технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Присыпки. Стерильные присыпки для припудривания глаз готовят в асептических условиях из медикаментов, имеющих тончайшую дисперсность частиц, причем нетермолабильные вещества подвергают дополнительной тепловой стерилизации. Карандаши. Карандаши, применяемые в офтальмологической практике для прижигания слизистых оболочек, получают либо плавлением соли с последующим выливанием в специальные формы, где они застывают, либо выкатыванием, когда лекарствен- ное вещество смешивают с тестообразной основой. После выкатывания палочки в процессе высушивания теряют влагу и затвердевают. К числу перспективных лекарственных форм в офтальмологии следует отнести фармацевтические аэрозоли. Аэрозольные частицы хорошо адсорбируются на слизистой оболочке, обеспечивая быстрое всасывание лекарственного вещества. Применение аэрозолей безболезненно, использование их, благодаря высокой дисперсности частиц, позволяет значительно повысить терапевтическую эффек- тивность лекарств. Одно из достижений в области фармации глазных лекарствен- ных средств — создание глазных лекарственных пленок на основе биодеструктурирующихся полимеров, обеспечивающих непрерыв- ную подачу в конъюнктиву глаза лекарственного препарата. Глазные лекарственные пленки (ГЛП), изготовленные из биорастворимого и совместимого с тканями глаза полимера с включенными в его состав лекарственными веществами, предназначены для введения этих веществ в конъюнктивальную полость при вирусных, бактериальных, аллергических и других заболеваниях глаз. Глазные лекарственные пленки представляют собой пластинки овальной формы размером 9,0 Ч 4,5 Ч 0,35 мм и средней массой 0,015 г. 582 ГЛП отличаются рядом существенных преимуществ перед такими традиционными глазными лекарственными формами, как мази, капли, суспензии, эмульсии. При введении глазных капель в конъюнктивальный мешок лекарственное вещество быстро эвакуируется слезной жидкостью, в результате чего значительная часть препарата теряется и не оказывает лечебного действия. Для достижения терапевтического эффекта приходится доводить число инстилляций до 5—8 в день, а иногда и более, вследствие чего часто разрывается устойчивость микрофлоры глаза к вводимым антибиотикам и сульфаниламидным препаратам, иногда наблюда- ются аллергические реакции. Отмеченные недостатки в той или иной степени присущи и другим лекарственным формам для глаз. ГЛП позволяют осуществлять точное контролируемое дозирование лекарственных веществ, обеспечивать пролонгирова- ние их действия в результате медленного, постепенного растворения пленки в слезной жидкости, уменьшить число введений препаратов, повысить их терапевтическую концентрацию в тканях глаза, сократить курс лечения в 2—3 раза, а также проводить лечение в условиях, когда другие способы использования лекарств затруднены или невозможны. Растворение ГЛП происходит постепенно, поступает лекарственное вещество в глазную среду равномерно в течение требуемого срока, что позволяет обеспечивать постоянно поддерживаемую концентрацию лекарства. В качестве систем доставки офтальмологических препаратов разработаны коллагеновые и хитозановые пленки, предназначенные для защиты эпителия, его быстрейшего заживления. Лекарственные вещества вносятся в пленку как в матрицу и по мере ее раство- рения постепенно освобождаются в слезную жидкость. Другая глазная лекарственная форма одноразового применения, предназначенная для закладывания в конъюнкти- вальный мешок — ламели, представляющие собой небольшие желатиновые овальные диски диаметром 3 мм, содержащие в составе желатиновой массы различные лекарственные вещества, применяемые в офтальмологической практике. Впервые ламели были предложены в 70-х годах прошлого столетия военным врачом-офтальмологом Альменом, однако широкого распространения не получили, хотя и продолжают применяться в отдельных случаях до настоящего времени и даже включены в фармакопеи ряда стран. Согласно швейцарской фармакопее Х издания для приготовления ламелей лекарственное вещество предварительно растворяют в растворе желатина (или смешивают с ним в тонкодиспергированном состоянии), после чего раствор выливают в специальные горизонтальные сферические формы, где оставляют до застывания. Формы 583 предварительно смазывают тончайшим слоем стерильного жира или масла, чтобы избежать прилипания к ним застывших ламелей. После полного застывания желатиновой массы, для чего обычно требуется несколько часов, формы осторожно переворачивают и ламели