технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
рН 6,9—7,3. В 1 мл содержится 40 ЕД инсулина. Эффект наступает через 3—6 ч после введения и продолжается 24—36 ч. Суспензия цинк-инсулина кристаллического для инъекций (Suspensio zinc-insulini pro injectionibus). Стерильная суспензия 251 инсулина с хлоридом цинка в буферном (ацетатном) растворе. Инсулин представляет собой кристаллы, нерастворимые в воде. Содержит в 1 мл 40 ЕД инсулина и 80—100 мкг цинка; рН 7,1— 7,5. Сахароснижающий эффект наступает через 6—8 ч, всего продолжается 30—36 ч. По характеру действия эта суспензия близка к зарубежному препарату «Insulinum ultralente». В последнее время разработаны новые, очищенные от проинсулина и высокомолекулярных белков препараты инсулина. Они лучше переносятся, не вызывают аллергических реакций. К этой группе относятся: моноинсулин; суспензия инсулина — семилонг; суспензия инсулина — лонг и ультралонг. Моноинсу- лин — препарат короткого действия, содержит кристаллический свиной инсулин и применяется при тех же показаниях, что и суинсулин. Остальные три являются препаратами пролонгирован- ного действия: а) суспензия инсулина — семилонг, соответствует по действию инсулину «Семиленте» или суспензии цинк-инсулина аморфного для инъекций; длительность действия 10—12 ч; б) суспензия инсулина — лонг, соответствует по действию инсулину «Ленте» или суспензии цинк-инсулина для инъекций; длительность действия 20—24 ч; в) суспензия инсулина — ультралонг, соответствует по действию инсулину «Ультраленте» или суспензии цинк-инсулина кристаллического для инъекций; длительность действия 30—36 ч. Применяют эти препараты так же, как соответствующие им пролонгированные препараты. 11.2. Препараты щитовидной железы Тиреоидин (Tyreoidinum). Гормональный препарат, получа- емый из высушенных обезжиренных щитовидных желез убойного скота. Это порошок желтовато-серого цвета со слабым запахом, характерным для высушенных тканей животного происхождения. Нерастворим в воде, спирте и других растворителях. Щитовидные железы извлекают немедленно после убоя от нормально развитых и здоровых животных на бойнях или мясокомбинатах. Для производства препарата их замораживают при температуре от –8 до –12 °С и доставляют в морозильных камерах для переработки. Перед переработкой отобранные железы размораживают, быстро моют в воде, очищают от окружающих посторонних тканей: жира, соединительных тканей, мышц, крупных сосудов и т. д. Затем щитовидные железы измельчают в мясорубке-волчке, полученную кашицу раскладывают на плоские эмалированные противни и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре, не превышающей 40 °С. После бережного высушивания материал обезжиривают в аппарате Сокслета 252 органическими растворителями с низкой температурой кипения, хорошо извлекающими жиры. Остатки органических раствори- телей удаляют из сырья просушиванием в вакуум-сушилках при температуре не выше 40 °С. Сухую обезжиренную массу измель- чают в фарфоровых шаровых мельницах. Препарат стандартизуют по содержанию органически связанного йода, которого должно быть 0,17—0,23%. При необходимости препарат разбавляют молочным сахаром. Действие тиреоидина связано с наличием в нем двух гормонов: тироксина и трийодтиронина (в организме оба являются левовращающими изомерами). Химический тироксин отличается от трийодтиронина наличием в молекуле одного дополнительного атома йода. Тиреоидин назначают внутрь при недостаточной функции щитовидной железы. Выпускают препарат в виде порошка или таблеток, покрытых оболочкой, по 0,05 и 0,1 г. Хранят в сухом, прохладном, защи- щенном от света месте. Список Б. Трийодтиронина гидрохлорид. В настоящее время трийод- тиронин получен синтетическим путем. Синтетический препарат, соответствующий по строению и действию естественному гормону щитовидной железы, выпускается в виде трийодтиронина гидрохлорида. Трийодтиронин в 3—5 раз более эффективен, чем тироксин, и действует быстрее, так как он меньше связывается белками крови, транспортируется преимущественно в свободном виде и быстрее проникает через клеточные мембраны. Дозы применения назначают индивидуально с учетом возраста больных, характера и течения заболевания. Взрослым назначают начиная с 5—25 мг в сутки. При необходимости дозу постепенно увеличивают до 40—60 мкг, а иногда до 100 мкг (0,1 мг) в сутки. Препарат назначают внутрь при недостаточной функции щитовидной железы. В более высоких дозах его применяют при избыточной тиреотропной