технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Пластмассовые контейнеры вырабатываются из одного или нескольких полимеров, не содержащих вредных для организма веществ, которые могут экстрагироваться помещенными в них жидкостями и оказывать токсическое действие. 20.7. Производство тюбик-капельниц Вполне обоснованно считается, что только в условиях фармацевтического предприятия могут быть созданы условия, 589 позволяющие обеспечить весь комплекс необходимых требований, предъявляемых к глазным лекарствам на современном этапе научно-технической революции. В настоящее время преобладаю- щее большинство глазных капель отпускается в тюбик- капельницах. Тюбик-капельница пред- ставляет собой полиэтиленовый контейнер емкостью 1,5±0,15 мл для упаковки, транспортирова- ния, стерильного хранения и инстилляции водных растворов лекарств для глаз (рис. 20.1). Она состоит из корпуса, сва- риваемого в асептических усло- виях после заполнения стериль- ным раствором, и защитного колпачка с прокалывающим устройством. Способ применения тюбик- капельницы очень прост: при проворачивании защитного кол- пачка до упора происходит прокалывание укрепленным в колпачке штырем герметически запаянного полиэтиленового сосуда- корпуса, после чего колпачок снимают и слегка нажимают на эластичные стенки корпуса с целью выдавливания и введения капли раствора в глаз. Корпус тюбик-капельницы изготавливается из полиэтилена высокого давления, не содержащего стабилизаторов и красителей. Защитный колпачок вырабатывают из нестабилизированного полиэтилена низкого давления. Полиэтилены высокого и низкого давления характеризуются оптимальным сочетанием полезных свойств и сравнительно высо- кой химической индифферентностью в отношении лекарственных веществ самого разнообразного химического строения. Полиэтилен, особенно высокого давления, получаемый при давлении до 1500 атм и температуре до 180 °С с использованием кислорода в качестве инициатора процесса полимеризации, отвечает многим современным требованиям, предъявляемым к упаковочным материалам, используемым в медицине. Ценные качества полиэтилена высокого давления — надежное экраниро- вание содержимого упаковки от возможной инвазии микроорга- низмов, механическая прочность, хорошие диэлектрические свойства, легкость, безвредность. Общая технология производства тюбик-капельницы пред- ставлена на рис. 20.2. Рис. 20.1. Общий вид тюбик-капельницы (схема) 590 Технологический процесс приготовления раствора: — растворение ингредиентов; — подготовка помещений для фильтрации и розлива; — подготовка аппаратов для приема раствора; — подготовка фильтров и стерильная фильтрация. Рис. 20.2. Общая схема производства тюбик-капельницы 591 Растворы в тюбик-капельницах готовятся в помещениях 2-го класса чистоты в условиях асептики. Помещение и аппаратура подвергаются влажной уборке, дезинфекции 3—5% раствором фенола и стерилизации бактерицидными лампами в течение 2 ч. Растворы лекарственных веществ готовят в никелированных аппаратах из нержавеющей стали в соответствии с прописью лекарственной формы. После проведения анализа раствор передается на стерильную фильтрацию и далее поступает в стерилизованный аппарат для последующего наполнения тюбик-капельниц. Для получения готовой продукции используется вибрационная установка, представляющая собой герметически закрытый агрегат, внутри его поддерживается избыточное давление стерильного воздуха. В установке периодически движется непрерывная конвейерная цепь, по которой подаются отдельные детали тюбик- капельницы. Перед сборкой тюбик-капельницы и колпачки промываются дистиллированной водой и подвергаются газовой стерилизации при 40—50 °С смесью этиленоксида и 10% углерода диоксида в течение 2 ч, после чего остатки газа удаляют выдерживанием изделий в течение 12 ч в стерильном помещении. Далее в асептических условиях в установке для сборки происходит навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором лекарственного вещества и запайки термосвариванием. На печатной машине одновременно с двух сторон на корпус наносится надпись с названием лекарст- венного препарата, указанием его концентрации и объема. Тюбик-капельницы подверга- ются визуальному контролю на отсутствие механических вклю- чений на белом и черном фоне. Помимо оптического просмотра проводят также дополнительную выборочную проверку по всем показателям — 5% от каждой партии. Упаковывают тюбик-капель- ницы в одноместные футляры, в картонные коробки или в поли- хлорвиниловую пленку (рис. 20.3). Кроме этой упаковки, по ГОСТу 17768–80 для глазных капель рекомендуют