способы синтеза антибиотиков. способы получения антибиотиков. Способы получения антибиотиков
 Скачать 0.8 Mb.
|
Основные группы микроорганизмов, образующих антибиотики. Особенности структуры их клеток и физиологии.Продуцентами микроорганизмов являются многие роды и виды микроорганизмов, большинство из которых было известно еще до открытия антибиотиков. Однако глубокому изучению в физиологическом и биохимическом плане они не подвергались. После открытия первых антибиотиков и установления большого практического значения некоторых из них, начался широкий поиск продуцентов среди микроорганизмов, обитающих, прежде всего, в почве. Но есть так же примеры выделения продуцентов не только из почвы, но и из других мест обитания: ил, морская вода, гниющие растительные продукты и т.д. Рассмотрим классификацию антибиотиков по биологическому происхождению: Антибиотики, вырабатываемые эубактериями: А) образуемые представителями рода Pseudomonas: пиоцианин – Pseudomonas aeruginosa, вискозин – Pseudomonas viscosa. Б) образуемые представителями родов Micrococcus, Streptococcus, Chromabacterium, Escherichia, Proteus: низин – Streptococcus lactis, дипломицин – Diplococcus, продигиозин –Chromabacterium prodigiosum (Serratia marcescens), колиформин – Escherichia coli, протаптины – Pseudomonas vulgaris. В) образуемые бактериями рода Bacillus: грамицидины – Bacillus brevis, субтилин – Bacillus subtilis, полимиксины – Bacillus polymyxa, колистатин – неидентифицированная споровая аэробная палочка. Антибиотики, продуцируемые микроорганизмами, принадлежащими порядку Actinomycetales. А) Антибиотики, образуемые представителями рода Streptomyces: стрептомицин – Streptomyces griseus, тетрациклин – Streptomyces aureofaciens, Streptomyces rimosus, новобиоцин – Streptomyces spheroides, эритромицин – Saccharopolyspora erythraea. Б) Антибиотики, образуемые представителями рода Nocardia: рифампицины – Nocardia mediterranei, ристомицин – Nocardia fructiferi. В) Антибиотики, образуемые родом Actinomadura: карминомицин – Actinomadura carminata, Г) Антибиотики, продуцируемые родом Micromonospora: фортимицины – Micromonospora olivoasterospora, гентамицины – Micromonospora purpurea, сизомицин – Micromonospora invensis. Антибиотики, образуемые цианобактериями: малинголид – Lyngbya majuscula. Атибиотики, образуемые несовершенными грибами: пенициллин – Penicillium chrisogenum, гризеофульвин – Penicillium griseofilvium, трихотецин – Ttichotecium roseum. Антибиотики, образуемые грибами, относящимися к классам базидиомицетов и аскомицетов: термофиллин – Lenzites thermophila, лензитин – Lenzites sepiaria, хетомин – Chaetomium cochloides. Антибиотики, образуемые лишайниками, водорослями и низшими растениями: усниновая кислота – лишайник Usnea florida, хлореллин - водоросль Chlorella vulgaris. Антибиотики, образуемые высшими растениями: аллицин – Allium sativum, рафанин - Raphanus sativum, фитоалексины: пизатины (Pisum sativum), фазеолин (Phaseolus vulgaris). Антибиотики животного происхождения: лизоцим, экмолин, круцин (Trypanasoma cruzi), интерфнрон. Основными продуцентами антибиотиков являются плесневые грибы, актиномицеты, реже спорообразующие бактерии. [4] Плесневые грибыгрибы при размножении на различных питательных субстратах образуют бархатистые, порошкообразные, войлочные, паутинообразные, моховидные налеты зеленого, белого, черного, желтого и других цветов различных оттенков. Налет, образуемый плесневыми грибами, состоит из массы ветвящихся тонких нитей, называемых гифами. Скопление гифов образует мицелий. Гифы представляют собой нитевидные тяжи протоплазмы, сверху покрытые оболочкой. В состав клеточной оболочки высших грибов (сумчатых и базидиальных) входит хитин, у некоторых плесневых грибов оболочка состоит из целлюлозы или соединений, близких к ней. В клетках гифов грибов содержится по одному или несколько ядер. Основным запасным компонентом клеток плесневых грибов является гликоген, распределенный в виде мелких гранул по всей цитоплазме. Липиды и жировые вещества находятся в клетках в виде капелек, называемых