тилф задачи. задачи. Технология приготовления простых порошков
 Скачать 313.98 Kb.
|
|
Требования к еуппозиторным основам, обоснованные с биофармацевтической тэчки зрения: т. пл. или растворения основы должна быть близкой к температуре чело-веческого тела основа должна быть физиологически индифферентна (не раздражать слизистые) химическая индифферентность (не взаимо-действовать с ЛВ, вводимыми в суппозиторную о с н о в у) не должна препятствовать высвобо-ждению и терапевтическому действию ЛВ. (легко высвобождают ЛВ большинство водорастворимых природных основ, кроме ПЭО, медленнее высвобождают жировые основы) Технологические требования к основам: » химическая и физическая стабильность в процессе изготовления и хранения С. способность легко формоваться и сохранять необходимую твердость при введении способность эмульгировать необходимое коли-чество растворов определенные структурномеханические кри-терии пластичности, вязкости, деформации и т.п. четкая температура плавления в небольшом интервале температур без стадии размягчения. быстро затвердевать, быть техноло-гичными, легко формоваться, выливаться, прессоваться. К ГИДРОФОБНЫМ основам относятся жиры и жироподобныс вещества, плавящиеся при температуре тела, природного я полусинтетического происхождения. В течение многих лет наилучшей основой считалось масло какао. МАСЛО КАКАО OleumCacaosayButyrumCacao получают из семян какао (Theobroma Cacao, Stereiueaceae). Относится к твердым растительным жирам. С химической точки зрения представляет собой триглицериды высотах жирных кислот: пальмитиновой, олеиновой, лауршювой, стеариновой, арахиновой. Положительные свойства масла какао: хорошо высвобождает включённые в него ЛВ резко выраженная т. пл. (32-34"С) * хорошая пластичность * Хорошо смешивается с различными ЛВ Недостатки масла какао * при хранении прогоркании * невысокая эмульгирующая способность * склонность к полиморфизму. При плавлении масла выше 36°С и последующем охлаждении в различных условиях, а также при хранении при температуре выше Ш°С, масло какао переходит в модификацию с низкой т. пл. (23-24°С) и низкой температурой застывания (17-18°С)., что затрудняет формование и введение суппозиториев, * при введении ряда лекарственных веществ понижается т. пл. суппозиториев. Особенно снижают т. пл. хлоралгидрат, камфора. Для повышения т. пл. рекомендуется добавить воск (4%), спермацет |до 25%), цетиловый спирт. Из природных растительных жиров в качестве основы исследовали жир коричника японского (т. пл. 34-35,5°С), масла из плодов камфорного и ложнокамфорного лавров, В большинстве случаев гидрофобные основы представляют собой композиции жиров и продуктов их переработки с различными добавками, синтетические и полусинтетические жиры. ВИТЕПСОЛ- представляет смесь моно-, ди, и триглицеридов растительных кислот С12-С18. Основная часть-триглицериды лауриновой кислоты. Белая твердая, хрупкая легко плавящаяся масса без вкуса. Быстро затвердевает, хорошо эмульгирует водные р-ры, не подвергается полиморфным превращениям. ЛАНОЛЕВАЯ основа (ФС-42-1421-80), состоящая из 60-80°С ланоля (смесь сложных эфиров фталевой кислоты и высокомолекулярных спиртов, т. пл. 35-36°С, по свойствам близок к МК)„ 10-20 % жира кулинарного «фритюрного» и 10-20 % парафина. В Украине производят твердый кондитерский жир Solides Adeps (ФС 42-1117-86) на пальмоядровой основе и на основе пластифицированного саломаса типов А, В, С, Е , отличающихся наличием эмульгаторов (А - без, В - до 5 % Т-1, С - до 5% Т-2, Е - до 5 % спирты шерстяного воска). Твердый жир кондитерский рекомендуется для изготовления суппозиториев, содержащих липофильные ЛВ, суппозиториев для детей. Тип В рекомендуется для изготовления суппозиториев, содержащих водо- и жиронерастворимые порошкообразные ЛВ и жидкие, экстракты. Применяют также различные гидрированные растительные масла с эмульгаторами: ГХМ-5Т, ГАМ-ЗТ (гидрированное арахисовое масло с добавлением 3% эмульгатора Т-2). Сплавы