технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
7. Ампулы с масляными растворами моют в мыльном растворе. Номенклатура масляных растворов для инъекций представ- лена 20% раствором камфоры в масле, 0,5% раствором дезокси- кортикостерона ацетата, 1% и 5% раствором темтостерона пропионата и других гормонов, а также ряд противоопухолевых препаратов для инъекций. 574 Глава 20. ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ Среди широкого ассортимента лечебных средств, использу- емых современной научной медициной, лекарственные формы для глаз занимают особое место, а их производство — предмет самостоятельного раздела фармацевтической технологии, что объясняется уникальными особенностями органа зрения человека (своеобразие строения и свойств), взаимодействием с лекарственны- ми веществами различных тканей и жидкостей глаза. Ранимость глазных тканей, огромное число заболеваний органа зрения (абсцессы века и глазницы, аниома, блефарит, глаукома, трахома, катаракта и ряд других заболеваний) обусловили необходимость создания и постоянного совершенствования препаратов, применяемых в офтальмологической практике. Не менее важна задача создания простой, удобной, эстетической, информативной и экономически рентабельной упаковки для глазных лекарственных средств, позволяющей длительное время сохранять их в стерильном и химически неиз- менном состоянии, а в момент использования обеспечивать быстро- ту введения. 20.1. Структура глазных лекарственных форм. Их основные характеристики На практике при лечении глазных болезней в настоящее время используют разнообразные лекарственные формы. Лекарственные формы — это лекарства особого рода, предназначенные для наиболее чувствительного, биологически и физиологически своеобразного органа чувств — органа зрения. Лекарственные препараты вводят в качестве активных ингредиентов в состав капель, примочек, растворов для промываний и инъекций, суспензий, эмульсий, мазей, пленок, карандашей и других лекарственных форм. Растворы для глаз Представлены растворами для промываний, примочками, а также глазными каплями и препаратами для инъекций. Глазные капли — лекарственная форма в виде водных, масляных растворов или тончайших суспензий лекарственных веществ для вливания в конъюнктивальный мешок в незначитель- ном количестве. Для пролонгирования действия этих веществ в состав растворителя включают метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и поливиниловый спирт. 575 Глазные капли — наиболее простая форма введения лекарст- венных веществ при диагностике, профилактике и лечении заболе- ваний глаз. Инстилляции водных растворов глазных капель несложны и их легко осуществляют сами больные. Растворы для глаз должны быть стерильными, изотонически- ми, стабильными при хранении, прозрачными и не иметь механи- ческих загрязнений. В ряде случаев оказывают пролонгированный терапевтический эффект. Лекарственные вещества в растворах для глаз должны иметь точную концентрацию, проявлять максимальную биологическую активность и отпускаться в удобной для использования упаковке. Не должны обладать токсическим и раздражающим действием. Принцип стерильности. В норме слезная жидкость содержит особое антибиотическое вещество — лизоцим, обладающее способностью лизировать микроорганизмы, попадающие на коньюнктиву. К действию лизоцима наиболее чувствительны грамположи- тельные микроорганизмы, имеющие относительно простые стенки клеток толщиной 15—50 нм, главная составная часть которых — крупный полимер. Один из них представляет собой пептидогликон (муреин) и образует жесткую волокнистую структуру, придающую клеткам форму и прочность, а также позволяет им переносить высокое внутреннее осмотическое давление. Другой компонент — тейхоевая кислота — замещенный поли-(D-риботол-5-фосфат), обеспечивающая сильную полярность клеточной поверхности. В ряде случаев под действием лизоцима наблюдается частич- ный или полный лизис грамотрицательных культур. При большинстве заболеваний глаз содержание лизоцима в слезной жидкости снижается, в результате чего глаз оказывается недостаточно защищенным от воздействия микроорганизмов, поэтому применение нестерильных лекарств может иметь тяжелые последствия, а иногда привести к потере зрения. Проблемы предотвращения микробной контаминации лекарственных средств для глаз и растворов для инъекций, связаны с тем, что в лекарствах, представляющих собой системы со значительным по сравнению с содержанием действующих веществ объемом жидкой фазы, создаются благоприятные условия для размножения микроорганизмов. Степень