технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
651 эликсиры, взвеси, полоскания, эмульсии, растворимые таблетки, гранулы для последующего растворения, капли). Для детей школьного возраста, кроме указанных лекарствен- ных форм, разрабатываются также таблетки, драже, капсулы, гранулы, ректальные лекарственные формы в соответствующих возрастных дозировках. Для детей до 3-х лет не следует выпускать лекарства в виде таблеток или драже, особенно вкусных и ярко окрашенных, привлекательного вида, напоминающих кондитерские изделия. Все лекарственные формы для новорожденных и детей первого года жизни выпускают стерильными. Пределы количественного содержания микроорганизмов устанавливают НТД. Они имеют свои особенности и специальные обозначения, отличающие их от аналогичных форм для взрослых по количественному содержанию биологически активных веществ, форме выпуска, окраске, упаковке и другим параметрам. При создании ЛФД используют только безвредные вспомога- тельные вещества, преимущественно натуральные продукты. Их количество должно быть обоснованным, оптимально обеспечива- ющим необходимый терапевтический эффект и стабильность лекарства. Для окраски следует применять безвредные красители, разрешенные для медицинской практики. Корригирующие вещества должны придавать лекарству приятный вкус и запах и не снижать его активности и стабильности, однако в нем должно находиться как можно меньше различных химических веществ. Объем жидкости, содержащей лекарство, в упаковке не дол- жен быть слишком большим — достаточно 2,5—10 мл, т. е. коли- чество препарата для минимального курса лечения. Также необхо- димо создавать ЛФД пролонгированного действия. В случае несовместимости или неудовлетворительной совмес- тимости ингредиентов, создают так называемые упаковки «смешения». Лекарственные вещества в них хранятся отдельно от раствора корригента и их смешивают непосредственно перед употреблением. Кроме этого, создаются концентраты — порошков и гранул, к которым перед применением прибавляется вода. Для точности дозирования лекарственных препаратов следует использовать специальные дозирующие устройства (ложки- дозаторы, мензурки, капельницы, пипетки и т. д.). Упаковка ле- карства должна быть с защитным устройством, позволяющим открывать ее только взрослым. Для растворов, содержащих сильнодействующие вещества, рекомендуют добавлять капли, прилагаемые в упаковке со специальным дозирующим устройством. При разработке таблеток и драже для детей следует стремиться к их наименьшему размеру (от 3—4 мм в диаметре и ниже), двояковыпуклой формы. 652 В настоящее время необходимо шире разрабатывать ректаль- ные лекарственные формы для детей — свечи, микроклизмы, аэрозоли, ректиоли, капсулы, мази и др. 24.1. Особенности технологии лекарственных форм для детей Среди лекарственных препаратов для детей наиболее широко представлены пероральные лекарственные формы с улучшенным вкусом (сиропы, суспензии, эмульсии, капли, гранулы, порошки и брикеты для растворения); не менее значимы ректальные лекарственные формы (суппозитории, микроклизмы, ректальные мази и капсулы), а также твердые дозированные лекарственные формы: таблетки (в том числе кишечно-растворимые, жевательные и шипучие), драже, капсулы, пастилки, порошки в облатках и др.); остальное, примерно 2—3%, составляют инъекционные формы и средства для наружного применения (мази, кремы, пасты, присыпки, ушные капли и др.). Создание пероральных лекарств для детей требуют, по сравнению с другими, более высокого содержания наполнителей, корригентов вкуса и запаха, консервантов, стабилизаторов, солю- билизаторов, сорастворителей и др. Поэтому детские препараты, предназначенные для приема внутрь, следует рассматривать как сложную терапевтическую систему, компоненты которой опре- деляют скорость и полноту всасывания лекарственных веществ, потенцирование и синергизм действия, время удерживания в крови, их транспорт к органам-мишеням и клеткам, а также пути выве- дения из организма. Более быстрая всасываемость лекарственных веществ из желудка и кишечника детей обусловлена большей проницаемостью клеточных мембран, интенсивным кровообращением, меньшим влиянием соляной кислоты и ферментов. Всасывание лекарств из желудка у детей происходит путем пассивной диффузии и зависит от кислотности желудочного сока, меняющейся в зависимости от возраста. У детей до одного месяца рН желудочного сока составляет около 5,8; у детей до одного года — 4,5; у более старших детей — 3,0—2,5; у взрослых — 1,5—1,8. Поэтому основные усилия