эмульгируют большое количество воды и водных растворов ЛВ, совместимы с веществами различной физико-химической природы, высвобождение ЛВ из них выше, чем из масла какао. ГИДРОФИЛЬНЫЕ (ВОДОРАСТВОРИМЫЕ) ОСНОВЫ Относятся желатино-глицериновые, мыльно-глицериновые основы и полиэтиленоксиды (ПЭО). Характерная особенность основ - хорошая растворимость в воде, Желатино-глицериновая основа. Massa geiatinosa. Готовят из желатина, глицерина и воды. Соотношение компонентов может варьировать: чем больше желатина, тем масса плотнее, чем больше глицерина, тем масса мягче, медленнее высыхает. Установлено, что для обеспечения достаточной упругости основы при температуре человеческого тела основа должна содержать свыше 10% желатина и 60 % глицерина. Состав основы по ГФ X: желатин -1 ч, вода - 2 ч, глицерин -5ч, Технология: желатин заливают водой в выпарительной чашке и оставляют для набухания. После полного набухания добавляют глицерин и нагревают на водяной бане при помешивании до образования прозрачной однородной массы. Основа растворяется при температуре тела, хорошо смешивается с веществами, растворимыми в воде и глицерине. Недостатки: малая механическая прочность, недостаточная твердость. Поэтому суппозитории готовят только методом выливания, только вагинальные С. быстро высыхает, нельзя готовить впрок подвергается микробной порче, плесневеет несовместима с дубильными веществами, кислотами, щелочами, с солями тяжелых металлов образует нерастворимые соединения. Полиэтиленоксиды (ПЭО) Polyaethylenoxyda - продукты полимеризации окиси этилена, общей формулы Н(О-СН2-СШ)п ОН, (где п от 3 до 325). В России выпускают ПЭО различной степени полимеризации с молекулярной массой от 400 до 6000. За рубежом производят ПЭО с Мм от 200 до 6000,20000,40000 и более. Положительные свойства ПЭО основ: хорошо растворимы в воде и секретах слизистых термостабильны устойчивы к изменению рН среды » не образуют полиморфных модификаций » устойчивы при хранении, длительный срок хранения высокая вязкость простота получения, процесс получения легко автоматизировать дешевизна продукта не подвергаются воздействию микроорганизмов, обладают небольшими бактерицидными свой-ствами, препараты на их основе не нуждаются в консервантах. химически устойчивы, легко смешиваются с водой и с выделениями слизистых оболочек. О с н о в ы т е х н о л о г и ч н ы , с у п п о з и т о р и и н а н и х м о ж- н о г о т о в и т ь к а к м е т о д о м п л а в л е н и я , т а к и п р е- с с о в а н и я Комбинируя составы ПЭО основ можно получить суппозитории различной твердости и температуры плавления. ПЭО основы, содержащие водные растворы ЛВ медленно растворяются в организме, что позволяет использовать композиции, имеющие высокие температуры плавления. Недостатки ПЭО основ: гигроскопичность, обезвоживают слизис-тую - антифизиологический экзоосмос (устраняется погружением суппозиториев перед применением на несколько минут в теплую воду) скорость всасывания из них веществ более медленная по сравнению с другими основами не совместимы с рядом ЛВ: фенолами, резор-цином, танином, иодидами, салицилатами, со-лями ртути идр. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ Фармакологические средства – в-ва или смесь в-в в определенной лек форме с установленной фармакологич активностью, являющиеся объектами клинич испытаний Лек средство – в-ва, применяемые для профилактики, диагностики и лечения болезней, полученные из крови, плазмы, а также органов и тканей человека, животного, растения или минералов методами синтеза или применением биотехнологий. Лек в-во – лек ср-во в виде растительного сырья, разреш к индивидуальному применению Лек форма - придаваемое лек ср-ву или сырьюудобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект Лек препарат – дозированное лек ср-во в адекватной для индивидуального применения лек форме и оптимальном оформлении со стандартным состоянием и неизменным названием, снабж маркеровкой и аннотацией о