технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
°С. Специальной очистке подвергаются инъекционные растворы магния сульфата 20 или 25%, кальция хлорида 10%, гексаметилен- тетрамина 40%, эуфиллина 24%, натрия кофеин-бензоата 10%, натрия цитрата, натрия гидрокарбоната и др. Инфузионные лекарственные формы. Инфузионные раство- ры — самая сложная группа инъекционных лекарственных форм. К ним относятся так называемые физиологические растворы, которые по составу растворенных веществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток и органов, не вызывая существенных сдвигов физиологического равновесия в организме. Растворы, по свойствам максимально приближающиеся к плазме крови человека, называются кровезамещающими жидкостями. При различных патологических состояниях, сопровождающих- ся потерей крови, шоком, нарушением водно-электролитного и кислотно-щелочного состояния организма, возникает необходи- мость введения в кровяное русло значительных объемов инфузион- ных растворов. В зависимости от функции, выполняемой при введении в организм, инфузионные растворы подразделяют на 6 групп: 1. Гемодинамические, или противошоковые препараты. Предназначены для лечения шока различного происхождения, восполнения объема циркулирующей крови и восстановления нарушений гемодинамики. К данной группе относятся — полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, реоглюман и др. Часто к противошоковым растворам добавляют этанол, бромиды, барбитураты, наркотические вещества, нормализующие воз- буждение и торможение центральной нервной системы; глюкозу, активирующую окислительно-восстановительные процессы организма. 2. Дезинтоксикационные растворы. Многие заболевания и патологические состояния сопровождаются интоксикацией организма (инфекционные заболевания, обширные ожоги, почечная и печеночная недостаточность, отравление различными ядовитыми веществами и др.). Для их лечения необходимы целенаправленные дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны связываться с токсинами и быстро выводиться из организма. К таким соединениям относятся поливинилпирролидон, спирт поливиниловый, гемодез, полидез неогемодез, глюконеодез, энтеродез и др. 3. Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно- основного равновесия. Такие растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванной диареей, при отеках мозга, токсикозах и т. д. К ним относятся солевые инъекционные 567 0,9% и 10% растворы натрия хлорида, растворы Рингера и Рингера-Локка, жидкость Петрова, 4,5—8,4% растворы натрия гидрокарбоната, 0,3—0,6% раствор калия хлорида и др. 4. Препараты для парентерального питания. Служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и тканям, особенно после операционных вмешательств, при коматозных состояниях больного, когда он не может принимать пищу естественным путем и т. д. К данной группе относятся: раствор глюкозы 40%, гидролизат казеина, аминопептид, аминокровин, фибриносол, липостабил, липидин, липофундин, интролипид, аминофосфатид и др. 5. Растворы с функцией переноса кислорода. Предназна- чены для восстановления дыхательной функции крови, к ним относят перфторуглеродные соединения. Эта группа инфузионных препаратов находится в стадии изучения и развития. 6. Растворы комплексного действия, или полифункцио- нальные. Эти препараты, обладающие широким диапазоном действия, могут комбинировать несколько перечисленных выше функций. Помимо общих требований, предъявляемых к растворам для инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических включений), к плазмозамещающим препаратам предъявляют и специфические требования. При введении в кровяное русло инфузионные растворы должны выполнять свое функциональное назначение, при этом полностью выводиться из организма, не кумулируя. Они не должны повреждать ткани и не нарушать функции отдельных органов. В связи с большими вводимыми объемами кровезамещающие препараты не должны быть токсичными, а также не должны вызывать сенсибилизацию организма при повторных введениях и эмболию, не раздражать сосудистую стенку. Их физико-химические свойства должны быть постоянными. Многие инфузионные растворы обязательно должны быть изотоничны, изоионичны, изогидричны. Их вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови. Изотоничность — способность растворов иметь осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т. д.). Изотоничность — свойство инъекционных растворов содержать определенные ионы