стеклянные флаконы с пробкой-пипеткой из нестабилизированного поли- Рис. 20.3. Виды упаковок тюбик-капельниц 592 этилена низкой плотности (рис. 20.4). Перед наполнением раствор стерилизуют фильтрованием, а пробки-пипетки — газовой сте- рилизацией этиленоксидом с 10% углерода диоксида. Рис. 20.4. Общий вид пластмассовой пробки-пипетки 20.8. Производство растворов лекарственных веществ в тюбик-капельницах В настоящее время освоен промышленный выпуск глазных капель в тюбик-капельницах ряда прописей (табл. 20.1). Рассмотрим особенности технологии некоторых растворов лекарственных веществ в тюбик-капельницах, предложенных к выпуску и выпускаемых фармацевтической промышленностью. Растворы Сульфацил-натрий (20—30%). Сульфацил-натрий (пара- аминобензолсульфацетамид натрий) в виде растворов различной концентрации (10—30%) используется в офтальмологической практике в качестве высокоэффективного средства при стрептококковых, гонококковых и колибациллярных инфекциях. Однако нестойкость сульфацил-натрия в водных растворах создает значительные трудности при широком его применении в клинике в жидких лекарственных формах и представляет серьезную техно- логическую проблему в случае необходимости широкомасштабного заводского производства препарата в виде глазных капель. Повышая устойчивость препарата при хранении в водные растворы сульфацил-натрия вводят специальные стабилизаторы и антиокислители. Однако такой путь не позволяет полностью решить проблему серийного выпуска этого препарата, поскольку на процессы деструкции сульфацил-натрия значительное влияние оказывают различные факторы внешней среды (температура, радиация, наличие кислорода воздуха и т. д.), интенсивность воздействия которых часто находится в определенной зависимости от вида упаковки и ее материала. 593 В качестве растворителя для приготовления 20% раствора сульфацил-натрия была использована вода для инъекций. Растворы готовили весообъемным способом как с добавлением, так и без добавления стабилизаторов. Фильтровали растворы через стерильные фильтры. Для определения необходимой чистоты раствора проводили предварительную осветляющую, а затем стерилизующую фильтрации через пластины ЕК-1 в стерильный сосуд из нержавеющей стали, где раствор сохранялся до розлива в стерильные тюбик-капельницы на герметически закрытой автоматической линии. Определение соответствия партий препарата требованиям фармакопейной статьи проводили как сразу после их выработки, так и в процессе хранения. Таблица 20.1 Глазные капли в тюбик-капельницах 594 Наиболее оптимальный способ, обеспечивающий стабильность 20% раствора сульфацил-натрия — использование в качестве стабилизатора трилона Б (0,05%). В этом случае раствор препарата остается стабильным, независимо от вида обработки тюбик- капельниц. В целях более надежной стабилизации 30% раствора сульфацил-натрия в тюбик-капельницах используют следующий стабилизатор: 0,15% тиосульфата натрия и 3,5 мл 1 н раствора соляной кислоты на 1 л раствора. Раствор пилокарпина гидрохлорида (1,42%). Лечебные свойства алкалоида пилокарпина основаны на его способности суживать зрачок и понижать внутриглазное давление (ВГД) при глаукоме и других заболеваниях. Эта специфическая активность пилокарпина предопределила широкое применение его в офтальмологической практике в виде глазных капель различной концентрации. Применение растворов пилокарпина пациентами пожилого возраста в виде ежедневных инстилляций оказывает профилакти- ческий эффект и приводит к устранению симптомов, характерных для постоянного повышения ВГД, или останавливает развитие глаукоматозного процесса. Трудно назвать иной препарат, так отчетливо улучшающий трофику структуры глазного дна, как пилокарпина гидрохлорид. Большая потребность в данном препарате вызывает необходимость его серийного выпуска. Однако заводское производство глазных капель пилокарпина, как и других препаратов для лечения глаз, требует радикального решения как проблемы упаковки, так и стабильности этого алкалоида. Для приготовления стабильных растворов пилокарпина гидрохлорида Б. Л. Поляковым был предложен комбинирован- ный стабилизатор и консервант, состоящий из 0,2% левомицетина и 2% борной кислоты. Впоследствии работы Ю. И. Зеликсона доказали целесообразность использования для стабилизации глазных капель 1% раствора пилокарпина гидрохлорида, 0,2% левомицетина и 1,9% борной кислоты. Принимая во внимание обстоятельство, что больные, приме- няющие растворы пилокарпина в форме глазных капель, пользуются ими, как правило, постоянно, решили отказаться от добавления в раствор пилокарпина