технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Вместимость упаковок может быть различной: от 3 мл до 3 л, кроме стеклянных, вместимость которых ограничена 300 мл. Металлические баллоны изготавливают чаще всего из алюминия, внутреннюю поверхность которых покрывают защит- ными лаками, применяя различные полимерные материалы, анти- коррозионные лаки или сополимеры. Большинство лекарственных веществ и многие парфюмерно-косметические продукты не могут быть внесены в металлические баллоны. Для упаковки этих веществ должны использоваться более инертные материалы. Стеклянные баллоны изготавливают из нейтрального стекла марки НС-1 и НС-2, сверху покрывая их защитной полимерной оболочкой. При изготовлении стеклянных баллонов необходимо учитывать два основных условия: баллоны должны выдерживать внутреннее давление, оказываемое пропеллентом (не ме- нее 20 кгс/см 2 ) и должны обладать прочностью на удар. Для обес- печения безопасности обращения со стеклянными аэрозольными баллонами их покрывают эластичными пленками. В случае разрушения осколки баллона удерживаются оболочкой. Кроме того, стеклянные баллоны должны обладать химической и термической стойкостью, не иметь внутреннего напряжения стекла, иметь равномерную толщину стенок, дна и иметь минимум плоских поверхностей. За рубежом применяется большой ассортимент пластмассовых баллонов из полипропилена, нейлона, полиэтилена, полиформ- альдегида, дельрина, целкона и др. Но несмотря на целый ряд преимуществ, пластмассы обладают проницаемостью для некото- рых веществ и пропеллентов и плохо сохраняют свою форму при очень большом внутреннем давлении. В последние годы многими фирмами предлагаются аэро- зольные упаковки, не содержащие пропеллентов. Выдача содержимого происходит сжатым воздухом с помощью микро- насоса (механическим пульверизатором), навинчивающегося на горловину баллона и создающего давление воздуха в баллоне до 5 атм. Тонкодисперсную струю в таких случаях получают при сочетании высокого гидравлического давления, развиваемого насосом, с малым проходом сечения клапанов (для этого исполь- зуют лазерные технологии). В настоящее время стоимость таких упаковок высока и их применение экономически эффективно не для всех препаратов. Для распыления суспензий с высоким содержанием твердых 635 веществ, пленкообразующих препаратов, пен и других подобные насосы непригодны. Назначение аэрозоля, состояние содержимого баллона, его консистенция, состав и путь введения требуют применения различ- ных, в каждом случае строго определенных типов клапанно-распы- лительных систем. Клапан аэрозольной упаковки должен обеспе- чивать ее герметичность при давлении в баллоне до 20 кгс/см 2 и эвакуацию препарата из баллона. Имеется очень много конструкций клапанных устройств. Их классифицируют по трем признакам: принципу действия, способу крепления на баллоне и назначению. По принципу действия их классифицируют на группы: — пружинные, действующие при нажатии на распылительную головку вертикально вниз (пружинные, в свою очередь, делят на одноразовые и многократные; непрерывные и дозирующие); — качательные беспружинные, действующие при нажатии на распылительную головку сбоку; — клапаны с винтовым вентилем. По способу крепления на баллоне: — закрепляющиеся в стандартном отверстии баллона путем разжима вертикальных стенок корпуса клапана под бортик горловины баллона специальным цанговым устройством (для металлических баллонов); — закрепляющиеся на горловине баллона путем завальцовки корпуса клапана или капсулы на специальных стенках (для стеклянных и пластмас- совых баллонов); — клапаны, навинчивающиеся на горловину сосуда (для крупных балло- нов многократного использования). По назначению: — стандартные для жидких про- дуктов; — для пен; — для вязких продуктов; — для порошков и суспензий; — клапаны специального назна- чения; — дозирующие клапаны. Отечественной фармацевтической промышленностью выпускаются четыре типа клапанов и девять типов распыли- телей и насадок к ним (рис. 23.2, 23.3). Их подразделяют на: распылители для ингаляций 1, для лечения бронхиальной Рис. 23.2. Стандартная клапанно-распылительная система для жидких продуктов: 1 — распылительная головка (насадка); 2 — шток; 3 — пру- жина; 4 — резиновая манжета; 5 — корпус клапана; 6 — сифон- ная трубка; 7 — прокладка; 8 — капсула (чашка) 636 астмы 2, для суспензионных 3 и пленкообразующих 4 аэрозолей; насадки — стоматологические, ректальные, вагинальные 5 и др. Рис. 23.3. Распылители и насадки отечественного