в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови. Поэтому в состав инфузионных растворов входят ионы К + , Са 2+ , Mg 2+ , Na + , Cl – , SO 4 2– , PO 4 3– и др. В настоящее время производятся плазмозамещающие растворы, содержащие в своем составе до 40 микроэлементов, выполняющих важную физиологическую роль. 568 Изогидричность — способность сохранять постоянство концентраций водородных ионов, равное рН плазмы крови. В крови это постоянство достигается присутствием буферов (регуляторов реакции) в виде карбонатной и фосфатной систем, а также белковых систем, по природе являющихся амфолитами и в зависимости от рН среды могут удерживать и водородные, и гидроксильные ионы. Эти системы регулируют все воздействия, направленные на изменение реакции среды. Изогидричность физиологических растворов достигается введением натрия гидрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата. Физиологические константы некоторых показателей крови: в норме значение рН крови 7,36—7,47; вязкость 0,0015—0,0016 Н · с/м 2 . Осмотическое давление плазмы крови держится на уровне 72,52 · 10 4 Н/м 2 (Па), или 7,4 атм. Температура депрессии сыво- ротки крови — 0,52 °С. При использовании инфузионных растворов часто возникает необходимость в длительной их циркуляции при введении в кровяное русло. С этой целью добавляют вещества, повышающие вязкость растворов, приближая ее к вязкости плазмы крови человека: продукты белкового происхождения и высокополимер- ные соединения. Из числа синтетических ВМС наиболее часто используют декстран, к группе натуральных относят желатин. Эмульсии и суспензии для инъекций. В настоящее время в медицинской практике применяется значительное количество суспензий и эмульсий для инъекционного введения. Суспензии готовят в асептических условиях диспергированием стерильного лекарственного вещества в стерильном профильтро- ванном растворителе. Для улучшения качества получаемой продукции в некоторых случаях используют ультразвуковое воздействие, способствующее дополнительному измельчению и диспергированию лекарственного вещества в растворителе, а с другой стороны, придает лекарственной форме стерильность. В этих условиях величина частиц уменьшается до 1—3 мкм и такие суспензии и эмульсии могут быть пригодны для введения в кровяное русло. Для повышения стабильности в технологии производства суспензий и эмульсий используют сорастворители, стабилизаторы, эмульгаторы и консерванты. Эмульсии для парентерального питания. Лечебное паренте- ральное питание применяется в случаях, когда вследствие заболева- ния или травмы прием пищи естественным путем невозможен или ограничен. Поступление в организм питательных веществ при парентеральном питании обеспечивается путем внутривен- ного введения специально предназначенных для этой цели препаратов. Исключительно важная задача парентерального питания — восполнение белковых потребностей — осуществляется введением 569 азотсодержащих препаратов, выпускаемых в виде белковых гидролизатов, или растворов синтетических смесей кристалли- ческих аминокислот. Введение этих препаратов позволяет восполнить азотистые потери, но практически мало влияет на общий энергетический баланс организма. Общие энергетические потребности организма при паренте- ральном питании покрываются за счет введения препаратов энергетического назначения (растворы глюкозы, других углеводов, многоатомных спиртов), среди которых важное место занимают жировые эмульсии для внутривенного введения. Препараты эмульгированных жиров для парентерального питания, по сравнению с белковыми и углеводными, отличаются наиболее высокой энергетической ценностью, что облегчает составление парентеральных рационов без повышения физиологически допустимых количеств вводимой жидкости, что наблюдается при введении растворов, содержащих углеводы. Значение жировых эмульсий в парентеральном питании не ограничено их энергетической ценностью. Входящие в состав этих препаратов растительные жиры и фосфолипиды содержат значи- тельное количество незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, линоленовой, арахидиновой), которые выполняют исключительно важную роль в обменных процессах, составляют постоянные структурные элементы клеточных мембран (мембранные липиды) и относятся к предшественникам тканевых гормонов — простагландинам. В состав растительных эмульгирую- щих жиров входят жирорастворимые витамины А, Д, Е, К. Жировые эмульсии, в связи со сказанным, в настоящее время рассматри- ваются как источники