сушат при температуре не выше 35 °С в течение 12 ч. Высохшие ламели отделяют от формы и собирают в приемник, где их очищают от жира стерильной кисточкой, смоченной эфиром. Хранят готовые ламели в сухом, защищенном от света месте. Ламели готовят в условиях фармацевтического производства на стерильных основах с использованием высокоочищенных лекарственных веществ, с соблюдением строгой асептики. В последние годы проведены эксперименты по стерилизации ламелей окисью этилена. В 1944—1946 гг. G. Struble и A. Swan сообщили о применении в качестве носителей лекарственных веществ желатиновых чашечек типа контактных линз. Чашечки заполнялись лечебными препаратами, медленно поступающими из них в конъюнктивальный мешок. В нашей стране применение контактных линз с лекарственными препаратами для пролонгации их действия рекомендовали Е. М. Орлова и Е. М. Белостоцкая. В настоящее время для изготовления полупроницаемых контактных линз, находящих все более широкое применение в офтальмологической практике, используют синтетические полимеры, наиболее эффективными средствами считают полиглицерилметакрилат. Оригинальной глазной лекарственной формой одноразового применения следует назвать минимсы. Это небольшая емкость из высокополимерного материала, рассчитанная на небольшой объем (4—12 капель) жидкого или мазеобразного (около 0,5 г) лекарства. Форма данной емкости позволяет легко вскрыть ее, выдавить одну каплю раствора или 100 мг мази, встряхнуть их для очистки выходного отверстия, а затем внести на слизистую оболочку в конъюнктивальный мешок одного или обоих глаз несколько капель раствора или порцию мази. Изготавливаются минимсы за рубежом рядом фармацевти- ческих предприятий. На специальной формовочной машине, использующей в качестве исходного материала гранулированный полиэтилен высокого давления, стерилизуемый окисью этилена и подаваемый на автоматическое заполнение с помощью дозирующего автомата стерильным раствором или мазью, содержащими соответствующее лекарственное вещество. После наполнения минимсы герметизируются в асептических условиях, вновь стерилизуются окисью этилена, упаковываются в фольгу или другие материалы, на которые наносятся требуемые данные (название лекарства, доза, дата изготовления, срок годности, серия, способ употребления и т. д.). 584 20.6. Биофармация глазных лекарственных форм В добиофармацевтический период развития лекарствоведения вспомогательные вещества рассматривались только как наполнители, способствующие созданию удобной лекарственной формы, а выбор вспомогательных веществ диктовался экономи- ческими соображениями. В свете современной научной фармации вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, обладают определенными физико-химическими свойствами и способны в зависимости от природы лекарственного вещества и условий получения и хранения лекарственной формы вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с внешней средой. Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание активных соединений, ослаблять или усиливать их действие. В последние годы наряду с классическими вспомогательными веществами (крахмал, глюкоза, лактоза, пшеничная мука, бентониты, аэросил, полиэтиленоксиды, различные производные целлюлозы и др.) особое внимание уделяется решению проблемы создания так называемых клатратных соединений, позволяющих сохранить лечебные свойства активно действующих веществ «внутри» самого лекарства. С этой целью вещества- наполнители подбирают с таким расчетом, чтобы полости в их молекулах превосходили по размерам молекулы активных компонентов. Значительная роль в процессах активизации или ингибирова- ния действия лекарств принадлежит и таким факторам, как величина рН, константа диссоциации, показатель гидрофильно- липофильного баланса, осмотическое давление раствора, молекулярная масса веществ-носителей. Многочисленными исследованиями установлено, что водные растворы лекарственных веществ значительно быстрее проникают в глазные среды по сравнению с масляными и практически при любом пути введения. Однако в этих случаях период сохранения терапевтической концентрации лекарств менее продолжителен, чем при использовании масляных растворов, и особенно микро- кристаллических суспензий. Растворы высокомолекулярных соединений и полимерные основы для мазей способствуют более медленному поступлению лекарств в ткани и жидкости глаза, пролонгируя их действие. Существенное влияние на всасывание и проявление терапевтического действия лекарственных веществ оказывают разнообразные