способы синтеза антибиотиков. способы получения антибиотиков. Способы получения антибиотиков
 Скачать 0.8 Mb.
|
Гибридные антибиотики, принцип метода получения.Создание антибиотиков двойного действия относится к общей стратегии разработки двойных лекарств – препаратов, которые содержат две фармакофорные группы, соединенные ковалентными связями в одну молекулу. При этом оба фрагмента двойного лекарства могут быть соединены через спейсер непосредственно или с «небольшим перекрыванием». Такие соединения в литературе называют также гибридными или бивалентными. Предполагают, что ковалентное связывание делает более предсказуемыми фармакокинетические характеристики образующейся молекулы. Кроме того, высокая проникающая способность одного из антибиотиков, входящих в такую молекулу, может повысить степень проникновения и, следовательно, накопление в клетке другого антибиотика, что в свою очередь может привести к лучшему ингибированию мишеней обоих антибиотиков. В результате возможно преодоление резистентности к одному или обоим антибиотикам. Ковалентный мостик между двумя молекулами антибиотиков в химерной структуре может быть сконструирован как расщепляемый спейсер, что позволяет такой структуре действовать как пролекарство. В то же время нерасщепляемый ковалентный линкер между двумя молекулами антибиотиков обеспечивает препарату двойной механизм действия.[13] Синтез гибридных антибиоитиков на основе азитромицина и гликопептидов.Для защиты реакционноспособной гидроксильной группы во 2’-положении остатка дезозамина в азитромицине используют ацетильную группу, которую вводят реакцией азитромицина (149) с уксусным ангидридом в присутствии триэтиламина. Далее реакцией 2’-О-ацетилазитромицина (150) с карбонилдиимидазолом в толуоле при 550 С в присутствии триэтиламина одновременно проводят введение 11,12-циклической карбонатной группы и активируют 4”-гидроксильную группу остатка кладинозы, получая 11,12-циклический карбонат 2’-О-ацетил-4”-О-ацилимидазолилазитромицина (151). Далее можно модифицировать вторичную концевую аминогруппу ванкомицина или ввести аминоалкильный спейсер в молекулу азитромицина и амидировать полученным производным карбоксильной группы гликопептидного антибиотика. Взаимодействие 151 с 1,2-диаминоэтаном или 1,3-диаминопропаном в присутствии диазобициклоундецена приводит к получению соответствующих 4”-аминокарбаматов, которые амидируют ванкомицином или эритромицином с использованием гексафторфосфата. Очистку полученных химерных соединений проводят хроматорафически. По антибактериальной активности полученные гибридные антибиотики не уступают и даже превосходят азитромицин и ванкомицин. Причем химерное соединение проявляет активность против Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis, устойчивых к ванкомицину.[17](рис.16)  рис.16. 11,12-циклический карбонат 2’-О-ацетил-4”-О-ацилимидазолилазитромицина Таким образом, создание антибиотиков двойного действия в настоящее время представляется перспективной стратегией, которая направлена на создание активных в отношении резистентных микроорганизмов препаратов, обладающих расширенным спектром действия по сравнению с исходными антибиотикам и замедляющих развитие резистентности к антибиотикам. Практическая часть.2.1. В виде таблицы привести примеры антибиотиков, образуемых: А) бактериями
Б) актиномицетами
|