эссенциальных липидов для организма и как незаменимые компоненты парентерального питания. Размер частиц диспергированного масла в эмульсиях во много раз меньше диаметра эритроцитов (7—8 мкм). Основная масса частиц в жировых эмульсиях имеет размер 0,5—1,0 мкм, т. е. соответствует размерам хиломикронов крови. Эмульсии для парентерального питания можно отнести к лекарственным формам третьего поколения, так как масло может инкорпори- ровать в себя липофильные вещества, тем самым создавая «микрорезервуары», содержащие лекарственные вещества. Для стабилизации жировых эмульсий в их составы вводят ПАВ, образующие вокруг жировых микрокапель молекулярные слои, ориентированные гидрофобными (липофильными) радика- лами к жиру и гидрофильными к водной фазе. Так создаются структуры, известные под названием липосом (ЛС). Наиболее часто в качестве эмульгаторов применяют фосфо- липиды (ФЛ), выделенные из яичного желтка, мозга крупного рогатого скота, подсолнечника, сои. 570 Состав эмульгатора подбирается в зависимости от состава эмульсии и концентрации нейтральных липидов, содержащих фосфатидилхолин, сфингомиелин, фосфатидил-этаноламин, фосфатидилсерин. Фосфолипиды практически не проявляют фармакологического действия, но полезны для организма фосфорсодержащими энергетическими соединениями. Выполняя функцию стабилиза- тора, эти вещества одновременно считаются необходимыми веществами для ослабленного организма больного. Обязательное условие — отсутствие в составе эмульгаторов веществ с высокой гемолитической активностью, образующих малоактивный комплекс с протромбином, что, в свою очередь, приводит к снижению скорости взаимодействия активной протромбиназы с протромбином и, следовательно, к замедленному образованию продукта активации — тромбина. Активность тромбина снижается, а это приводит к замедлению воздействия тромбина с фибриногеном и замедлению образования мономерного фибрина. Оптимальный размер частиц эмульсий для парентерального питания (не более 0,8—1 мкм) получают с помощью методов механического и ультразвукового диспергирования. Сложный вопрос технологии жировых эмульсий — вопросы их стерилизации (кроме эмульсий, полученных методом ультразвукового диспергирования). В настоящее время основным способом стерилизации считают термическую обработку, хотя он приводит к окислению фосфолипидов и триглициридов, что снижает устойчивость жировых эмульсий при хранении. Более прогрессивный метод стерилизации — ультрафильтрация через различные мембранные фильтры. Медицинской промышленностью зарубежных стран выпускаются и широко используются в лечебной практике такие препараты жировых эмульсий для парентерального питания, как «Интралипид» (Швеция), «Липофундин» (ФРГ, Финляндия), «Венолипид» (Япония), «Липозин» (США) и др. Отечественная фармацевтическая практика (Львовский НИИ гематологии и переливания крови) выпускает препарат «Липидин», представля- ющий собой 20% эмульсию подсолнечного масла, стабилизиро- ванную 1% растительным фосфатидилхолином. К настоящему времени определяется довольно однотипный, не только в качественном, но и в количественном отношении состав жировых эмульсий для парентерального питания: фракциониро- ванное и специально очищенное растительное масло (соевое, подсолнечное, оливковое и др.) — 10—20%, фракционированные фосфолипиды (соевые, яичные) — 1,2%, углеводная добавка для обеспечения изотоничности (глицерин, ксилит, сорбит) и вода для инъекций. В эмульсии вводят также токоферолы и метионин для 571 достижения антиоксидантного эффекта и улучшения утилизации жира. Энергетическая ценность одного флакона у всех жировых эмульсий составляет 1000 ккал. Поэтому их использование предусматривается в послеоперационный период, при заболеваниях пищеварительного тракта, в случае бессознательных состояний, при голодании. Особую группу составляют жировые эмульсии, содержащие различные лекарственные вещества, способные доставлять препараты в определенные органы и ткани — «ультраэмульсии». Они способны проходить через гематоэнцефалический барьер, избирательно накапливаться в глиобластоме и саркоме (например, жирорастворимый цитостатик), с их помощью можно доставлять в ткани транквилизаторы, витамины и другие лекарственные вещества. Разработка и приготовление жировых эмульсий для парентерального питания, отличающихся сверхвысокой дисперсностью, сохраняющихся годами, нетоксичных, апирогенных, пригодных для внутривенного введения в больших дозах (до 200 г жира в сутки для взрослого