технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
кПа, затем его снимают. Ампулы и флаконы с подкрашенным раствором отбраковывают. Для определения герметичности ампул с масляными раство- рами используют воду или водный раствор мыла. При попадании такого раствора внутрь ампулы происходит изменение прозрач- ности и цвета масляного раствора за счет образования эмульсии и продуктов реакции омыления. Третий метод основан на визуальном наблюдении за свече- нием газовой среды внутри ампулы под действием высокочастот- ного электрического поля 20—50 МГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет свечения. Определение проводят при 20 °С и диапазоне измерений от 10 до 100 кПа. 19.10. Методы стерилизации По требованиям Государственной фармакопеи ХI издания все готовые лекарственные препараты должны выдерживать тест на микробиологическую чистоту. Поэтому процесс стерилизации имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных форм, а особенно инъекционных. 551 Под стерилизацией (обеззараживание, обеспложивание) понимают совокупность физических, химических и механических способов освобождения от вегетативных и покоящихся форм микроорганизмов (H. Horn, 1984). ГФ ХI издания определяет стерилизацию как процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. Поскольку к производству стерильных лекарственных форм предъявляют высокие требования по микробиологической чистоте (надежность стерильных инъекционных препаратов должна быть не ниже 10 –6 ), то обеспложиванию подвергаются не только готовый продукт, но и используемое оборудование, вспомогательные материалы, фильтры, растворители, исходные вещества. Выбор того или иного способа стерилизации должен основываться на экономических соображениях и технологичности обработки, включая возможность ее автоматизации. От правильно подобранного метода стерилизации зависит качество производимой стерильной продукции. В технологии лекарственных форм промышленного производства в настоящее время используют 3 группы методов стерилизации: — механические; — химические; — физические. Механические методы стерилизации Стерилизующая фильтрация. Микробные клетки и споры можно рассматривать как нерастворимые образования с очень ма- лым (1—2 мкм) размером частиц. Подобно другим включениям, они могут быть отделены от жидкости механическим путем — фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры. Этот метод стерилизации включен в ГФ ХI для стерилизации термолабильных растворов. По механизму действия фильтрующие перегородки, исполь- зуемые для стерильной фильтрации, подразделяют на глубинные и поверхностные (мембранные) с размером пор не более 0,3 мкм. Глубинные фильтры характеризуются сложным механизмом задержания микроорганизмов (ситовым, адсорбционным, инерционным). Ввиду большой толщины таких фильтров удерживаются и частицы меньшего размера, чем размер пор фильтрующей перегородки. Глубинные фильтры классифицируют на: керамические и фарфоровые (размер пор 3—4 мкм), стеклянные (около 2 мкм), бумажно-асбестовые (1—1,8 мкм). Недостатками керамических и фарфоровых фильтров является продолжительность стерилиза- ции, потеря раствора в порах толстого фильтра, образование 552 микротрещин из-за хрупкости материала и, следовательно, ненадежность стерилизации. Так, стеклянные и бумажно-асбестовые фильтры несовершен- ны. Стеклянные фильтры малопроизводительны, бумажно- асбестовые фильтры не рекомендуются для стерилизации инъекционных растворов, поскольку они состоят из волокнистых материалов и имеется угроза отрыва волокон от фильтра. Попадая в организм с раствором, такие волокна могут вызывать различные патологические реакции. В последние годы большое распространение для стерилизу- ющей фильтрации получили микропористые мембранные фильтры. Они лишены недостатков, присущих стеклянным и бумажно-асбестовым фильтрам. Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100— 150 мкм) пластины из полимерных материалов, характеризу- ющиеся ситовым механизмом задержания микроорганизмов и постоянным размером пор (около 0,3 мкм). Во избежание быстрого засорения фильтра мембраны используют в сочетании с префильтрами, имеющими более крупные поры. При стерилизации больших объемов растворов оптимальным является применение фильтров обоих типов. Использование глубинных и мембранных фильтров обеспечи- вает необходимую чистоту, стерильность и апирогенность растворов для инъекций. Стерилизующая фильтрация имеет преимущества по сравне- нию с методами термической стерилизации. Для многих растворов термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорид, викасол, барбитал натрия и другие) его признают единственно доступным методом стерилизации. Метод весьма перспективный в произ- водстве глазных капель. Химические методы стерилизации Методы основаны на высокой специфической (избирательной) чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам, что обусловливается физико-химической структурой их клеточной оболочки и протоплазмы. Механизм антимикроб- ного действия многих таких веществ еще недостаточно изучен. Считают, что некоторые вещества вызывают коагуляцию прото- плазмы клетки, другие — действуют как окислители. Ряд веществ влияет на осмотические свойства клетки, многие химические факторы вызывают гибель микробиологической клетки благодаря разрушению ферментной системы. Основа любого варианта химической стерилизации — взаимодействие бактерицидного ве- щества с компонентами микробной клетки или споры. Химическая стерилизация подразделяется на стерилизацию растворами (веществами) и стерилизацию газами (газовая стерилизация). 553 Стерилизация растворами или веществами. Стерилизацию растворами (веществами) серийно выпускаемой инъекционной продукции в заводских условиях не используют, так как введение в раствор постороннего биологически активного вещества нежела- тельно из-за возможных химического взаимодействия стерилизу- ющего агента с действующими компонентами и побочных действий этого агента на организм человека. Еще одно принципиальное ограничение данного метода связано с тем, что практически любое бактерицидное вещество обладает определенной селективностью и его эффективность проявляется при высоких концентрациях или часто в определенных интервалах рН, недопустимых для живых организмов. Этот вид стерилизации используют для обеззараживания различной аппаратуры, трубопроводов и другого оборудования, применяемого в производстве стерильной продукции. Газовая стерилизация. К своеобразной химической стери- лизации следует отнести метод стерилизации газами. Преимущест- во метода — возможность стерилизации объектов в пластмассовой упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят стерилизант — смесь этиленоксида и углерода диоксида в соотношении 9:1. Углекислый газ добавляют в связи со взрывоопасностью окиси этилена. При стерилизации стерилизант поступает в аппарат под давлением до 2 кгс/см 2 (196133 Н/м 2 ) при температуре 43—45 °С. Продолжительность стерилизации зависит от проницаемости упаковки, толщины слоя материала и продолжается от 4 до 20 ч. Затем этиленоксид удаляют продува- нием стерильным воздухом (азотом) или путем вакуумирования. При химической стерилизации газами погибают все вегетатив- ные формы микроорганизмов и плесневые грибы. Для стерилизации донорского материала, растворов крове- заменителей или продуктов, полученных из крови, широко приме- няют ?-пропиолактон. Главный недостаток химических методов стерилизации — необходимость освобождения простерилизованного объекта от остатков стерилизанта и продуктов возможного взаимодействия. Широкое распространение метода затруднительно из-за длитель- ности стерилизации, высокой стоимости, возможности побочного действия химического агента на обслуживающий персонал. Тем не менее для ряда лекарственных препаратов — это единственно надежный способ стерилизации в современных условиях. Использование консервантов. Добавление консервантов условно можно отнести к методам химической стерилизации. Введение консервантов в растворы проводится в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности. При этом возможно снижение температуры стерилизации или сокращение времени ее проведения. 554 Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы очень различны и определяются их химическим строением. Как к основному результату при этом следует отнести нарушение жизненных функций клетки, в частности инактивацию белковой части клеточных ферментов. В зависимости от степени инактива- ции наступает либо гибель клетки, либо замедление ее жизненных функций. Физические методы стерилизации Тепловая (термическая) стерилизация. В настоящее время монопольное положение среди возможных методов стерилизации в фармацевтическом производстве занимает тепловая стерилизация. В зависимости от температурного режима тепловая стерили- зация подразделяется на стерилизацию: — паром под давлением (автоклавирование); — текучим паром; — тиндализацию; — воздушную. Стерилизация паром под давлением. Автоклавирование — стерилизация растворов, устойчивых к нагреванию, паром под давлением 1,1 атм при температуре 119—121 °С. В данных условиях погибают не