липосомами. В старых клетках гифов грибов содержится много пигментов. Плесневые грибы в качестве источников углерода могут использовать самые разнообразные соединения: сахара и полисахариды, спирты, органические кислоты, аминокислоты, белки, углеводороды, производные фенолов и многие др. В качестве источников азота кроме органического азота большинство плесневых грибов способны усваивать нитратный и аммиачный азот. Органический азот используется главным образом в виде аминного азота, находящегося в составе NH2-rpyппы аминокислот. Наилучшими источниками азота аминокислот являются аспарагиновая и глютаминовая кислоты и их амиды. Использование белков возможно только после их гидролиза протеолитическими ферментами. Описаны отдельные виды грибов, способные фиксировать атмосферный азот. К их числу относится, например, Aspergillus flavus. Для роста и жизнедеятельности плесневых грибов необходимы минеральные вещества. Наиболее часто наблюдается потребность в тиамине, биотине, пиридоксине и мезоинозите, в то время как многие дрожжи нуждаются еще в никотиновой и пантотеновой кислотах. В специально созданных условиях плесневые грибы способны синтезировать большие количества разнообразных ферментов. При получении амилаз, пектиназ, протеаз, целлюлаз, глюкозо-оксидазы, каталазы используют различные виды плесневых грибов родов Aspergillus, Penicillium, Rhizopus, Mucor. Образование антибиотиков имеет эволюционно приспособительный характер. Большинство антибиотиков, образуемых грибами, являются вторичными продуктами метаболизма, которые активно не участвуют в процессах конструктивного и энергетического обмена. Антибиотикообразующая способность большинства природных штаммов плесневых грибов обычно низкая, и только штаммы, полученные путем селекции, обладают высокой антибиотической активностью. Из грибов разных систематических групп выделено свыше 100 антибиотиков. Однако только немногие нашли практическое применение и изучены более детально. К ним относятся пенициллины, гризеофульвин, фумагиллин и некоторые другие. Современная медицина и ветеринария используют антибиотики для лечения некоторых заболеваний человека и животных.[10] Важнейшая группа антибиотиков, образуемых грибами – пенициллины и цефалоспорины. Их объединяют под названием «беталактамных» антибиотиков, так как обязательная и важнейшая часть их молекулы, от которой зависит антимикробная активность – реакционноспособное четырехчленное беталактамное кольцо – циклический амид. Беталактамные антибиотики образуются двумя родами плесневых грибов: Penicillium и Cephalosporium (Acremonium). Широко известны 2 продуцента беталактамов: Penicillium chrysogenum и Acremonium chrysogenum. Первый образует цефалоспорин С. У пенициллинов с беталактамной структурой сконденсировано пятичленное кольцо, содержащее серу, у цефалоспоринов – шестичленное. К грибам относится продуцент еще одного антибиотика, применяемого в медицинской практике. Представитель рода Fusidium, а именно Fusidium coccinum, образует антибиотик стероидной структуры – фузидин. Актиномицеты. Актиномицеты (лучистые грибы) - формы бактерий, имеющие истинный мицелий, но без перегородок. Мицелиальный (в виде ветвящихся нитей) рост этих грамположительных бактерий придает им внешнее сходство с грибами. Это сходство усиливается вследствие наличия у высших форм актиномицетов наружных неполовых спор, которые называются конидиями. В отличие от грибов, актиномицеты имеют прокариотическое строение клетки, несодержат в клеточной стенке хитина или целлюлозы, размножаются только бесполым путем. У низших актиномицетов мицелий фрагментируется на типичные одноклеточные бактерии. Мицелий актиномицетов подразделяют на субстратный (в субстрате) и воздушный. К мицелиальным бактериям относят микобактерии, род накардий и актиномицетов, несколько родов высших актиномицет. Представители рода Mycobacterium, в который входят возбудители туберкулеза, являются кислотоустойчивыми микроорганизмами, плохо воспринимающими краски. Их высокая резистентность во внешней среде, кислотоустойчивость и