технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
для термолабильных веществ — с помощью трехвальцовых мазетерок. Кроме того, для получения качественных суспензий могут использоваться роторно-пульсационные аппараты, ротационно-зубчатые насосы и другое оборудование. Время растирания концентрата длится от 2 до 4 ч для получения необходимой степени дисперсности лекарственного вещества, вводимого в основу по типу суспензии. Готовый концентрат при помощи насоса (через шланг с капроновым ситом) сливается в реактор (с турбинной или якорной мешалкой) для смешивания с остальным количеством основы. Операция приготовления суппозиторной массы проводится при постоянном перемешивании и подогреве до температуры 45—50 °С. После положительного анализа (однородность смешивания компонентов, температура застывания и плавления, время полной деформации) масса подается на выливание суппозиториев. Затем производят формование и упаковку свечей. Наиболее широко используется для выливания суппозиториев автоматическая линия «Sarong 200 S» с непосредственным дозированием массы в формируемые ячейки из поливинил- хлоридной пленки с последующей укладкой продукции в пачки. Схема устройства автоматической линии «Sarong 200 S» представлена на рис. 21.1. Линия работает следующим образом. С двух рулонов (позиция 1) стягиваются по одной вертикально стоящей ленте алюминиевой фольги. Обе ленты сначала ведутся раздельно и (в позиции 2), благодаря режущему инструменту, разрезаются в вертикальном направлении, чтобы сделать возможной безукоризненную формовку. Кроме того, посредством разрезов облегчается последующее отрывание упаковочных суппозиториев с полосы. В позиции 3 обе ленты формуются (чеканятся) в чашеобразные половины, которые в дальнейшем (позиция 4) соединяются в комплектную форму и в позиции 5 термосвариваются. При этом наверху (каждой формы) остается открытым наполнительное отверстие, через которое наполнитель- ная игла (позиции 6, 7) вливает жидкую суппозиторную массу. Таким образом, сформированная из фольги упаковка одновременно служит литьевой формой. Наполнительная двустенная емкость 7 содержит примерно 30 л массы. Необходимая температура массы поддерживается постоянной посредством водяного обогрева при непрерывно работающей мешалке. Дозирование проводится при помощи точно работающего насоса. На следующей позиции 8 упаковка герметически закрывается и снабжается (позиция 9) между отдельно сваренными суппозиториями дополнительными 608 поперечными ребрами жесткости (холодное тиснение). Далее (пози- ции 10 и 11) от ленты нарезают полоски по определенному коли- честву суппозиториев (5, 6, 10). Отрезанная полоска поступает на охладительный участок (позиция 12), после пробега которого образуется готовая упаковка. Наружная поверхность фольги (тол- щина 40 мкм) покрыта растянутой полипропиленовой пленкой (12,5 мкм). Внутренняя сторона полирована под сваривание при на- греве либо наслоена полиэтиленом высокого давления массой 20 г/м 2 Производительность устройства 16 000—20 000 штук в час. Рис. 21.1. Схема устройства автоматической линии «Sarong 200 S» Для выливания суппозиториев используется также авто- матическая линия «Farmo Dui FD 22/U» (Италия), имеющая приблизительно такую же схему. Производительность 22 000— 25 000 штук в час. Иногда выливание суппозиториев производят на автоматах с раздельными операциями отливки и упаковки. В таких случаях используется полуавтоматическое устройство «Франко-Креспи». Выливание ректальных и вагинальных свечей здесь происходит без операции упаковки. Устройство оснащено: 609 — двумя питающими бункерами с паровым обогревом и лопастными мешалками (70—600 об/ч), в которые подается суппозиторная масса; — приемниками-дозаторами; — дозирующими насосами; — тремя синхронно вращающимися дисками; — гнездами металлических форм (формы — по 36 шт. — располагаются на двух крайних вращающихся дисках); — холодильной установкой; — подогревающимся ножом для снятия излишка массы; — устройством для выталкивания суппозиториев в приемные сборники и лотки. После формования суппозитории отбраковываются по внешнему виду, проводится их анализ. Сушат суппозитории при температуре 10—15 °С в течение 2—3 ч с дополнительным обдуванием воздухом для удаления охлаждающих и смазывающих компонентов. Готовые суппозитории поступают на фасовку и упаковку с помощью полуавтоматов. Принцип действия полуавтомата для упаковки. Суппозитории вручную укладываются в