только вегетативные, но и споровые микроорганизмы за счет коагуляции белка клетки. Этот традиционный способ стерилизации сегодня предпочти- телен по трем причинам. Во-первых, он дает возможность стерилизации препаратов в конечной герметичной упаковке, что исключает опасность вторичной контаминации. Во-вторых, благодаря длительной практике использования он обеспечен достаточно надежной аппаратурой. И в-третьих, на сегодняшний день он наиболее экономичен. При применении данного метода происходит комбинированное воздействие на микроорганизмы высокой температуры и влажнос- ти, при этом погибают самые стойкие споры. Коагуляция белковых веществ в этих условиях начинается при температуре 56 °С. Стерилизацию паром под давлением проводят в стерилизато- рах различной конструкции цилиндрической или квадратной формы. Стерилизаторы квадратной формы типа АП-7 (рис. 19.25), АП-18 имеют двери с двух сторон: через одну происходит загрузка нестерильной продукции; через другую — выгрузка простерилизо- ванной. Корпус автоклава нагревается глухим паром, чтобы не было его конденсации в рабочей камере. Затем в камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени стерилизации начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизаторы оснащены автоматической контрольной аппаратурой, с помощью которой на контрольной ленте записывается давление и время стерилизации. Условия 555 стерилизации продукции указаны в промышленных регламентах или другой нормативно-технической документации. Рис. 19.25. Устройство парового стерилизатора АП-7: 1 — корпус; 2 — крышка; 3 — теплоизоляция; 4 — стерилизационная камера; 5 — клапан предохранительный; 6 — пульт управления; 7 — полка; 8 — подача острого пара Стерилизацию растительных масел и жиров в заводских условиях осуществляют паром под давлением в герметически закрытых сосудах при температуре 119—121 °С и давлении 1,0— 1,1 атм в течение 2 ч. Автоклавированию также подвергаются установки для стери- лизующего фильтрования, фильтрующие перегородки и другой вспомогательный материал, используемый в технологическом процессе производства инъекционных лекарственных форм. Среди недостатков метода можно выделить невозможность стерилизации растворов, содержащих термолабильные вещества, опасность работы с паром под давлением, отсыревание многих материалов во время стерилизации и др. Стерилизация текучим паром. Растворы веществ термически малоустойчивые иногда стерилизуют при 100 °С текучим паром (без примеси воздуха и избыточного давления). Насыщенный пар убивает только вегетативные формы микро- организмов и при наличии в объекте споровых форм метод неэффективен. Тиндализация (дробная стерилизация). Для термолабиль- ных веществ, а также для растворов в шприц-ампулах стерилиза- цию иногда проводят методом тиндализации. Суть метода заключается в трехкратном нагревании растворов до 40—60 °С с перерывами в сутки, в течение которых объекты термостатируют при температуре 37±1 °С для прорастания споровых форм в вегетативные. 556 Стерилизация сухим жаром (воздушная стерилизация). Стерилизация сухим жаром, проводимая в аэростерилах или других аппаратах этого типа, также высокоэффективна. Погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разло- жения белковых веществ. Однако высокая температура нагрева (160—200 °С), длительное время воздействия (1—2 ч) и сухой горячий воздух оказывают повреждающее действие на стерили- зуемые объекты и, следовательно, ограничивают возможности данного способа. Инъекционные растворы не подвергают стерилизации сухим жаром, так как из-за низкой теплопроводности воздух не обеспе- чивает быстрый нагрев растворов до температуры стерилизации, а длительный прогрев — приводит к разложению большинство лекарственных веществ. Сухим жаром стерилизуют некоторые термостойкие порошки, масла, стеклянную тару (ампулы, флаконы и необходимую посуду), вспомогательные материалы. Лучшими считают стерилизаторы с ламинарным потоком стерильного воздуха, нагретого до требуемой температуры, что улучшает создание равномерного температурного поля и устраняет загрязнения от обогреваемых стенок камеры и из воздуха, попадаемого в момент выгрузки объекта. Радиационная стерилизация. Лучистая энергия губительно действует на клетки живого организма, в т. ч. и на различные микроорганизмы. Принцип стерилизующего эффекта этих излучений основан на способности вызывать в живых клетках при определенных дозах поглощенной энергии такие изменения, которые неизбежно приводят их к гибели за счет нарушения метаболических процессов и коагуляции белка. Источником ионизирующих ?