ряд других свойств связана с особым составом клеточной стенки, большим содержанием липидов и воска. У представителей родов Actinomyces и Nocardia мицелий выражен в значительно большей степени, чем у микобактерий, однако в старых культурах они также проявляют тенденцию фрагментироваться на отдельные клетки неправильной формы. Микроорганизмы рода Actinomyces являются анаэробами, Nocardia - аэробами, многие из которых проявляют кислотоустойчивость. Микроорганизмы, относящиеся к высшим актиномицетам (рода Streptomyces, Micromonospora) образуют мицелий и размножаются наружными неполовыми спорами или конидиями. Обычным местом обитания для большинства из них является почва. Однако ряд видов актиномицет и нокардий могут инфицировать раны и вызывать образование абсцессов. Для актиномицетов характерно образование друз - плотных “зерен” в гное, представляющих собой беспорядочно переплетенные в центре нити мицелия с радиально отходящими на периферию колбовидно расширенными на концах “дубинками”. С некоторыми актиномицетами (например, стрептомицетами) связана способность выработки антибиотиков.[11] Всего имеется 12 тысяч природных антибиотиков, из них 9 тысяч антибиотиков продуцируют актиномицеты. Актиномицеты продуцируют антибиотики, ингибирующие синтез белка на рибосомах бактериальных клеток. Такой же механизм у противогрибковых и противоопухолевых антибиотиков. Актиномицеты продуцируют следующие группы антибиотиков: Аминогликозиды – ингибируют синтез белка у бактерий, связываясь с малой рибосомной субъединицей, нарушая правильность считывания кодонов информационной РНК (иРНК) антикодонами транспортной РНК (тРНК): канамицин (Actinomyces kanamycetus), неомицин (Actinomyces iracie); Тетрациклины ингибируют белковый синтез, связывая аминоацил-тРНК с рибосомно-матричным комплексом: окситетрациклин (Аctinomyces ninesu)s. Макролиды группы эритромицина – связываются с большой субъединицей рибосомы. Пиранозиды группы линкомицина – сходны с макролидами, они связываются с большой субъединицей рибосомы: линкомицин (Streptomyces linconiensis). Левомицетин (получают химическим путем) – ингибирует пептидиллтрансферазу большой рибосомальной субъединицы. Природный левомицетин (хлорамфеникол) продуцируется Streptomyces venezuelae. Рифамицин продуцируется Streptomyces mediterranei, на основе рифамицина получен рифампицин. Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимую РНК-полимеразу и тем самым блокирует синтез белка на уровне транскрипции. Противогрибковые (полиеновые) антибиотики – образуют поры в цитопластической мембране грибов, взаимодействуя с ее стерольным компонентом (эргостеролом): нистатин (Streptomyces noursei), леворин (Actinomyces levorus), амфотерцин (Streptomyces nodosus) Противоопухолевые антибиотики - угнетают синтез нуклеиновых кислот клеток микро- и макроорганизмов: брунеомицин (Actinomyces albusvar bruneomycini), митомицин (Streptomyces caespitosus). [5] Спорообразующие бактерии. Аэробные спорообразующие грамположительные бактерии (бациллы) относятся к собственно бактериям. Как и все бактерии, они не имеют ядра. Их кольцевая хромосома имеет меньшие размеры, чем у актиномицетов. Их геном соответственно более прост, т.е. содержит меньшее, чем у актиномицетов количество генов, и тем более, у грибов. Бактерии не имеют митохондрий. Их клеточная стенка близка по составу к клеточной стенке актиномицетов и состоит из пептидогликана. Жизненный цикл бактерий значительно короче жизненного цикла грибов и актиномицетов — около полутора суток. Открыто более тысячи антибиотиков бактериального происхождения. Большинство из них представлены пептидами и циклопептидами. Еще во время Второй мировой войны был внедрен в лечебную практику (для обработки ран) циклический декапептид — грамицидин С. Продуцентом антибиотика является Bacillus brevis.[1] На основе вышесказанного можно сделать следующий вывод: огромное число микроорганизмов способно продуцировать антибиотики, однако на сегодняшний день основными продуцентами являются плесневые грибы, актиномицеты и спорообразующие бактерии. |