ячейки вращающегося диска, из которого горизонтальным толкателем выталкиваются через входное отверстие, образованное целлофановыми лентами. Свечи принимаются держателем, прессующие штампы покрывают и упаковывают свечи в целлофан. С помощью отсекающего устройства происходит их деление и отрезание по 5 шт. отрезающим устройством. Упакованные свечи поступают на автоматы, где они укладыва- ются по 10 шт. в картонные коробки, куда вкладывают листовку- вкладыш, проставляют на этикетке номер серии и срок годности. Хранят готовую продукцию в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 20 °С. При приготовлении суппозиториев методом выливания масса их зависит от величины гнезда формы (объема), от удельной массы использованных лекарственных веществ и основы. Во-первых, когда лекарственные вещества входят в состав суппозиториев в количестве до 5% или хорошо растворимы в основе, можно не принимать во внимание тот незначительный объем, который они займут в формах. Во-вторых, когда вещества входят в суппозиторные основы в больших количествах, нельзя пренебрегать объемом основы, вытесненным ими при выливании в формы. Необходимо найти точное соотношение между объемом, занимаемым лекарственным веществом, и основой, иначе точность дозирования будет нарушена. Это соотношение выражается «коэффициентом замещения» и «обратным коэффициентом замещения». 610 Коэффициентом замещения (Е ж ) называют количество лекарственного вещества, замещающее одну весовую часть жировой основы с удельной массой 0,95, т. е. данное количество лекарственного вещества занимает такой же объем, как и одна весовая часть жировой основы. Обратным коэффициентом замещения (1/Е ж ) называют количество жировой основы, замещающее одну весовую часть лекарственного вещества. То есть количество жировой основы эквивалентно по объему 1,0 г лекарственного вещества. В табл. 21.1. приведены значения Е ж и 1/Е ж для лекарственных веществ, чаще всего встречающихся в суппозиторных лекарст- венных формах. Таблица 21.1. Коэффициент замещения жировых и желатин-глицериновых основ лекарственных веществ 611 Окончание табл. 21.1 612 Важное значение в совершенствовании технологии суппозито- риев имеет способ нетермического приготовления путем прессования композиций охлажденных и измельченных основ с лекарственными веществами. Методом прессования на эксцентриковых таблеточных машинах при охлаждении пуансона, матрицы и кожуха можно получать от 40 до 100 тыс. суппозиториев в час. Суппозиторную массу обычно охлаждают в холодильной камере до 3—5 °С, измельчают и просеивают. В состав гранулята вводят лактозу, сахарозу, аэросил, крахмал для корректировки технологических свойств. Преимущество названного метода — в возможности предотвращения деструкции термолабильных лекарственных веществ, отсутствии седиментации действующего вещества и предотвращения его несовместимости с расплавленной суппози- торной основой. В процессе изготовления прессованных суппозиториев потребуется приложить незначительные усилия выталкивания, так как частицы жировой основы служат смазкой в пристеночном слое вследствие их интенсивного пластического течения. Метод прессования пригоден в производстве суппозиториев с сердечными гликозидами, некоторыми термолабильными гормональными препаратами, биогенными стимуляторами, так как в процессе приготовления обеспечивается высокая точность дозировки, стабильность лекарственных веществ. 21.4. Стандартизация суппозиториев. Номенклатура Фармакопея XI предъявляет к суппозиториям следующие требования: суппозитории должны иметь однородную массу, одинаковую форму и обладать твердостью, обеспечивающей удобство применения. Однородность проверяется визуально на продольном срезе по наличию или отсутствию вкраплений. Кроме того, фармакопея регламентирует определять соот- ветствие средней массы суппозиториев и отклонения от нее согласно нормам. Для суппозиториев, приготовленных на липофильных основах, определяют температуру плавления, которая не должна превышать 37 °С. Если определение температуры плавления затруднительно, определяют время полной деформации, которое должно длиться не более 15 мин. Для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, определяют время растворения. Суппозиторий должен раство- ряться в течение 1 ч. 613 В суппозиториях определяют количественное содержание и однородность дозирования действующих веществ. Номенклатура суппозиториев. В номенклатуру суппозиториев и