функции гипофиза. Хранят (как и тиреодин) по списку Б. 11.3. Препараты гипофиза Препараты гормонов передней доли гипофиза. Из передней доли гипофиза убойных животных крупного рогатого скота, овец и свиней получают для медицинского применения препараты: кортикотропин для инъекций, суспензию цинк-кортикотропина, тиротропин, лактин, адипозин. Кортикотропин (Corticotropinum). Адренокортикотропный гормон (АКТГ), образуется в базальных клетках передней доли гипофиза. Это полипептидный гормон, состоящий из 39 амино- кислот. Его активность определяется биологическим путем и выражается в единицах действия (ЕД). Кортикотропин является 253 физиологическим стимулятором коры надпочечников. Он вызы- вает усиление биосинтеза и выделения в ток крови кортико- стероидных гормонов, главным образом глюкокортикоидов (кортизон, кортизол и др.), и андрогенов. Одновременно уменьшается содержание в надпочечниках аскорбиновой кислоты, холестерина. Между выделением кортикотропина из передней доли гипофиза и концентрацией гормонов коры надпочечников в крови существует тесная связь. Наиболее распространенный способ промышленного производства гормонов из гипофиза разработан во ВНИИ технологии кровезаменителей и гормональных препаратов и заключается в комплексной переработке сырья, когда последова- тельно выделяют отдельные гормоны из передней доли гипофиза. Технология выделения адренокортикотропных гормонов постоянно усовершенствуется, особенно на стадиях экстракции, а также очистки от балластных белковых веществ. Из свежезамороженных передних долей гипофизов готовят фарш, который экстрагируют подкисленным ацетоном (1% раствор НСl в 90% ацетоне). Кислая водно-ацетоновая вытяжка центрифугируется. В фильтрате находятся АКТГ и лактогенный гормон, которые осаждаются ацетоном. Концентрация ацетона в смеси достигает 92%. Эта смесь отстаивается на холоду при температуре от –2 до –5 °С в течение 10—12 ч. Получают кислый ацетонированный осадок, который отделяют, промывают на нутч- фильтре охлажденным 98% ацетоном и высушивают на воздухе. Кислый ацетонированный порошок растворяют в воде, подкис- ленной уксусной кислотой, и постепенно добавляют раствор аммиака до значения рН 5,0. В изоэлектрической точке осаждается лактогенный гормон. Осадок отделяют центрифугированием и используют для получения препарата лактина. После отделения лактогенного гормона к оставшемуся добавляют аммонийно- ацетатный буферный раствор (рН 5,0) и пропускают через колонку, заполненную катионитом КМ-сефадекс К-25. По завершению сорбции кортикотропина на ионообменной смоле проводят его десорбцию этанольным раствором аммонийно-ацетатного буфера. Из элюата АКТГ осаждают этанолом. Осадок отделяют центри- фугированием, промывают этанолом, ацетоном и высушивают на воздухе. Получают суспензию АКТГ активностью 70—90 ЕД/мг. Стандартизуют АКТГ биологическим методом, активность выражают в единицах действия (ЕД). Оставшийся жмых после получения АКТГ и лактина собирают и используют для получения соматотропного, фолликулостимулирующего, лютенизирующего и тиреотропного гормонов. Согласно более новым технологическим разработкам очистка АКТГ-сырца осуществляется путем адсорбции АКТГ оксицеллю- лозой из раствора в 0,1 н уксусной кислоте. АКТГ элюируют с 254 оксиметилцеллюлозой 0,1 н серной кислотой и осаждают гормон из элюата ацетоном. На этой стадии очистки получают АКТГ с активностью 25 ЕД/мг. Предложена очистка путем зонального электрофореза на крахмале, благодаря чему получен препарат АКТГ с более высокой активностью (75 ЕД/мг). При использовании хроматографической колонки со смолой УКС-50 получен препарат с еще большей активностью (100 ЕД/мг). 11.4. Препараты надпочечников Надпочечники крупного рогатого скота служат сырьем для получения адреналина и кортикостероидов. После убоя крупного рогатого скота надпочечники извлекают немедленно в течение первого получаса, замораживают или консервируют потому, что адреналин, как производное пирокатехина, быстро окисляется в водном растворе. Разработана технология комплексной переработки надпочечников с целью выделения биологически активных веществ разного строения. Надпочечные железы измельчают в мясорубке-волчке из нержавеющей стали или покрытой внутри эмалью. Фарш смешивают с сухим льдом и оставляют на 36 ч при температуре –2 °С . Этим достигается интенсификация процесса экстракции. Экстрагирование проводят подкисленным спиртом 3 раза. Вытяжки объединяют, спирт отгоняют под вакуумом. Водный