стабилизаторы, почти всегда используемые при получении глазных лекарств в форме растворов. Они могут замедлять всасывание, искажать физиологический аспект, а иногда вызывать раздражающую токсическую реакцию. Известны 585 также примеры нежелательного взаимодействия стабилизаторов с лекарственными веществами в лекарственных формах. Так, стабильность витамина В, составного компонента многих глазных капель, снижается в присутствии обычных антиоксидантов — сульфата, бисульфита и метасульфита натрия. Таким образом, выбор стабилизаторов для глазных лекарственных средств требует тщательного исследования вопросов совместимости. Ускорение всасываемости многих лекарственных веществ, применяемых в офтальмологии, многократно зарегистрировано также при добавлении в состав лекарств для глаз (как жидких, так и мазей) диметилсульфоксида. С целью замедления всасывания лекарственных веществ в кровяное русло рекомендуется комбинировать их с адреналином или временно сдавливать слезные канальцы, или применить другой прием — ввести микрокристаллические суспензии, отличающиеся пониженной скоростью адсорбции. Использование с этой целью масляных растворов, несмотря на их внешнее действие на конъюнктиву и высокую устойчивость по отношению к микрофлоре, широкого распространения не получило, так как тонкий слой масла, покрывая роговицу, существенно ухудшает зрение. Значительное влияние на эффективность глазных лекарствен- ных средств оказывает также большая группа таких вспомогатель- ных веществ, как основы. Их роль заключается в обеспечении биодоступности лекарственных веществ, поступающих в глазные среды. Так, было установлено, что в наличии гидрофильных компонентов в основах, применяемых для получения лекарств для глаз, способствует более быстрому проникновению лечебных препаратов (в частности, пилокарпина) через роговицу. Приме- нение липофильных основ, наоборот, приводит к замедлению всасывания действующих веществ, однако не позволяет продлить терапевтическое действие препаратов настолько, чтобы его можно было назвать пролонгированным. Наличие поверхностно-активных составляющих в основах, улучшает всасываемость лекарственных веществ из них. Возможно, это происходит вследствие повышения скорости проникновения веществ в клетки, определяемой формулой Фика: , dX dC DS dC dM = где dC dM — скорость диффузии; D — константа диффузии; S — площадь поверхности, через которую происходит диффузия; dX dC — градиент концентрации. 586 Скорость проникновения можно определить также по формуле, предложенной Коллендером и Берлуидом: ( ) , 0 C C KS dt dM ? = где K — константа проницаемости; C – C 0 — разность концентраций веществ между клеткой и средой. Большой интерес у экспериментаторов и клиницистов вызывают простагландины — гидроксилированные продукты превращения в организме полинасыщенных жирных кислот, состоящие из 20-ти атомов углерода и включающие циклопен- тановое кольцо. Использование простагландинов и родственных им биологи- чески активных веществ позволяет внести ряд новых существен- ных элементов в понимание патогенеза повышения внутриглазного давления при глаукоме, нарушении метаболических процессов при некоторых видах ретинопатий, а также при других поражениях глазных тканей. Изучение простагландинов — первых стабильных веществ мембранного синтеза с разнообразными и далеко еще не выяснен- ными функциями, может придать современному лекарствоведению новое направление и способствовать созданию на их основе лечебных препаратов, контролирующих биологически активные вещества на клеточном уровне. Кроме простагландинов, внимание исследователей привлекает и ряд других новых биологически активных соединений. Так, на поверхности нервных клеток расположены особые структуры — эндорфины, или экзогенные морфины, обладающие способностью синтезировать химические вещества. Эндорфины — низкомолеку- лярные пептиды, построенные всего из десятков или даже из нескольких аминокислот, вследствие чего они являются приемлемыми моделями для направленного химического синтеза. Офтальмологов привлекает прежде всего высокая болеутоля- ющая активность эндорфинов, более чем в 100 раз превышающая действие морфина. Такие препараты могут оказаться полезными при хирургических операциях, при заболеваниях, сопровожда- ющихся выраженными болевыми ощущениями. Открытие эндорфинов повысило интерес исследователей к проблемам взаимодействий между химическими процессами, происходящими в мозге, и субъективными ощущениями человека, что имеет важное значение в становлении