вагинальных шариков промышленного производства включены следующие наименования (примеры прописей): Цефекон (Suppositoria «Cefeconum»). Состав: салициламида 0,6 г, амидопирина 0,2 г, фенацетина 0,2 г, кофеина (или кофеина бензоата натрия) 0,05 г. Бетиол (Suppositoria «Bethiolum»). Состав: экстракта красавки 0,15 г, ихтиола 0,2 г. Анузол (Suppositoria «Anusolum»). Состав: экстракта красавки 0,02 г (или 0,015 г), ксероформа 0,1 г, цинка сульфата 0,05 г, глицерина 0,12 г. Анестезол (Suppositoria «Anaesthesolum»). Состав: анестези- на 0,1 г, дерматола 0,04 г, ментола 0,004 г, цинка оксида 0,02 г. Суппозитории с глицерином (Suppositoria cum Glycerino). Состав: глицерина 1,44 г (или 2,46 г), кислоты стеариновой 0,12 г (или 0,25 г), натрия углекислого кристаллического 0,06 г (или 0,13 г). Суппозитории с дигитоксином (Suppositoria cum Digitoxino) содержат дигитоксина 0,00015 г. Свечи антисептические биологические (Suppositoria antiseptica biologica). Состав: сухой смеси бычьей плазмы и тромбопластина 0,9 г, левомицетина 0,02 г, новокаина 0,12 г, экстракта красавки 0,015 г. Свечи апилака (Suppositoria «Apilacum») содержат апилака лиофилизированного 0,005 г (или 0,01 г). Нео-Анузол (Suppositoria «Neo-Anusolum»). Состав: цинка оксида 0,2 г, висмута нитрата основного 0,075 г, танина 0,05 г, йода 0,005 г, резорцина 0,005 г, метиленового синего 0,003 г. Свечи с ихтиолом (Suppositoria cum Ichthyolo) содержат ихтиола 0,2 г. Осарбон (Globuli «Osarbonum»). Состав: осарсола 0,35 г, кислоты борной 0,3 г, глюкозы 0,3 г. Осарцид (Globuli «Osarcidum»). Состав: осарсола 0,3 г, глюкозы 0,2 г, кислоты борной 0,3 г, стрептоцида 0,3 г. 21.5. Перспективы развития ректальных лекарственных форм Ректальные суппозитории — перспективная лекарственная форма, развивающаяся по нескольким направлениям. Лиофилизированные суппозитории. Благодаря пористой структуре и большой внутренней поверхности, такие суппозитории быстро распадаются в незначительном количестве секрета слизистой прямой кишки и высвобождают содержащиеся в них лекарственные вещества. Приготавливают их из водных суспензий 614 или эмульсий вспомогательных и лекарственных веществ после выливания в формы, подвергающиеся глубокому замораживанию (лиофилизации). Пористые суппозитории. Для увеличения поверхности контакта слизистой прямой кишки с вводимыми суппозиториями и облегчением высвобождения лекарственных компонентов предложены пористые суппозитории, которые готовят путем выливания расплавленной массы в формы с последующим вакуумированием при глубине вакуума 600 мм рт. ст. Полые суппозитории, заполняемые эмульсиями, суспензиями или растворами лекарственных веществ способствуют также более быстрому высвобождению лекарственных веществ. Многослойные суппозитории. В ряде стран запатентованы двух- и многослойные суппозитории. Оболочку таких суппозито- риев изготавливают из основы с менее высокой температурой плавления, содержащей лекарственные вещества местного действия (анестезин, экстракт красавки). В стержень вводят вещества, оказывающие резорбтивное действие на организм. Для стержня используют основу, имеющую более высокую температуру плавления. Суппозитории с пленочными покрытиями. Контролируемая доставка лекарственных веществ при их ректальном введении может осуществляться путем использования суппозиториев с пленочными покрытиями, замедляющими диффузию активного компонента или путем заключения суппозиториев в капсулы. Окрашенные суппозитории. Определенный интерес представ- ляет окрашивание суппозиториев, предназначенное не столько для визуальной идентификации различных фармакологических групп веществ, сколько для целей защиты суппозиториев от воздействия определенного спектра лучей, вызывающих окисление, деструк- цию входящих компонентов. Производство ректальных мазей, капсул, аэрозолей, тампонов, ректиолей Ректальные мази на гидрофобных и гидрофильных основах в последнее время широко применяются в медицинской практике. В качестве гидрофильных основ используют эмульсии первого рода (м/в), полиэтиленгликоли, производные метилцеллюлозы. Значительное, до 50 г, однократное введение мази позволяет увеличить количество применяемого лекарственного вещества. Кроме того, большое количество основы позволяет назначать лекарственные вещества, при других способах введения вызывающие раздражение. Ректальные мази — дозированная лекарственная форма, выпускаемая в шприц-тюбиках с длинным наконечником. 