левомицетина, полагая, что систематическое применение данного антибиотика может способствовать развитию у различных видов микробов устойчивости к препарату и вызвать у больных аллергические конъюнктивиты. Предложен следующий способ приготовления раствора пило- карпина. Стерильный сосуд с рубашкой емкостью 20 л заполняют на 2/3 водой для инъекций и нагревают до температуры 38—40 °С, после чего при перемешивании растворяют 380 г борной кислоты 595 и 200 г пилокарпина гидрохлорида. Затем раствор разбавляют водой до 20 л и фильтруют. Заполнение раствором тюбик-капель- ниц и их закапывание осуществляют в асептических условиях. Раствор атропина сульфат (1%) широко применяется в офтальмологической практике с диагностическими и лечебными целями в связи с выраженной способностью этого алкалоида тропанового ряда, получаемого из различных растений семейства пасленовых, сильно расширять зрачок и повышать ВГД. Наиболее часто атропина сульфат используют для исследования глазного дна, определения истинной рефракции, при острых воспалитель- ных заболеваниях (ирит, иридоциклит, кератит) и травмах глаза. Способы изготовления и формы упаковки названного препарата для применения в глазной практике не обеспечивают его стабильности и микробиологической чистоты, особенно в домашних условиях после нарушения герметичности тары. Предложения, касающиеся предотвращения бактериального обсеменения раствором путем добавления консервантов, не решили полностью проблему, и в современных условиях наиболее перспективен выпуск атропина сульфата в индивидуальных упаковках малой емкости. В настоящее время используются тюбик-капельницы с применением в качестве растворителя 1,9% раствор борной кислоты. Приготовленные препараты хранят при комнатной температуре, подвергая образцы периодическому контролю по показателям цветности, рН, микробной обсемененности и содержанию атропина сульфата. Раствор цинка сульфата (0,25%) с борной кислотой. В профилактике и лечении конъюнктивитов и других заболеваний глаз существенную роль играют глазные капли, содержащие сульфат цинка и борную кислоту. Несмотря на обновление ассортимента глазных лекарств и появление новых высокоэффек- тивных лечебных препаратов, раствор сульфата цинка и борной кислоты до настоящего времени пользуется популярностью у офтальмологов, поскольку он обладает мягким, но надежным антисептическим действием, способствует коагуляции измененных белков слизистой оболочки глаза в результате образования нерастворимых комплексов с цинком и проявляют слегка подсушивающее и противовоспалительное действие. Борная кислота в указанной лекарственной форме выполняет роль дезинфицирующего средства, изменяющего рН слезной жидкости в кислую сторону, что неблагоприятно сказывается на жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, а также является стабилизатором раствора сульфата цинка. Однако глазные капли сульфата цинка с борной кислотой, как и другие жидкие препараты, в процессе длительного хранения и применения могут изменять свои свойства под влиянием 596 различных внешних воздействий, из которых наибольшую опасность представляет микробное оседание. Пропомикс. На протяжении многих столетий народы различных стран используют с лечебными целями продукты пчеловодства: мед, пыльцу, периз, пчелиный яд, маточное молочко, прополис. Среди этих продуктов прополис, или пчелиный клей, пользуется, пожалуй, наибольшей популярностью. Спиртовой экстракт прополиса — прозрачная жидкость красно- коричневого цвета. После удаления спирта из экстракта на дне сосуда остаются блестящие пластинки коричневого оттенка, назы- ваемые прополисовым бальзамом, при хранении слеживающимся в плотную массу со специфическим запахом толутанского бальзама. Водный экстракт прополиса имеет слабокислую реакцию, а спиртовой — слабощелочную. Применяют прополис при лечении различных заболеваний органов зрения, слуха, желудочно-кишечного тракта, дыхатель- ных путей, кожи. При исследовании экстрактов прополиса, полученных с использованием дистиллированной воды, бензина, эфира, этилового спирта различной концентрации, бензола, уксусной кислоты, было установлено, что в них содержится 50— 85% смол, 4,5—15% эфирных масел и других летучих соединений, 12—50% восков, 4—10,5% дубильных веществ, до 15% механических примесей, 5—1% пыльцы, причем количество воска и механических примесей в основном зависит от качества сбора прополиса. В офтальмологической практике используется 0,3—1% раствор прополиса, характеризующийся следующими свойствами: — водный раствор прополиса обладает выраженным