св-вах и применении. Вспомогат в-ва – доп в-ва, необходимые для приготовления лек препаратов в готовой лек форме. БИОФАРМАЦИЯ Наука, изуч-щая влияние фарм факторов на терапевтич эфф-ть Факторами называют факторы, которые влияют на терапевтически активные ЛП группы: - Химическая модификация ЛВ - Физ-хим состояние ЛВ и его св-ва (дисперсность, полиморфизм, способ-ть обр-ть сальваты, таутомерия) - Вспомогательные в-ва - технология а также условия хранения и упаковка Методы изучения влияния фарм фак-ров на терапевтич акт-ть: Фармакокинетический метод Изучает судьбу ЛВ в организме после применения Для сравнения препаратов пользуются понятием биологическая доступность – степень (%) лек в-ва, доставл из места введения в сист кровообращения при однократном введении, а также скорость, с которой ЛВ появл в кровеносной системе. Биодоступность: а) Абсолютная = АИСисл/АИСв/в * 100% б) относительная = АИСисл/АИСст * 100% 3) Метод in vitro МАЗИ Мягкая лек форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Классификация: В зав-ти от мед назначения Поверхностного действия А) Покровные Б) Защитные В) Косметологические 2) Глубокого действия А) проникающие мази Б) резорбтивного действия II) По месту нанесения Дерматологические Глазные Для носа Вагинальные Уретральные Ректальные По консистенции 1) Жидкие (линименты) Мягкие (кремы) Гели Собственно мази Плотные (пасты) Сухие мази По типу дисперсных систем Гомогенные мази Суспензионные мази Эмульсионные мази Комбинированные мази Мазевые основы Требования: Наличие мягкой консистенции Соответствие цели назначения мази Физ/хим стабильность Нейтральная реакция Биологическая и фармакологическая безвредность М/биологическая стабильность Немаркость Классификация: По источникам получения А) Природные (жиры, жирные масла, вазелин и т.д.) Б) Полусинтетические (гидрогенизированные жиры, метилцеллюлоза) В) Синтетические (силиконовые жидкости, ПЭО, ПАВ) 2) По хим составу 3) По способности смешиваться или растворяться с водой или жирами Гидрофильные основы А) Р-ры или гели полисахаридов Б) Р-ры белков В) ПЭО-ные Г) Абсорбционные гидрофильные Д) Эмульсионные типа масло/вода Липофильность или гидрофобность А) Жировые Б) Углеводородные В) Силиконовые Г) Эмульсионные типа вода/масло ГИДРОФОБНЫЕ ОСНОВЫ: Жировые основы: в кач-ве основ используют жиры свиной, говяжий и т.д. Жир свиной легко всас-ся и легко утилизируется в организме Растительные масла представляют собой смесь триглицеридов предельных и непред-х высш жирных кислот Гидрогенизированные жиры явл-ся полусинтетическими продуктами получаемыми при каталитическом гидрировании жидких растительных жиров. Отличаются повышенной стабильностью в хранении (гидрожир-смесь рафинированных растительных масел, сходен со свиным жиром; Комбижир Сплав гидрожира, растительного масла и говяжьего, свиного или китового жиров). Углеводородные основы: Представляют собой продукты перегонки нефти. Хаар-ся м/биологической и химич индифферентностью, совместимостью с большими кол-вами ЛВ, не всасываемостью, Плохим высвобождением ЛВ, нарушением газообмена кожи Вазелин- смесь жидких и твердых микрокристаллических углеводородов-изопарафинов и алифатич соединений с числом атомов углерода С17-С35 Воск – Сложные эфиры высокомолекулярных спиртов с пальмитиновой кислотой, применяют для уплотнения мазевых основ. Спермацет – сложный эфир цитилового спирта и высших жирных кислот Парафин – Смесь высокомолекулярных твердых парафинов. Используется для уплотнения мазевых основ. Церезин – Получают путем очистки озокерита, содержит высокомолекулярные углеводороды Искусственный вазелин – сложные сплавы приготовленные из различных парафинов, озокерита и церезина Силиконовые основы: Явл-ся представителями синтетич кремнийорганич соединений -полиорганосилоксановОбладают наилучшей совместимостью с ЛВ, не оказ раздраж Дей-я, не припят-ют газообмену (Эсилон-4, эсилон-5) Аэросил – коллоидальный кремния диоксид, легкий, белый высокодисперсный порошок. Функциональными группами явл-ся силоксановые Si-O-Si и силановые Si-OH. ГИДРОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ: ПАВ: Анионактивные ПАВ Мыла – химические соединения или смесь соединений образующих при взаимодействии аниона жирных кислот RCOO(-) c катионами органич или неорг оснований Х(+). Поверх-активными св-вами обладают соединения ВЖК из-за образ-я поверх-адсорбционных слоев натрия стеарат CH3(CH2)16COON, Аммония олеат СН3(СH2)7CH=CH(CH2)7COONH4 и т.