615 Ректальные капсулы — одна из перспективных лекарствен- ных форм, представляющая собой емкости из желатиновой пленки по форме суппозитория, наполненные одноразовой дозой лекарственного вещества в виде линимента, мази, эмульсии или раствора. Оболочка капсул готовится из высших сортов желатина с добавлением 30—36% глицерина, что обеспечивает эластичность и упругость капсул, а также относительно быстрое растворение их в прямой кишке. К преимуществам этой ректальной формы относится возможность выбора доступных основ, более широкий интервал температуры хранения и использования по сравнению с суппозиториями, полная механизация и автоматизация процесса капсулирования. Ректиоли. Известно, что из водных растворов, введенных в прямую кишку в форме клизмы, лекарственные вещества всасываются очень быстро, однако часть раствора выливается наружу. В таких случаях лекарственные растворы удобнее вводить с помощью ректальных пипеток — ректиолей, состоящих из эластичного баллончика с наконечником. Баллончик выполнен в виде гофрированного контейнера емкостью 1,5—5 мл. Наконечник жестко прикреплен к нему и выполнен из полиэтилена. Использование для заполнения ректиолей олеогелей, линиментов, мазей открывает широкие возможности расширения ассортимента проктологических лекарственных форм. Ректальные тампоны представляют собой пластмассовый стержень, обернутый ватой с адсорбированными на ней лекарственными веществами. Ватный тампон покрыт тонким слоем альгината. Перед применением тампон на некоторое время погружают в воду, вследствие чего оболочка из альгината набухает и не препятствует процессу диффузии лекарственного вещества. Тампон вводят в прямую кишку на 2 ч. Применяют главным образом для лечения геморроя. Пенообразующие препараты в аэрозольной упаковке в насто- ящее время получили широкое распространение. Пены выгодно отличаются от других лекарственных форм, применяемых в прок- тологии. Мази и кремы не проникают в складки слизистых и в более глубокие зоны кишечника. Суппозитории не обеспечивают лечение участков анального канала, для них характерно более кратковременное терапевтическое действие по сравнению с пенами. Пены образуются при выходе из аэрозольной упаковки, если в состав концентрата входят пенообразователь (его роль выполняют ПАВ) и заэмульгированный или растворенный пропеллент (как правило, сжиженный под давлением газ). После выдачи через клапанно-распылительную систему аэрозольного баллона пропел- лент испаряется, и пузырьки газа, увеличиваясь в объеме, образуют пену — грубую дисперсию паров пропеллента в эмульсионной или какой-либо другой системе. 616 Пены занимают большой объем при низкой удельной массе. Это позволяет небольшим количеством эмульсии, переведенной в пену, обрабатывать значительные поверхности или заполнять большие объемы. Пена локально и безболезненно наносится на пораженный участок, обеспечивая тепло- и газообмен и создавая барьер для инфицирования раны извне. Наличие ПАВ придает ей хорошую адгезию и способность очищать пораженную поверхность от некротических тканей; расширяясь, пены проникают в раневые карманы и полости. При правильном выборе вспомогательных веществ пены длительное время сохраняют стабильность, обеспечивая пролонгацию действия лекарственных препаратов. Небольшое количество препарата при переходе в пену занимает большой объем, однако концентрация лекарственных веществ в межпленочной жидкости остается при этом высокой. В пену можно переводить различные дисперсные системы: растворы, эмульсии, суспензии, что открывает большие возможности для создания комбинированных препаратов. Пенные препараты в аэрозольной упаковке, применяемые в проктологии, содержат в своем составе антисептики, анестетики, кортикостероиды, противовоспалительные вещества нестероидной структуры. Более подробно о пенных препаратах в аэрозольной упаковке изложено в главе «Аэрозоли». 617 Глава 22. ПЛАСТЫРИ. ГОРЧИЧНИКИ 22.1. Общая характеристика и классификация пластырей Пластыри (Emplastra) — лекарственная форма для наружного применения, обладающая способностью прилипать к коже, оказывающая действие на кожу, подкожные ткани и в ряде случаев общее воздействие на организм. Пластыри — одна из старейших лекарственных форм, известная с очень древних времен, прародители современных препаратов четвертого поколения — трансдермальных терапевти- ческих систем, осуществляющих чрескожный транспорт лекарст- венных веществ с целью системного воздействия на организм. |