риска обсеменения лекарств зависит от многих факторов, таких, как наличие патогенной микрофлоры, характера продуктов разложения препарата вследствие воздействия на него развивающихся микроорганизмов, инициирующих самые разнообразные реакции (окисление, восстановление, полимеризация и т. д.). Микробная контаминация фармацевтических препаратов может иметь место на всех стадиях получения, хранения, транспортировки и применения. Но это недопустимо не только с санитарно- 576 гигиенической точки зрения, но и с позиции сохранения хими- ческой стабильности лекарств, поскольку обсеменение микроорга- низмами ускоряет разложение лечебных препаратов под действием бактериальных ферментов и делают их непригодными к применению. Поэтому важное значение приобретают асептические условия приготовления лекарственных форм. Однако такие условия еще не дают гарантии полного предохранения растворов от микробного загрязнения, да и сам термин «стерилизация», обозначающий «обеспложивание», весьма относителен. Он подра- зумевает либо уничтожение микроорганизмов в растворе, либо удаление микроорганизмов, в частности продуктов жизне- деятельности бактерий, из объектов стерилизации. В первом случае это достигается использованием методов тепловой, химической или радиационной обработки объектов, во втором — центрифуги- рованием, фильтрованием, флоккуляцией, применением стати- ческого электричества и др. С целью предотвращения микробной обсемененности глазных лекарственных средств в промышленности используют разно- образные приемы, позволяющие получить лекарство в строго асептических условиях, и в дальнейшем для увеличения гарантий простерилизовать этот препарат с применением технологии, обеспечивающей сохранение стерильности. Современное произ- водство располагает технологическими возможностями, полностью исключающими контакт изготовляемого лекарства с источниками потенциального обсеменения его микроорганизмами. Строгое соблюдение правил асептики одинаково обязательно как для работы аптечных учреждений, так и для фармацевтических предприятий, в том числе и выпускающих глазные лекарственные средства, которые в дальнейшем подвергаются стерилизации, поскольку данный процесс не освобождает лекарство ни от погибших микроорганизмов, ни от выделенных ими токсинов, многие из которых устойчивы при высоких температурах. Особо возрастает роль асептики при изготовлении глазных лекарственных средств, не подлежащих термической обработ- ке, — присыпок, содержащих термолабильные лекарственные вещества, эмульсии и суспензии. При нагревании в них резко уси- ливаются процессы рекристаллизации, флоккуляции и коалесцен- ции. Соблюдение правил асептики — единственный способ обеспе- чения должного качества выпускаемых лекарств. На практике это достигается тем, что термолабильные вещества, взвешенные в асептических условиях, растворяют в предварительно простерилизованном растворителе или в основе для мази в стерильной посуде, добавляя при необходимости консерванты и стабилизаторы. Эти манипуляции осуществляются в специальных стерильных цехах, блоках, боксах. 577 Лекарственные вещества, применяемые в составе глазных капель, по степени устойчивости при стерилизации классифици- руют на группы, водные растворы которых: — выдерживают стерилизацию при температуре 100 °С в течение 30 мин без добавления стабилизаторов; — не выдерживают тепловой стерилизации (антибиотики, колларгол, протаргол, серебра нитрат, дезоксирибонуклеаза, лидаза, трипсин, химопсин, этакридин, физостигмин); — выдерживают стерилизацию при температуре 100 °С в течение 15—30 мин с добавлением стабилизаторов. Принцип изотоничности. Изотоничность — необходимое условие приготовления таких лекарственных форм, как глазные капли. Известно, что как гипертонические, так и гипотонические растворы плохо переносятся больными, так как при введении раствора с большим осмотическим давлением (выше 7,4 атм) в результате разности давлений вода выделяется из контактирую- щих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение же раствора с небольшим осмотическим давлением вызывает разбухание клеток, при этом происходит разрыв клеточной оболочки. В обоих случаях эти явления сопровождаются сильными болевыми ощущениями. Поэтому важной задачей является приготовление капель, осмотическое давление которых соответствовало бы осмотическому давлению слезной жидкости. Один из способов расчета изотонической концентрации основан на законе Вант-Гоффа, с помощью которого можно определить изотоническую концентрацию раствора разбавленного