личности, в создании новых лекарств для улучшения памяти и мышления, лечения наследственных заболеваний, в борьбе со старением. Во всех отраслях медицинской науки, в том числе и в офтальмологии, потребуется разработка новых высокочувствитель- 587 ных методов исследования и анализа. Так, при экспериментальном и клиническом исследованиях влияния разнообразных лекарст- венных веществ на кровообращение глаза большое значение имеют прямое манометрическое измерение давления в различных сосудах глазного яблока, реофтальмография, офтальмоплетизмография, ормооресцентная аниография. Воздействие на ВГД и гидродинами- ку глаза необходимо изучать с помощью тонометрии и тонографии, а для выяснения влияния лекарственных средств на метаболизм сетчатки в эксперименте может быть применен метод прямой электроретинографии с введением электрода в ткань светочувстви- тельной оболочки глаза. Все более широкое распространение получают радиоизотоп- ные, биохимические, иммунологические и морфологические методы. Существенное значение в этих исследованиях имеет синхронная регистрация ряда процессов в глазу и различных системах организма с помощью многоканальных электронных приборов. Следует отметить, что несмотря на большое число нерешенных вопросов, биофармацевтические и клинико-фармацевтические исследования, тесно связанные с данными фармакокинетики и клинической фармакологии, вносят большой вклад в проблему безопасного применения глазных лекарственных средств. Внимание к проблемам биофармацевтических исследований вполне понятно, поскольку они помогают установить зависимость лечебного или профилактического эффекта лекарственного препарата от его физических, химических и биологических свойств. С биофармацией связано также и все то, что помогает усовершенствовать технологию приготовления препаратов, повы- сить их эффективность. Лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активными веществами) воздействует на определенный процесс в организме. Эффективность, переносимость препаратов, характер и вид осложнений заболеваний в большой степени зависит от вида лекарственной формы. Использование пластических материалов для производства упаковочных средств глазных лекарственных форм Согласно требованиям ГФ сосуды для хранения растворов для глаз не должны влиять на качество этих растворов. Важное условие, предъявляемое к упаковке — обеспечение конструкции, предотвращающей возможность употребления ее содержимого детьми. Определенным успехом пользуются применяемые флаконы с винтовыми пипетками для глазных капель. Но они имеют 588 некоторые недостатки. Так, во время применения лекарств возникает опасность того, что пипетки могут соприкасаться с поверхностью загрязненных предметов. Необходимо создать специальный вид упаковки, позволяющий избежать инфицирования глазных капель при многократном применении и не погружать пипетку в раствор. Интерес к полимерным материалам объясняется тем, что они обладают сочетанием ценных свойств, не характерных для других материалов. Так, по сравнению со стеклом высокополимерные материалы обнаруживают меньшую хрупкость или вовсе лишены ее при удовлетворительной механической прочности, жесткости и поверхностной твердости. Многие пластмассы химически инертны и нейтральны и в то же время обладают устойчивостью к действию щелочей, кислот, окислителей и т. п. Они перераба- тываются в изделия сложной конфигурации, а эластичность некоторых полимеров позволяет создать из них принципиально новые конструкции тары и упаковки. Высокополимеры и материалы из них по сравнению с металлами и их сплавами не загрязняют контактирующих с ним продуктов минеральными примесями и металлической пылью. Они устойчивы к средам, вызывающим коррозию металлов, разрушающим бумагу и картон, немного легче металлических изделий, имеют повышенную механическую прочность и элас- тичность, свариваются теплом, ультразвуком, токами высокой частоты, многие из них прозрачны. В настоящее время, благодаря полимерным упаковкам, появились реальные возможности выпуска лекарственных препаратов для одноразового применения, позволяющих еще на стадии производства изолировать лекарственную форму от влияния вредных факторов окружающей среды, надежно обеспе- чив тем самым ее стерильность и стабильность, и донести лекарст- венное вещество непосредственно до места применения без нарушения ее герметичности. Среди перечисленных изделий медицинского назначения для фармацевтической практики и офтальмологии большой интерес представляют контейнеры из пластических масс. |