д. Алкилсульфаты – Сернокислые эфиры высших спиртов с общей формулой СН3(СН2)nOSO3Na . Они стабилизируют эмульсии примого типа Эмульгатор №1 – Состоит из натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 16-18 в смеси с чистыми спиртами. Представляет собой твердую массу. Применяется для стабилизации таких линиментов как синтомицина, стрептоцида и т.д. Неионогенные ПАВ Эмульсионные воски – Сплав высокомолекулярных предельных спиртов с эмульгатором ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СПИРТЫ: Ланолин – смесь жидких и воскообразных эфиров ВЖК с алифатическими и циклическими спиртами со свободными высокомолекулярными спиртами, кислотами. Основными компонентами явл-ся холестерин, изохолестерин и др производные. Образует эмульсии второго рода. Безводный – хорошо сплавляется с жирами, маслами, УВ. Водный – представляет собой эмульсию, менее стабилен при хранении, может окисляться Спирты шерстяного воска – получают омылением ланолина растворами щелочей с целью увеличения кол-ва спиртов ланолина Ацетилированный ланолин – получают путем обработки уксусным ангидридом. Нет неприятного запаха и липкости. Полиоксиэтилированный ланолин – получают путем присоединения этилена оксида. Гидрированный ланолин – получают путем гидрирования. Нет неприятного запаха и липкости. НЕПОЛНЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ВЖК С ОДНО- И МНОГОАТОМНЫМИ СПИРТАМИ: Стабилизируют эмульсии второго рода Эмульгатор Т-2 – является смесью моно- и диэфиров триглицерина пальмитиновой и стеариновой кислоты. Твердая воскоподобная масса. Исп-ся для приготовления мази анальгина и натрия цитрата Консистентная эмульсия состоит из 1ч эмульгатора Т-2, 3ч воды и 6 ч вазелина Пентол – смесь моно- и диэфиров четырехатомного спирта пентаэритрита и олеиновой кислоты. НЕСОВМЕСТИМОСТИ Сочетания ингрид-тов ЛС, при изг-нии, хранении или применении которых вслед прямого или опосред-го взаимод-я компонентов происходит нежелательное изм-е заданности фарм эффекта, хим сост-я, ф/х и органолептич св-в ЛП, возмодности их применения и точности их дозирования. Факторы несовместимости: состав прописи сод-ие ингрид-тов соотн ДВ и вспомог, рас-лей Вид ЛФ Технология, предпис врачом Усл-я хранения и применения Классификация: А) По месту протекания - in vivo -in vitro Б) По характеру - ф/х - хим - фарм/кинетич - фарм/динамич - ф/логич - биохимич В) По проявлению Помутнение, осадок, газ, изм-е цвета, раздел фаз, изм консистенции и вязкости, изм-е органолептич св-в) Г) Скрытые несовм-ти Протекают без изм-я ЛС и без видимых причин. ХИМЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ Классификация: По природе р-ций - обмен - присоединения - гидролиз - О-В р-ции 2) По внешним проявлениям - выд газа - обр осадков - изм-е цвета - изм-е консистенции М.б. скрытые и комплексные несовместимости НЕСОВМЕСТИМОСТИ С ВЫДЕЛЕНИЕМ ГАЗА И ЗАПАХА Взаимодействие солей слаб летучих кислот с более сильными к-тами Это соли: угольной к-ты азотистой, сернистой, тиосульфаты Разлагающие реагенты - сильные кислоты (аск, никот, соляная) - кислореаг соед-я (соли алкалоидов, азотистых оснований, хлорид аммония, квасцы) Rp.: Ac Ascorbinici 2,0 Natrii thiosulfati 5,0 Sol. Calcii chloridi 10% - 200 ml Обр-ся SO2 и S Преодоление: в нек случаях можно нейтрализовать кислоту NaHCO3 Взаим-е солей слабых летучих оснований с более сильными основаниями Это соли Бромида и Хлорида аммония, эуфиллин Разлаг-щие агенты: щелочнореаг соли (K и Na соли орг кислот, бензоаты, салицилаты, барбитураты) ОВР А) Н2О2 несовместима с : - колларголом, протарголом, серебра нитратом, перманганатом, резорцином, растительным маслом, ланолином водным. Б) Р-р иода несовместим с: - скипидаром В) Глицерин воспламеняется с перманганатом Пример преодоления: Пергидроль в мази Реком-ся пергидроль разб в воде, которая нах-ся в ланолине, затем эмульгировать ланолином безводным. Р-ции гидролиза ГМТА в кислой среде обр-ет NH3 и НСОН, летучие Хлоралгидрат в щел среде выделяет CHCl3 выдел-е газа при стерилизации водных р-ров NaHCO3 – фл д.