неэлектролита. Зависимость между осмотическим давлением, концентрацией и температурой может быть выражена уравнением Клапейрона, из которого следует, что для приготовления изотонического раствора любого неэлектролита необходимо взять 0,29 г/моль этого вещества на 1 л раствора. При расчете изотонической концентрации электролитов в уравнение Клапейрона вводят поправочный множитель, назы- ваемый изотоническим коэффициентом. Для растворов полностью диссоциирующих электролитов он равен приблизительно 0,143, для растворов слабо диссоциирующих электролитов — 0,2. Как более универсальный и точный метод расчета изотони- ческих концентраций растворов применяют метод, основанный на использовании так называемых изотонических эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду. Изотонические концентрации определяются также и другими методами, например криоскопическим, основанным на сравнении констант депрессии температуры замерзания плазмы крови и растворов соответствую- щих лекарственных веществ. В настоящее время в фармацевтическую практику все шире внедряются методы приготовления глазных капель на буферных 578 растворителях. Применение буферных растворителей, наряду с увеличением химической стабильности, в ряде случаев способ- ствует повышению терапевтической активности лекарственных компонентов глазных капель, а также уменьшает чувство дискомфорта в области глазного яблока. Изготовление глазных капель на основе буферных растворите- лей осуществляется путем выбора такого буферного раствора, состав и рН которого в максимальной степени обеспечивают стабильность лекарственного вещества в лекарственной форме. Правильно подобранные растворители позволяют регулировать концентрацию водородных ионов не только с целью стабилизации растворов, но и для создания такой величины рН, при которой лекарственные вещества проявляют максимальный терапевти- ческий эффект. 20.2. Глазные капли пролонгированного действия Пролонгирование действия лекарственных веществ имеет важное значение в терапии многих заболеваний, поскольку обеспечивает постоянную концентрацию активных ингредиентов на терапевтическом уровне длительное время. Требования, предъявляемые к препаратам пролонгированного действия, заключаются в том, что оптимальный уровень лекарственного вещества в них должен обеспечиваться в течение определенного времени, его концентрация не должна подвергаться значительным колебаниям по мере высвобождения из лекарствен- ной формы, а приемы, используемые для получения эффекта пролонгации, должны быть экономичными и не оказывать отрицательного воздействия на организм. Чаще всего в качестве растворителя для приготовления глазных капель используют воду. Однако водные растворы имеют недостаток — непродолжительное терапевтическое действие. С целью увеличения продолжительности действия лекарствен- ных веществ в глазных каплях воду пытались заменить различ- ными маслами: стерильным рыбьим жиром, рафинированным подсолнечным маслом, однако широкого распространения названные растворители по разным причинам не получили. В последние годы для замены воды были предложены биорас- творимые полимерные материалы синтетического происхождения, использование которых для депонирования лекарственных веществ снимает вредные последствия, связанные с длительным воздействием полимерных изделий на организм. В то же время исследование биодеструкции полимеров в организме и в модельных средах — необходимый этап на пути совершенствования старых и создания новых материалов, обладающих способностью к разрушению под воздействием факторов внешней среды. 579 Хороший растворитель для получения глазных капель пролонгированного действия — раствор ПЭГ-400. Он способствует продолжительности периода терапевтического действия, увели- чению биологической доступности препаратов, а также позволяет получать устойчивые в течение 18 мес. растворы ряда местных анестетиков (дикаин, новокаин и др.) после стерилизации авто- клавированием в течение 8 мин. Возможно также использование растворов поливинилового спирта, полиакриламидов и произ- водных метилцеллюлозы. 