обезболивающим, противовоспалительным, бактерицидным действием, ускоряет эпителизацию, в концентрации 0,3—1% не вызывает каких-либо токсических или аллергических реакций; — применение препаратов прополиса сокращает сроки лечения герпетических, травматических, гнойных и ожоговых поражений глаз; — использование в амбулаторных условиях водного раствора прополиса как болеутоляющего средства не вызывает отека или эрозии роговицы. А. И. Тихонов и соавторы, обобщая эти данные, рекомендуют для применения в глазной практике 1% мазь с прополисом при лечении химических и термических поражений слизистой оболочки глаз в комбинации с препаратом прополиса в форме 0,3—1% глазных капель. Принимая во внимание описанные выше свойства прополиса, подтверждающие высокую эффективность его при лечении ряда заболеваний глаз, были изготовлены глазные капли в тюбик- капельницах под названием пропомикс (0,5% раствор прополиса). 597 В состав препарата пропомикс входит полифенольный лиофильный препарат прополиса (0,0075 г) и вода для инъекций (1,5 мл). Это прозрачная жидкость светло-лимонного цвета, горьковатого вкуса со специфическим запахом; смешивается с водой, спиртом и глицерином. Действующий компонент пропомикса — полифенольный препарат, полученный из прополиса, оказывающий противовоспа- лительный и противомикробный эффект и способствующий регенерации тканей. Раствор пропомикса применяют для лечения травматических поражений, химических и термических ожогов роговицы и конъюнктивита. Раствор клофелина (0,125, 0,25 и 0,5%). Клофелин — произ- водный имидазолина, по строению и фармакологическому дейст- вию идентичен зарубежному препарату клонидину, с успехом применяющемуся для лечения артериальной гипертензии. Налажен промышленный выпуск глазных капель 0,125, 0,25 и 0,5% в тюбик-капельницах емкостью 1,5 мл. Защитные колпачки тюбик-капельниц с раствором клофелина окрашивают в зеленый цвет, достигаемый добавлением к полиэтилену низкого давления бриллиантового зеленого или пигмента зеленого фталоцианинового в различных концентрациях: для окраски колпачков тюбик-капельниц с 0,125% раствором клофелина — 0,005% одного из красителей, для окраски колпачков с 0,25% раствором клофелина — 0,03% красителя, для окраски колпачков с 0,5% раствором клофелина — 0,1% красителя. Раствор гентамицина сульфата (0,3%). Гентамицин относится к группе аминогликозидных антибиотиков и продуцируется штаммами Micromonsporapurpurea. Препарат оказывает бактерио- статическое действие в отношении спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в т. ч. протея, кишечной палочки, сальмонелл, штаммов стафилококков, устойчивых к пенициллину и др. Резистентность к гентамицину развивается медленно. Среди антибиотиков, используемых в современной практике, гентамицин занимает особое место не только в связи с выраженными бактерицидными свойствами, но и благодаря высокой стабильности в растворах при различных значениях рН среды, что послужило основанием для выбора гентамицина сульфата в качестве основного компонента для изготовления глазных капель. С целью пролонгации действия антибиотика был разработан 0,3% раствор гентамицина сульфата как форма глазных капель. В состав препарата, кроме гентамицина сульфата, вошли трилон Б, полиглюкин и вода для инъекций. Глазные капли гентамицина сульфата — прозрачная, бесцвет- ная или со слегка желтоватым оттенком жидкость без запаха, 598 рН раствора 3,6—6,5. Препарат применяют для лечения острых и хронических кератитов, конъюнктивитов, иритов, язв роговицы, блефарита и других инфекционных воспалительных заболеваний глаз, вызванных стафилококком и синегнойной палочкой. Глазные капли гентамицина сульфата оказывают пролонгирован- ное действие за счет входящего в состав этой лекарственной формы полиглюкина с молекулярной массой 60 000±10 000. При инстилля- ции 3—4 раза в сут препарат хорошо проникает в ткани глаза. 20.9. Проблемы создания и организации производства глазных капель в Украине Ассортимент препаратов для лечения глазных заболеваний, производимых в Украине, крайне ограничен и на сегодняшний день производится только Опытным заводом ГНЦЛС (Харьков). До 1989 г. специальных научных подразделений, занимающихся разработкой препаратов для офтальмологии, не было. Впервые такое подразделение создано в Украине в ГНЦЛС, где принята программа, предусматривающая разработку и организацию производства ассортимента лекарственных форм для лечения и профилактики глаукомы, катаракты, антимикробных, противови- русных, антиаллергических препаратов репаративного действия и препаратов, оказывающих влияние на ферментные процессы. |