б. заполнен на 80%, перед применением перемешать НОВОКАИН – Если исп-ть без стабилизатора происходит отщепление диэтиламина и обр-ся п-аминобензойная к-та, которая при декарбоксилировании выд-ет СО2 Преодоление: Исп-е стабилизаторов НЕСОВМЕСТИМОСТИ С ОБР-ЕМ ОСАДКА Осаждение труднораств сл кислоты в рез изм-я рН Дающие осадок кислоты: бензойная, салициловая, п-АСК, барбитуровые. Обр-е зависит от: растворимости к-т в воде, от конц-ции, от рН, от константы ионизации слабой к-ты pH = pKa + lg (C*K/A-1) max р-ть слабоионизир-щей кислоты С- конц соли в р-ре (г/л) К - коэф, равный Мк-ты/Мсоли Вытесняющие агенты: соляная, аск, никот-я кислоты, соли слабых орг оснований (кодеина, новокаина) настойка боярышника, валерианы, ландыша, ягодные сиропы. Rp.: Sol Natrii benzoatis 2% - 100ml Ac hydrochloridi 3% - 2ml Обр-ся ос бензойной к-ты, которая раздражает слиз оболочки осажение труднораств слаб оснований в рез изм-я рН Дающие осадки основания: хинин, атропин, кокаин, папаверин, морфин, димедрол, дикаин, дибазол. Вытесняющие агенты: р-ры аммиака, нерг соли щелочного хар-ра ( NaHCO3, Na2B4O7), сложн соли (эуфиллин), соли слаб орг кислот и сильных оснований ( барбитуратов, салициловой к-ты) pH = pKb + lg (C*K/A-1) Rp.: Sulfacyli-Natrii 10% - 10ml Dimedroli 0,05 Осадки солей алкалоидов и синт оснований обр-ся при взаимодействии с: - галогенидами - сульфоихтиоловыми кислотами танином и ДВ Осадки с сердечными гликозидами дают: - ДВ - Алкалоиды - Соли тяж металлов - Иод 5) Осадки с солями тяж металлов и щелочноземель металлами (Ag, Zn, Pb): - ДВ - Солями алк и азотистых оснований - СГ - Натриевыми солями орг кислот НЕСОВМЕСТИМОСТИ С ИЗМЕНЕНИЕМ ЦВЕТА Чаще ОВР. Окислители: О2, Н2О2, KMnO4, J2, хлорамин, нитросоед. Легкоокисл-ся в-ва: фенол, резорцин, ПАСК, адреналин, морфин, ДВ, танин., ПАБК, роизв тиазина, антибиотики (тетр, пениц) Пр.: р-р Н2О2 и р-р адреналина – продукт окр-ся в бурый цвет СКРЫТЫЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ Протек в рез гидролиза, изомеризации окисления гидролзуются с потерей активности или изм-ем св-в: эфиры азот к-ты (нитроглицерин) и салициловой (ацетилсалицилат), алкалоиды (атропин, кокаин, скополамин, резерпин), Синт азот осн-я (новокаин, дикаин, прозерин, промедол, гомотропин, тропацин) Инактивация ферментов: - пепсин -панкреатин под Дей-ем аск, никот кис-т и NaHCO3 Инактивация А/б Под Дей-ем щел, окислит, солей тяж Ме: - Соли бензилпениц (под Дей-ем солей слаб осн-й и сильных к-т, а также щелочнореаг-х в-вами, спиртом и окислами Ме) - Str, Laevomyc, Tetr (окисл в щел среде - Окситетрациклины ( в кислой среде) 4) Витамины а) жирораств-е (А, Е, Д) легко окисл различн окислителями б) Рибофлавин инакт в щел в) В6 разруш окислит, щелочнореаг-ми в-вами, при хранении на свету г) В1 разруш-ся восстановителями (глюкозой), никот к-той д) В12 не совм с окисл, восстан-ми, разр-ся солями тяж Ме Преодоление несовместимости А) применение особых тех приемов - раздельное растворение - доб-е ингридиентов в порядке увелич-я или уменьш-я их рН - раздельное смеш-е в мазях - раздельная стерилизация р-ров и тв в-в. Б) Введение в состав препарата доп в-в - раст-ли и сораст-ли - кислот ищел для изм-я рН - эмульгаторы - загустители - уплотнители - консерванты - антиоксиданты В) Замена ингридиентов экв-ным кол-вом, равноценных по фарм эфф-ту ЛВ КБН Кофеин Эуфиллин Тэофиллин Фенол крист Фенол жидкий |