производства 23.4. Пропелленты, применяющиеся для создания препаратов в аэрозольной упаковке Важное значение для выдачи аэрозольного продукта имеют рассеивающие, или эвакуирующие газы, с помощью которых внутри сосудов создается давление. Эти газы называются пропеллентами. Пропелленты классифицируют по величине давления насы- щенных паров, по агрегатному состоянию при нормальных условиях и по химической природе. В зависимости от давления насыщенных паров их делят на две группы: основные, способные создавать самостоятельно 637 давление не менее 2 атм, и вспомогательные — создающие давление менее 1 атм. По агрегатному состоянию они подразделяются на три группы: 1) сжиженные газы: фторорганические соединения (хладоны или фреоны); углеводороды пропанового ряда (пропан, бутан, изо- бутан); хлорированные углеводороды (винил- и метилхлорид и др.); 2) сжатые (трудносжижаемые) газы (азот, закись азота, двуокись углерода); 3) легколетучие органические растворители (метиленхлорид, этиленхлорид и др.). В технологии фармацевтических аэрозолей чаще всего применяются сжиженные газы — хладоны-11, -12, -114. Это газообразные или жидкие вещества, хорошо растворимые в органических растворителях и многих маслах, практически нерастворимые в воде, негорючие, не образующие взрывоопасных смесей с воздухом и относительно химически инертные. Наиболее распространенными в большинстве стран мира считаются фреон-11 (CCl 3 F) и фреон-12 (CCl 2 F 2 ), применяющиеся как хладагенты в холодильниках. 23.5. Виды аэрозольных систем Двухфазные аэрозольные системы В аэрозольной упаковке пропеллент может находиться в газообразном и жидком состоянии. В случае, если концентрат образует с жидким пропеллентом раствор, аэрозольную систему называют двухфазной. Газовая среда в баллоне состоит из паров пропеллента и сжатого газа и летучих компонентов аэрозольного концентрата. Давление газовой фазы пропеллента распространяется в равной степени на все внутренние стенки упаковки. Выдача содержимого происходит в том случае, если атмосферное давление будет ниже внутреннего давления в баллоне. При выдаче сжиженный пропеллент быстро испаряется и вызывает распыление продукта в виде мельчайших капелек, тумана или пены. Для большинства систем применяются растворители: спирт этиловый, жирные и растительные масла, этилацетат, ацетон. Если в качестве пропеллента в аэрозольной системе используют сжатый газ, в качестве растворителей могут применяться вода, глицерин, гликоли, полиэтиленоксиды и др. Поэтому в зависимости от растворителей концентраты- растворы подразделяются на: водные, спиртовые, водно-спиртовые и неводные. Примером аэрозолей-растворов могут служить препараты «Ингалипт», «Каметон», «Камфомен», «Эфатин» и др. 638 Двухфазные аэрозольные системы могут быть выданы из упаковки в виде раствора с последующим образованием пленки, в виде пены или крема. В мировой практике известно большое количество пленкообра- зующих аэрозолей. Их применяют в гинекологии, ветеринарии, педиатрии, отоларингологии, дерматологии. В аэрозольном баллоне пленкообразующего препарата обычно находится раствор полимера, лекарственного вещества, пластификатора и пропеллента, при распылении которых на поверхности кожи или ткани образуется быстровысыхающая и плотно прилегающая пленка. В качестве водорастворимых пленкообразующих веществ применяют сополимеры типа винилпирролидона с винилацетатом, ацетобутират целлюлозы, поливинилпирролидон и др. Для неводных пленкообразующих систем применяют, например, сополимер гидроксивинилхлорида ацетата и себациновой кислоты, модифицированный малеиновой смолой, винилацетат, бензойную смолу, метакриловую смолу, ацетат-бутират целлюлозы, полиметакрилаты, акрилаты, этилцеллюлозу, полиакрилаты, различные хирургические клеи на основе эфиров цианакриловой кислоты, желатино-резорциновый клей и другие вещества, которые при наличии влаги полимеризуются. Их применяют для склеивания кожи, стенок слизистых желудка, кишечника, почек, печени, легких и других органов. Вещества, применяющиеся в качестве пленкообразователей, не должны раздражать кожу и быть токсичными. Образующаяся пленка должна быть непроницаемой для микроорганизмов, эластичной, прочной, иметь высокую степень адгезии, обладать выраженными бактериостатическими свойствами; не должна обладать резким или неприятным запахом. К преимуществам пленкообразующих составов относятся: изоляция поврежденной поверхности от инфицирования и тканей одежды пострадавшего, экономия времени при массовой обработке