20.3. Суспензии и эмульсии Глазные суспензии — тончайшие взвеси порошков лекарст- венных веществ в водной или маслянистой дисперсионной среде. Получают их дисперсионным способом, когда суспензия образуется вследствие постепенного уменьшения степени дисперсности исход- ного нерастворимого вещества, т. е. его измельчения, или конденса- ционным способом, когда образование суспензии происходит в результате увеличения степени дисперсности исходного материала, ранее находившегося в ионной, молекулярной или коллоидной степени дисперсности. В случае преодоления седиментационной неустойчивости суспензий и сохранения в них тонких частиц получаемые препа- раты не вызывают у пациентов неприятных ощущений и оказы- вают такой же эффект, что и глазные капли. Применяемые в медицинской практике суспензии для глаз гото- вят в заводских условиях, перед применением их достаточно раз- вести водой. Эмульсии для использования в глазной практике готовят с применением стерильных неводных растворителей, в которых эмульгируют растворы лекарственных веществ. Водная фаза эмульсии имеет рН 4,5—7,0, наиболее благоприятным считается значение рН 6,0. По механизму действия эмульгаторы подразделяются на поверхностно-активные вещества, стабилизирующие эмульсии в основном за счет резкого уменьшения поверхностного натяжения на границе раздела фаз; гелеобразователи, стабилизирующие эмульсии путем образования прочных адсорбционных пленок на межфазной границе; эмульгаторы смешанного действия, чаще всего применяемые в глазной практике. В настоящее время в виде суспензий для офтальмологии применяют препараты стероидных гормонов. С целью предотвра- щения образования агрегатов или хлопьев, плохо смачивающих- ся дисперсионной средой, в их состав рекомендуется вводить ПЭГ-400 и 0,1—0,15% раствор натрия хлорида. Эмульсии для использования в глазной практике готовят с применением стерильных неводных растворителей, в которых 580 эмульгируют растворы лекарственных веществ. Так, например, для лечения глаукомы предложены глазные эмульсии пилокарпина, содержащие 0,25—8,0% водные растворы пилокарпина гидрохлорида (бората или нитрата), 10—80% раствор индифферент- ного масла и эмульгатора. 20.4. Глазные мази Глазные мази представляют собой лекарственные формы мягкой консистенции, способные образовывать при нанесении на конъюнктиву глаза ровную сплошную пленку. Глазные мази должны отвечать следующим условиям: 1) лекарственные вещества, нерастворимые в мазевой основе, должны быть измельчены до минимальной степени дисперсности, обеспечивающей полную сохранность слизистой оболочки и отсутствие ощущения дискомфорта при внесении мази; 2) мазевая основа не должна иметь посторонних включений и примесей; необходимо, чтобы она была стерильной, нейтральной, легко и равномерно распределялась по слизистой оболочке конъюнктивы и глаза; 3) глазные мази должны быть приготовлены при строжайшем соблюдении правил асептики; 4) рН мази должен соответствовать рН слезной жидкости, поскольку в противном случае возникает слезотечение и происходит быстрое вымывание лекарства. В качестве основы ГФ рекомендует смесь вазелина сорта «для глазных мазей» (90 частей) и безводного ланолина (10 частей). Эта смесь имеет преимущество в применении, так как чистый вазелин плохо смачивается слезной жидкостью и вследствие этого неравно- мерно распределяется на конъюнктиве. Некоторые авторы предлагают применять в глазных мазях гидролин — гидрогенизированный ланолин, характеризующийся отсутствием раздражающего, сенсибилизирующего и аллерги- ческого действий. В качестве другого компонента основы с гидролином рекомендуется вазелин. Мази на такой основе обладают высокой стабильностью, позволяющей использовать ее в качестве носителя антибиотиков. Мазевая основа оказывает существенное влияние на состояние, свойство, ответную реакцию в течение патологического процесса того участка кожи или слизистой оболочки, на которую она была нанесена. В то же время основа вступает в сложное взаимодействие с введенным в нее лекарственным веществом, ухудшая или улучшая его стабиль- ность, способствуя или препятствуя его отдаче и всасыванию, усиливая или ослабляя его фармакологическое и терапевтическое действие, а также в значительной степени влияя на проявление разнообразных побочных эффектов лекарственного вещества. 581 Глазные мази применяются для смазывания кожи и краев век или для закладывания в конъюнктивальный мешок. 20.5. Твердые лекарственные формы К твердым лекарственным формам для глаз относятся глазные таблетки, присыпки и карандаши. Глазные таблетки. Лекарственная форма, получаемая путем прессования на таблеточных машинах. Глазные таблетки могут применяться как путем закладывания непосредственно за нижнее веко, так и использоваться для предварительного их растворения с целью получения глазных капель или реже — глазных примочек. В обоих случаях таблетки должны легко, без остатка растворяться в соответствующем растворителе (обычно в воде для инъекций) и не содержать раздражающих или травмирующих глаз компонентов. |