остаток упаривают до 1/15 первоначального объема при температуре не выше 40 °С. Кубовый остаток смешивают с тремя частями охлажденного ацетона и оставляют на 20 ч при температуре 0—5 °С. Выпавший осадок отделяют и отбрасывают. Из оставшейся жидкости отгоняют ацетон под вакуумом. Водную вытяжку еще раз (второй) отстаивают на холоду (5—10 °С), затем отделяют от остатка, а остаток промывают 50% спиртом. Эти спиртовые смывы, а также смыв из куба после отгонки спирта объединяют и под вакуумом отгоняют спирт. Водный остаток фильтруют, фильтрат обрабатывают охлажденным ацетоном. Осадок отбрасывают, а водную часть концентрируют под вакуумом и соединяют с основной вытяжкой. Вытяжку охлаждают и 3—4 раза, экстрагируют дихлорэтаном из расчета 3 л дихлорэтана на 10 л вытяжки. В дихлорэтан переходят кортикостероиды, а в водной фазе остается основная масса адреналина. Дихлорэтановые извлечения с кортикостероидами взбалты- вают с небольшим количеством воды, после чего смесь помещают на 10—12 ч в холодильную камеру при температуре от –10 до –15 °С. Отделившийся водный слой, содержащий некоторое коли- чество адреналина, замерзает в виде корки, хорошо отделяемой от дихлорэтанового извлечения. Дихлорэтановое извлечение вы- 255 паривают под вакуумом до полного удаления дихлорэтана. Остаток растворяют в 70% спирте и оставляют при 0 °С на 10— 12 ч. Спиртовую жидкость фильтруют через бумагу и 3—4 раза обрабатывают петролейным эфиром. Из очищенного спиртового раствора под вакуумом удаляют спирт, а остаток (сиропообразная масса) растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида, консервированном 10% этиловым спиртом. Этой же жидкостью разбавляют раствор из расчета получения 1 л из 25 кг надпочечников свиней и из 40 кг надпочечников крупного рогатого скота. После этого раствор доводят до рН = (4,2—4,5) и последний раз выдерживают при температуре 2—5 °С. После стандартизации фильтруют через бактериальный фильтр и с соблюдением правил асептики заполняют ампулы. Адреналин получают из водной вытяжки, отделенной от дихлорэтана после вымораживания, которую подщелачивают 25% раствором аммиака до значения рН 9,2. Выпадает адреналин- основание. Для полноты его осаждения жидкость отстаивают в течение суток при температуре 10—12 °С. Отстоянную жидкость фильтруют через воронку Бюхнера, в которой собираются кристаллы адреналина. Их промывают крепким спиртом, а затем эфиром. Полученный адреналин-сырец с целью дальнейшей очист- ки растворяют в воде, подкисленной хлороводородной кислотой. Осадок собирают на фильтре, промывают последовательно: водой, спиртом, эфиром. Выпускают в виде адреналина гидрохлорида и адреналина гидротартрата. Адреналина гидрохлорид (Adrenalini hidrochloridum). Белый или слегка розовый кристаллический порошок. Чистый и подсушенный адреналин растворяют в 0,01 н растворе хлороводородной кислоты в соотношении 1:1000, консервируют хлорбутанолом и натрия бисульфитом; рН 3,0—3,5. В асептических условиях проводят стерильную фильтрацию. Заполняют обычно или в ампулы в токе инертного газа, или в склянки оранжевого стекла. Адреналина гидротартрат (Adrenalini hydrotartras). Белый или белый с сероватым оттенком кристаллический порошок. Легко изменяется под действием света и кислорода воздуха. Хорошо растворим в воде, в спирте. Водные растворы (рН 3,0—4,0) более стойкие, чем растворы адреналина гидрохлорида. Стери- лизуют при 100 °С 15 мин. По действию адреналина гидротартрат не отличается от адреналина гидрохлорида. Применяют как местное сосудосуживающее, при простой открытоугольной форме глаукомы. Выпускают адреналина гидрохлорид во флаконах по 10 мл 0,1% раствор для наружного применения и в ампулах по 1 мл 256 0,1% раствор для инъекций; адреналина гидротартрата: в ампулах по 1 мл 0,18% раствор для инъекций и во флаконах по 10 мл 0,18% раствор для наружного применения. Хранят в прохладном, защищенном от света месте. Список Б. Кора надпочечников человека вырабатывает большое коли- чество стероидных гормонов, которые называются кортикосте- роидами. Они являются производными прегнана и по химическому строению могут быть разделены на 11-дезоксистероиды, 11-окси- стероиды и 11-, 17-оксистероиды. Основными представителями первой подгруппы являются альдостерон и дезоксикортикостерона ацетат. Эти гормоны влияют на обмен электролитов и воды в организме. К представителям второй подгруппы (природных) глюкокор- тикостероидов относятся кортизол (гидрокортизон) и кортизон, которые активно влияют на углеводный и белковый обмен. Они также способствуют накоплению гликогена в печени, повышают содержание сахара в крови, вызывают увеличение выделения азота с мочой. Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалитель- ное, десенсибилизирующее и антиаллергическое действие. Корковую часть надпочечников измельчают и экстрагируют эфиром, далее гормоны переводят в спирт, а затем в изотонический раствор хлорида натрия. Получают кортин. Кортин (Cortinum). Водный раствор очищенного экстрагента коры надпочечников. Препарат обладает биологическими свойствами гормонов коры надпочечников (регулирование минерального, белкового и углеводного обмена). Применяют при лечении болезни Аддисона, общей адинамии. Выпускают в ампулах по 1 мл, активностью 10 ЕД в 1 мл. Кортизона ацетат (Cortisoni acetas). Белый порошок, практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте. Назначают внутрь или внутримышечно (в виде суспензии) при наличии показаний к применению глюкокортикостероидов. Внутрь обычно применяют в первые дни лечения по 0,1—0,2 г в сутки (в 3—4 приема), затем дозу постепенно уменьшают до минимальной, достаточной для поддержания терапевтического эффекта. Курсовая доза при ревматизме составляет 3—4 г, внутримышечно вводят по 0,025—0,05 г 1 раз в сутки или два раза с промежутком в 8—12 ч. Гидрокортизон (Hydrocortisonum). По действию на организм близок к кортизону, но несколько более активен. Дозы при приеме внутрь и введении в мышцы составляют 2/3 дозы кортизона. В медицинской практике применяют: гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона сукцинат. Гидрокортизон (свободный спирт). Используется в основном для изготовления лекарственных форм: гидрокортизона ацетат 257 (Hydrocortisoni acetas) — наружно применяют в виде 1% мази при аллергических болезнях кожи; микрокристаллическая суспензия гидрокортизона, которую вводят внутрисиновиально по 5—25 мг; суспензия гидрокортизона ацетата 2,5% для инъекций (Suspensio Hydrocortisoni acetati 2,5% pro injectionibus) в ампулах по 2 мл и готовят 0,5% глазную мазь (Unguentum hydrocortisoni acetatis 0,5%); мазь гидрокортизоновая 1% (Unguentum hydrocortisoni 1%); мазь «Кортикомицетин» (Unguentum «Corticomycetinum»). Мази применяют при воспалительных и аллергических заболеваниях кожи, в том числе осложненных микробной флорой, чувствительной к левомицетину. Гидрокортизона гемисукцинат (Hydrocortisoni hemisuccinas). Выпускается для инъекций в виде натриевой соли в лиофилизиро- ванной форме. Препарат применяют при острой недостаточности надпочечников, при бронхоастматическом статусе, для лечения шока при инфаркте миокарда, для лечения тиреотоксического криза. Выпускают в ампулах по 5 мл, содержащих по 0,025 г препарата или по 10 мл с 0,1 г препарата. Преднизон (Prednison). Выпускается обычно в виде преднизона ацетата (Prednisoni acetas). По характеру действия и показаниям к применению близок к кортизону, но в 3—5 раз более активен и меньше влияет на минеральный обмен. Выпускается в виде таблеток по 0,0011 и 0,0056 г. Преднизолон (Prednisolonum). Это дигидрированный аналог гидрокортизона. По действию и активности близок к преднизону. Применяют при ревматизме, инфекционном неспецифическом полиартрите, бронхиальной астме, острой лимфатической и миелоидной лейкемии и других показаниях к применению глюкокортикостероидов. Таблетки выпускают с содержанием 0,001 и 0,005 г пред- низолона. Преднизолонгемисукцинат (Prednisolonhemisuccinas). Выпускается в лиофилизированном виде в ампулах по 0,025 г. Показания к применению такие же, как для преднизолона. Применяют внутривенно или внутримышечно. Содержимое ампулы растворяют в 5 мл воды для инъекций, предварительно подогретой до 35—37 °С. Для местного применения при кожных заболеваниях выпускают 0,5% преднизолоновую мазь (5 г мази в тюбиках с содержанием преднизолона 25 мг). Применяют при воспали- тельных и аллергических заболеваниях кожи немикробной этиологии. Способ применения и противопоказания такие же, как для мази гидрокортизоновой. Метилпреднизолон (Methylprednisolonum). Это аналог преднизолона. По активности близок к преднизону и преднизолону, 258 но не обладает минералокортикоидной активностью, что обес- печивает лучшую переносимость. Выпускается в таблетках по 0,004 г и в растворимой форме (в виде натрия сукцината) — сухой порошок в ампулах по 0,002 и 0,04 г для взрослых и по 0,008 г для детей (с приложением ампулы с растворителем — водой для инъекций). |