечи ваются антителогенезом и иммунными Т-лимфоцитами киллерами. В физиологических условиях лимфоциты и макрофа ги способны идентифицировать и уничтожать трансфор мированные клетки с помощью клеточных и иммунологи ческих реакций. Это называется иммунным надзором за клетками организма. Существует несколько уровней защиты против опу холевого антигена: Функция естественных киллеров (натуральные киллеры) - они создают основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации - отсутствию длинных гликопротеидов и т.п. происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение. Сенсибилизированные Т-киллеры также уничто жают чужеродные клетки. Роль гуморального иммуни тета спорная. Считается, что комплекс антител на по- 392 верхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта. Показано что при иммунодефицитах риск развития опухолей увеличивается в 1000 раз, а иногда в 10000 раз, а также при длительном применении иммунодепресан- тов, глюкокортикоидов. Иммунологический статус у людей различен. Определено, что стимулированный пороговый, стимулированный с дефицитом ферментов и супрессивный тип иммунного статуса могут рассматри ваться как возможные факторы онкологического риска. В частности, снижение иммунной защиты под влиянием различных факторов, например, курения и алкоголя уже само по себе вызывает риск многих заболеваний, в том числе и раковых. Известно, в частности, что риск развития злокачест венных опухолей повышается у лиц, которым трансплан тированы органы. Эти лица ежедневно принимают имму- ностатики, чтобы предотвратить отторжение. Подобно, носителям СПИДа, они нередко становятся жертвами зло качественных опухолей. Неиммунные антицеллюлярные механизмы обеспечи ваются специальными метаболическими факторами, кото рые могут вызвать или способствовать лизису опухолевых клеток (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1, альфа- 1-липопротеиды и др.), затормозить процессы клеточного деления механизмами аллогенного и контактного тормо жения, кейлонного ингибирования, а также некоторыми другими. 393 ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие 3 Общая патофизиология. Общее учение о болезни 5 Лекция № 1 Введение в патофизиологию: здоровье и болезнь - как понятия общей нозологии. Учение об этиологии и патогенезе 5 Лекция № 2 Понятие о реактивности организма. Виды реактивности. Значение реактивности в развитии патологии. Виды и механизмы резистентности 42 Лекция № 3 Организм и внешняя среда. Роль факторов внешней среды в развитии патологии. Патофизиология клетки. Механизмы повреждения и репарации клетки и ее структур 62 Патофизиология типовых патологических процессов. 88 Лекция № 4 Типовые нарушения периферического кровообращения 89 394 Лекция № 5 Роль наследственности в патологии. Классификация наследственных болезней. Этиология и патогенез наследственных болезней 99 Лекция №6 Воспаление как типовой патологический процесс. Причины и пусковые механизмы воспаления. Физико-химические процессы в очаге воспаления. Биологическое значение воспаления 125 Лекция №7 Проявления воспаления на уровне целостного организма. Лихорадка, механизмы ее развития и биологическая роль. Понятие об инфекционном процессе. Фармакотерапия инфекционного процесса 142 Лекция №8 Виды и механизмы формирования иммунологической реактивности. Классификация иммунопатологических состояний, Характеристика отдельных видов иммунопатологических состояний 168 Лекция №9 Иммунопатология- Этиология, патогенез и проявления различных типов гиперчувствительности, аутоиммунности и других видов иммунопатологии 193 395 Лекция №10 Патофизиология водно-солевого обмена и кислотно-щелочного равновесия 227 Лекция №11 Нарушения энергетического обмена. Патофизиология обмена белков. Причины и механизмы нарушений различных этапов метаболизма белков. Нарушения витаминного баланса 259 Лекция №12 Нарушения обмена углеводов и липидов. Причины и механизмы развития нарушений на различных этапах метаболизма жиров и углеводов. Этиология и патогенез ожирения и сахарного диабета 273 Лекция №13 Понятие о гипоксии. Классификация гипоксии. Этиология и патогенез различных гипоксии 296 Лекция №14 Патофизиология экстремальных состояний. Шок. Коллапс. Кома. Понятие о терминальных состояниях 317 Лекция №15 Патофизиологические основы учения о боли и обезболивании. Боль как защитно-приспособительная реакция и звено патогенеза 344 396 Лекция №16 Патофизиология тканевого роста. Классификация опухолей. Теории опухолевого роста. Этиология и патогенез различных видов опухолей 371 |