больных, удобство, простота и легкость применения. Трехфазные аэрозольные системы Большинство фармацевтических аэрозолей представляет собой системы, в которых концентрат-раствор, эмульсия или суспензия не смешиваются с жидким пропеллентом, и в баллоне находятся три отдельные фазы: газообразная, твердая и жидкая (см. рис. 23.1). Значительное количество составов, выпускаемых в нашей стране и за рубежом, представляют собой эмульсионные системы и выдаются в виде пен. Они состоят из водной фазы, содержащей поверхностно-активные вещества (ПАВ) и заэмульгированный пропеллент. Концентрация пропеллента в них колеблется от 3,5 до 89%, а для большинства пен она составляет 10—20%. 639 В качестве эмульгаторов для аэрозольных эмульсий, как и для обычных, применяются самые различные ПАВ. В силу присущих им физико-химических свойств они, в сочетании с пропеллентами, образуют пены. Пенные препараты широко применяют во многих областях медицины. В гинекологии — для лечения воспаления матки, для личной гигиены женщин и в качестве противозачаточных средств, а также препаратов, предупреждающих венерические болезни. В проктологии пенные препараты показаны как эффективные средства при лечении геморроя, трещин заднего прохода, проктитов, колитов и др. Для получения пенообразующих аэрозолей необходимы эффективные пенообразователи, в малых концентрациях обеспечи- вающие получение обильной пены. В состав пены можно вводить стероиды, вещества фунгицид- ного действия, диуретики, антибиотики, гормоны, витамины, антитоксины, антигены, сосудосуживающие, кровоостанавлива- ющие, гистаминные, седативные, противоревматические средства. К аэрозолям трехфазных систем относятся и аэрозоли- суспензии. Это гетерогенные дисперсные системы, характеризую- щиеся присутствием твердой фазы, нерастворимой в жидком аэрозольном концентрате. Пропеллент может быть включен или в дисперсную фазу, или в дисперсионную среду. В любом случае действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе. Трудности при создании суспензионных аэрозолей встречаются из-за агрегации порошкообразных частиц, рекристаллизации и осаждения их на стенках аэрозольного баллона, в зависимости от этого изменяется качество распыла, эффективность его при нанесении на поверхность, нарушается точность дозировки лекарственного средства при его применении и др. В настоящее время суспензионные аэрозоли используются в медицинской практике очень широко. Например, аэрозоли «Оксициклозоль», «Алудрин», «Оксикорт», «Астмопент», «Алупент» и др. Как преимущества этой группы препаратов можно назвать: возможность использования веществ как растворимых, так и нерастворимых в данной среде, лекарственные вещества имеют выраженный пролонгированный эффект, продолжительность их действия можно регулировать путем изменения величины частиц. Основной недостаток суспензий в аэрозольных упаковках — их термодинамическая неустойчивость. Со временем все без исключения суспензии расслаиваются, поэтому основными свойствами следует назвать дисперсность и наличие агрегативной и кинетической (седиментационной) устойчивости. 640 23.6. Технология различных аэрозольных систем Аэрозоли состоят из нелетучих (одного или нескольких) компонентов и летучего пропеллента. Действующее вещество, как правило, или растворено, или диспергировано в растворителе. Поэтому составление рецептуры аэрозоля заключается в разработке технологии приготовления желаемой комбинации нелетучего и летучего компонентов. В зависимости от степени смешиваемости компонентов основной рецептуры с пропеллентом, аэрозоли подразделяют на аэрозоли-растворы, пены в аэрозольной упаковке, аэрозоли- суспензии и комбинированные системы. Аэрозоли-растворы В аэрозолях-растворах активное вещество растворено или в пропелленте или в сорастворителе, хорошо смешивающимся с пропеллентом. После выдачи содержимого из баллона пропеллент испаряется, а активное вещество остается в виде тумана в чистом виде или растворенном в сорастворителе. При приготовлении аэрозольных концентратов используют самые различные по своим свойствам химические соединения и их смеси. Чаще всего концентрат состоит из нескольких индиви- дуальных веществ. Они должны быть определенной вязкости, совместимыми с пропеллентом, устойчивы к воздействию низких и высоких температур и не должны взаимодействовать с деталями аэрозольной упаковки. В качестве сорастворителей предпочти- тельнее применять неполярные вещества, поскольку даже малые количества воды могут вызвать гидролиз некоторых