способы синтеза антибиотиков. способы получения антибиотиков. Способы получения антибиотиков
 Скачать 0.8 Mb.
|
Проверка устойчивости к действию беталактамаз.При оценке новых беталактамных структур проверяется их устойчивость к действию разных беталактамаз - пенициллаз и цефалоспориназ плазмидного и хромосомного происхождения, выделенных из разных бактерий. Если большинство используемых беталактамаз не инактивируют новую беталактамную структуру, то она признается перспективной для клиники. Первые полусинтетические пенициллины на основе 6- аминопенициллановой кислоты (6-АПК).В настоящее время большое практическое значение имеет полусинтетический синтез получения аналогов природного пенициллина. Исходным продуктом служит 6-АПК. Эту кислоту получают в результате биосинтеза при развитии Penicillinum chrysogenum при отсутствии предщественника в среде или путем ферментативного дезацилирования бензилпенициллина или феноксиметилпенициллина при участии фермента пенициллиназы, которая осуществляет гидролиз пенициллина по связи CO-NH между радикалом и ядром. Второй способ более перспективен. Используется иммобилизованная пенициллиназа, которая гидролизует бензилпенициллин с образованием 6-АПК и фенилуксусной кислоты. Пенициллиназа образуется различными группами микроорганизмов, в том числе она образуется всеми продуцирующими пенициллин грибами. В настоящее время предложен способ получения иммобилизованных клеток Escherichia coli с высокой пенициллинацилазной активностью, пригодных для многократного применения. Сама по себе 6-АПК не активна. Ее подвергают химическому ацилированию и получают аналоги пенициллина (оксациллин, ампициллин, метициллин, амоксициллин и др.) с улучшенными или новыми свойствами. Цефамидин С, принцип получения и свойства.Наличие метоксигруппы или некоторых других заместителей в 6-положении у пенициллинов и, соответственно, в 7-положении у цефалоспоринов приводит к тому, что многие беталактамазы теряют способность гидролизовать беталактамное кольцо у таких природных или полусинтетических беталакгамных антибиотиков как, например, у цефамицина С. (рис.9)  рис.9. Формула цефамицина С Имипенем, принцип получения и свойства.Эффективность беталактамов против грамотрицательных бактерий зависит и от такого фактора, как скорость прохождения через пориновые каналы. Преимущество здесь имеют компактные молекулы, которые проникают и через катионоселективные, и через анионоселективные каналы. Получил, например, практическое применение антибиотик такого рода, как имипенем.(рис.10)  рис.10. Формула имипенема К его ценным свойствам относится также устойчивость к ряду беталактамаз. Вырабатывается микроорганизмом Streptomyces olivaceus. Имипенем проявляет антибактериальную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Он уже на протяжении многих лет применяется в медицинской практике. Однако широкого распространения устойчивых к нему форм бактерий не обнаружено. Резистентные формы встречаются среди Pseudomonas aeruginosa, крайне редко среди Serratia marcescens и некоторых других микроорганизмов. Устойчивость Р. aeruginosa к имипенему может быть обусловлена в основном тремя факторами: уменьшением количества пориновых каналов во внешней мембране клеток; отбором мутаций, усиливающих энергозависимый выброс антибиотика из клеток; распространением металло--лактамаз, гидролизующих имипенем и меропенем. Цефтазидим, принцип получения и свойства.Немалой ценностью обладают беталактамные структуры, у которых вводимые в ядро молекулы-заместители создают в ней катионный центр. Такие беталактамы высокоактивны против многих кишечных бактерий по причине катионоселективности пориновых каналов у бактерий, обитающих в кишечном тракте. В качестве примера можно привести структуру молекулы применяемого в клинике беталактама — цефтазидима:[1](рис.11)  рис.11. Формула цефтазидима |