человека) представляет весьма сложную и ответственную задачу. Жировые эмульсии для парентерального питания на сегодняшний день самые сложные по своей физико-химической природе препараты в транс- фузиологии. В то же время нельзя не учитывать, что, ввиду своих физико- химических особенностей, эти препараты весьма уязвимы к всевозможным неблагоприятным механическим, физическим и другим воздействиям, таким, как длительное хранение при комнатной температуре, замерзание, частые взбалтывания, воз- действие солнечного света и т. п., которые могут привести к нару- шению их стабильности и накоплению продуктов окисления — перекисей, альдегидов, кетонов, что отрицательно отражается на их безвредности. Обязательными для заключения о пригодности для клиничес- кого применения препаратов жировых эмульсий для парентераль- ного питания следует считать следующие исследования: — визуальное исследование препарата; — проверка стабильности эмульсии методом центри- фугирования; — измерение диаметра микрочастиц масла в эмульсии под имерсионным микроскопом; — определение рН эмульсии; — контроль стерильности; — испытания на общую токсичность; — испытания на пирогенность. 572 Антигемолитические эмульсии. Исследования фосфатидил- этаноламина (ФЭ) яичного желтка показали, что он способен задерживать гемолиз эритроцитов. Создание на его основе липидной эмульсии позволяет предотвратить специфический иммунный гемолиз эритроцитов. Однако созданные до настоящего времени препараты задерживают гемолиз лишь на 40—60%. Максимально высоким эффектом обладают препараты, содержа- щие не менее 60—65% фосфатидилэтаноламина. Жировые эмульсии, созданные на его основе, укрепляют на мембрану эритроцитов, инактивируют комплемент сыворотки крови и задерживают гемолиз на 95—100%. Один из препаратов группы жировых эмульсий — «Аминофосфатид», содержащий до 3% фосфолипидов, среди которых: 60—65% фосфатидил- этаноламина, 20—30% фосфатидилхолина, 10—20% сфингомиели- на и цереброзид. Препарат апирогенен, безвреден и применяется внутривенно при лечении гемолитических явлений различной этиологии. Эмульсии для кровезамещения. Широкое распространение получили эмульсии на основе фторуглеродных соединений, использование которых предназначено для переноса кислорода в организме. Роль стабилизатора в них выполняют фосфолипиды, выделенные из различных природных источников. При этом использование липидных эмульгаторов зависит от их биологи- ческой активности, структуры и жирокислотного состава липида. Оптимальным эмульгатором этой группы препаратов считают фосфолипид, содержащий 20% фосфатилидэтаноламина, 60% фосфатидилхолина и 20% холестерина. Такой эмульгатор с высокой эмульгирующей активностью получают из яичного желтка. Это спиртовый раствор липида, содержащий 18—21% фосфатилидэтаноламина, 15—18% холестерина, 47—55% фосфатидилхолина, остальное приходится на сфингомиелин и лизофосфатидилхолин. Основные требования к подобным веществам — безвредность, апирогенность, негемолитичность, позволяющие использовать их при лечении геморрагического шока, кардиоплегии, регионарной перфузии конечностей, кровезамещении. Использование липидных лечебных эмульсий расширяет арсенал лечебных препаратов из природного сырья. Поиски новых лекарственных средств в этом направлении в настоящее время актуальны. Производство неводных растворов для инъекций. Растительные масла — основная неводная среда для получения инъекционных растворов из веществ, нерастворимых в воде. Особенности технологического процесса производства масляных парентеральных препаратов 1. Растительные масла предварительно подвергаются стерилизации при 120 °С в течение 2 ч. 573 2. Растворение лекарственного вещества проводят в полу- охлажденном (40—60 °С) масле. В ряде случаев для улучшения растворимости вводят стерильные сорастворители. 3. Масляные растворы не взаимодействуют с ингредиентами стекла и влияние ампульного стекла исключается, поэтому их можно помещать в ампулы, изготовленные из стекла 2-го класса (АБ-1). 4. При наполнении ампул неводными растворами возникает опасность загрязнения капилляра маслом, которое при последующей укупорке будет пригорать и препятствовать качественной запайке. Рациональным методом наполнения следует считать шприцевой, а запайку необходимо проводить методом оттяжки капилляра. 5. Запаянные ампулы, содержащие масляный раствор лекарственного вещества, стерилизуют при 110 °С в течение 30 мин. 6. Определение герметичности ампул проводят в воде. |