-излучений служат долгоживу- щие изотопы 60 Со 27 , 137 Cs 55 , ускорители электронов прямого действия и линейные ускорители электронов. Для бактерицидного эффекта достаточно от 15 до 25 кГр, причем верхний предел необходим для инактивации споровых форм. В настоящее время накоплен большой опыт применения этого метода, точно установлены типичные дозы излучения, необходимые для надежной стерилизации, разработано радиационное оборудование для высокопроизводительного процесса стерилиза- ции, решены вопросы безопасности работы установок для обслужи- вающего персонала. Этот метод по экономическим показателям превосходит асептическое изготовление растворов со стерильной фильтрацией, но несколько уступает тепловой стерилизации. Однако в будущем может приблизиться к ней из-за неизбежного снижения отно- сительной стоимости изотопов — побочных продуктов атомной энергетики. 557 Ультразвуковая стерилизация. Прохождение ультразвука (УЗ) в жидкой среде сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости образуются разрывы, называемые кавитационными полостями. В момент сжатия эти полости захлопываются. Избыточное давление, создаваемое УЗ-волной, накладывается на постоянное гидроста- тическое и суммарно может составлять в пузырьках несколько атмосфер. В качестве «зародышей» кавитационных полостей могут быть пузырьки газа, пара в жидкости, твердые частицы и места неровностей твердой поверхности. Большие импульсные давления кавитаций приводят к разрушению целостности клеточной мембраны микроорганизмов, споровых образований и других частиц. Важно установить оптимальные параметры процесса стерилизации, так как высокие импульсные давления могут приводить к механическому разрушению ампул. Стерилизующая частота звука должна быть в пределах 18—22 кГц. И хотя метод очень эффективен, он не нашел широкого применения из-за сложности аппаратурного оснащения и возможных сложных химических превращений компонентов растворов. Вопросы стабильности компонентов при УЗ- стерилизации имеют много общего с аналогичными проблемами радиационной стерилизации. Для повышения устойчивости лекарств при ультразвуковом воздействии необходимо подобрать такие условия стерилизующей обработки, которые обеспечивают снижение вводимой в систему энергии на тех частотах ультразвука, которые одновременно со стерилизацией не приводят к разложе- нию компонентов лекарственных препаратов. Чаще метод применим при производстве эмульсий и суспензий с целью лучшего диспергирования веществ в них и одновременно получения стерильных гетерогенных систем для парентерального применения. Стерилизация токами высокой и сверхвысокой частоты. К настоящему времени нет единой точки зрения на механизм инактивации микроорганизмов при ВЧ- и СВЧ-облучении. Существует мнение об исключительно тепловом механизме действия токов высокой частоты на биологические объекты. Принцип действия высокочастотного поля заключается в его ак- тивном воздействии на ориентацию молекул вещества. Изменение направленности поля вызывает изменение ориентации молекул и поглощение части энергии поля веществом. В результате происходит быстрый нагрев вещества во всех точках его массы. Менее широко распространены представления о том, что, помимо тепловых процессов, на гибель микроорганизмов оказывает влияние специфическое действие ВЧ- и СВЧ-излучения. С помощью СВЧ-энергии возможно стерилизовать в расфа- сованном виде готовую продукцию: глазные мази, пасты в тубах, 558 лекарственные средства в конвалютах, порошки, таблетки, пористые лиофилизированные массы, не содержащие гидрофильные жидкости. Стерилизация ампулированных растворов и жидких лекарственных форм, укупоренных герметически — нежелательна, так как в замкнутой емкости возникает избыток давления паров испарившейся жидкости, взрывающий ее. В результате наступает разгерметизация в виде растрескивания стенок ампул или срыва укупорочного материала. Метод также не нашел широкого применения из-за сложности аппаратурного оснащения и возможности неблагоприятного воздействия быстрого кратковременного нагрева инъекционного раствора. Стерилизация ультрафиолетовым излучением. Из-за возможности образования ядовитых продуктов и возможности разложения биологически активных компонентов инъекционных растворов под действием УФ-излучения, метод не нашел применения для стерилизации препаратов для инъекций. Однако он широко используется для стерилизации порошков, воды для инъекций, вспомогательных материалов, воздушной среды производственных помещений, технологического оборудования и других объектов. |