пропеллентов, что приводит к выделению хлористого водорода, разложению активных веществ и коррозии аэрозольных баллонов. Производство аэрозолей-растворов состоит из нескольких стадий: приготовление раствора активного компонента (концентрата), освобождение его от нерастворимых примесей, фасовка в аэрозольные баллоны, герметизация, заполнение баллонов пропеллентом, проверка их на прочность и герме- тичность, стандартизация, оформление упаковки для последующей транспортировки. Концентраты-растворы приготовляются, как и обычные растворы лекарственных веществ, в реакторах, снабженных теплообменником и мешалкой. Для освобождения растворов от примесей их отстаивают, фильтруют или центрифугируют. Если концентраты-растворы получают с помощью вязких растворителей (жирные масла), то растворение проводят при нагревании, очистку — под давлением. В случае применения летучих растворителей (этиловый спирт) растворение веществ 641 проводят в закрытых реакторах, а фильтрацию — под давлением. В состав аэрозольных систем могут входить стабилизаторы и консерванты. Стандартизацию концентратов-растворов проводят с учетом процентного содержания действующих веществ или по плотности раствора. Решающий фактор в технологии аэрозолей-растворов — давле- ние внутри баллона, контролем которого может служить количест- венная характеристика некоторых физико-химических свойств: пол- нота выдачи содержимого из баллона, его дисперсность, а также раство- римость пропеллента в концентрате. Чем больше способность аэро- зольного концентрата к растворению пропеллента, тем ниже давление в аэрозольном баллоне. Растворимость про- пеллентов в водных средах можно повысить не только введением сораствори- телей, хорошо сочетаю- щихся с ними, но и за счет ПАВ, которые могут солю- билизировать их в процессе смешивания. Чем больше способность раствора ПАВ к солюбилизации хладона, тем ниже давление внутри упаковки показывает смесь их паров (рис. 23.4). Сте- пень солюбилизации, устойчивость полученных систем и их основные фи- зико-химические свойства обусловлены видом про- пеллента и типом ПАВ (табл. 23.1). Таблица 23.1 Давление внутри упаковки в зависимости от вида пропеллента и типа ПАВ Рис. 23.4. Изменение величины давления в упаковке для водных систем, содержащих ПАВ — вода–хладон-12 — оксанол О-18 — препарат ОС-20 642 23.7. Составы, выдаваемые из упаковки в виде пен Значительное количество аэрозольных составов выдают в виде пен эмульсионные системы. Пена лишена ряда недостатков, присущих другим лекарствен- ным формам. Она обеспечивает экономичное дозирование, лучше контактирует со слизистой оболочкой, придает лекарству про- лонгированное действие. Под влиянием температуры тела пена увеличивается в объеме, заполняет все свободные места и каналы в прямой кишке или во влагалище. Установлено, что пена может перемещаться в проксимальном направлении и в течение 4-х ч обеспечивать высокую концентрацию лекарственного вещества. Для получения пенообразующих аэрозолей необходимы эффективные пенообразователи, в малых концентрациях обес- печивающие получение обильной пены. Устойчивость пен зависит от многих факторов, основные из них: концентрация пенообразователя, наличие электролита, рН среды, вязкость раствора, концентрация и тип пропеллента, наличие добавок. Пены, полученные из аэрозольных упаковок, оценивают по следующим показателям: внешний вид пены, тип выдачи ее из упаковки (плавная, прерывистая, шумная), стабильность и время жизни, упругие свойства пены, высушиваемость в процентах во времени, ее смачивающие свойства, плотность, вязкость и дисперсность. Пены подразделяют на три класса: водные, водно- спиртовые и неводные пены, содержащие органическую жидкость типа гликолей или минерального масла. Учитывая разнообразные терапевтические и физико-хими- ческие свойства лекарственных веществ, необходимо иметь доста- точный набор различных основ и ПАВ для создания наиболее рациональной рецептуры пенных аэрозольных препаратов. Водные пены. Водные пены представляют самую большую группу препаратов в аэрозольных упаковках. Они состоят из вод- ной фазы, содержащей ПАВ и заэмульгированный пропеллент. При выдаче жидкий пропеллент бурно вскипает и образует пену. Кон- центрация пропеллента в водных пенах может быть от 3,5 до 89% и зависит от типа пропеллента. Наиболее часто применяют хла- дон-114, хладон-12, их смеси (40:60), реже хладон-142, -152. Хладон- 11 в водных аэрозольных системах не применяется в связи с его легкой гидролизуемостью в присутствии воды. |