исследователей направлены на разработку специальных пероральных препаратов с улучшенным вкусом и на создание лекарственных форм — заменителей инъекций. Детские лекарственные формы в зависимости от агрегатного состояния можно разделить на 3 основные группы: жидкие, 653 твердые и газообразные. Жидкие лекарственные формы состав- ляют 70% от общего количества выпускаемых ЛФД. Они обеспе- чивают высокую скорость всасывания, возможность варьирования дозы, удобство и простоту применения. Однако в жидких лекарствах, предназначенных для приема per os, отчетливее проявляются вкус и запах лекарства, служащие причиной некоторых серьезных осложнений при лечении. Приятный запах, вкус и внешний вид лекарства благоприятно влияют на нервную систему ребенка и весь организм в целом. Создание так называемых «вкусных» лекарств в педиатрии достигается корригированием. Корригирование — изменение смеси ощущений вкуса, обоняния, осязания, внешнего вида, что в комбинации называют восприятием вещества. Корригирование можно осуществлять по нескольким направлениям, самый признанный и перспективный из них — использование корригирующих веществ. Корригенты должны придавать лекарству приятный вкус, запах и цвет; хорошо смешиваться с лекарством, не снижать его активности, стабильности и устойчивости; быть индифферентными или полезными для организма веществами; быть стабильными в определенной области рН, устойчивыми к свету, окислению и восстановлению. Вкус — сложный комплекс ощущений, обусловленных химическими, физико-химическими свойствами вещества, условиями его приема и общим состоянием организма. Лекарства, сладкие на вкус, предпочитают 73% детей, слабосладкие 38% и сладковатые 31%. Наиболее благоприятная температура для проявления вкусовых ощущений в пределах 30—35 °С. Более холодное и более горячее ухудшает возникновение и восприятие вкусовых ощущений. Четыре основные группы вкуса — кислого, сладкого, соленого и горького дополняются влиянием температурных и тактильных рецепторов. Любой привкус возникает как суммарное восприятие на основе вкусовых, осязательных, температурных и обонятельных ощущений. Повышением вязкости можно улучшить вкус, благодаря чему макромолекулы среды препятствуют непосредственному контакту лекарственного вещества со вкусовыми рецепторами. До настоящего времени часто применялась как корригент лекарств сахароза, в некоторых случаях выступающая также в качестве консерванта и солюбилизатора. Однако обладая низким потенциалом сладости, она добавляется к лекарственным формам в больших количествах. Так, для маскировки горького вкуса димедрола сахарозы по отношению к нему необходимо исполь- зовать в 50—100 раз больше. 654 Исследования показали, что введение больших количеств сахарозы в некоторых случаях приводит к снижению всасывае- мости действующих веществ и их активности, а иногда к увеличению токсичности (нитрофураны). Она противопоказана при сахарном диабете, диатезах и др. В зависимости от длительности варки сиропа на основе сахарозы происходит гидролиз ее до глюкозы и фруктозы. Фруктоза как нестойкое соединение, имеющее напряженный фуранозный цикл окисного кольца, может распадаться с образованием фурфурола, гуминовых веществ и других соединений, придающих растворам коричневый оттенок, что снижает стабильность лекарства. В настоящее время в отечественной фармации в качестве корригентов используются фруктоза, мальтоза, лактоза, инверт- ный сахар, лимонная кислота, глицерин, сахарол (разработанный в ГНЦЛС); за рубежом широко применяются дульцин, сахарин, сорбитол, натуральный и искусственный мед, карбокси- метилцеллюлоза, маннитол, а также искусственные подсластите- ли цикломаты (натриевая и кальциевая соли циклогексил- сульфаминовой кислоты), по индексу сладости в 30 раз превы- шающие сахар. Наиболее широким спектром действия обладают различные фруктовые сиропы : вишневый, малиновый, черной смородины, апельсиновый, сироп какао и др. Для корригирования соленого и интенсивно сладкого вкуса к сиропам часто добавляют различные фруктовые эссенции, эфирные масла, цитрусовые экстракты, ванилин и др. Сиропы, слизи, ароматные вещества вводят в состав маслянистых лекарств для маскировки неприятных ощущений. В состав ЛФД, кроме названных выше корригентов, входят также загустители — натрия альгинат, агар, агароид, пектины; консерванты — спирт этиловый (от 0,75 до 20%), бензойная кислота и натрия бензоат, бензалкония хлорид и др.; из числа красителей используют амарант, тартразин, кармин, шафран, индиго, каротин, пигменты смолистых веществ. Оптимальным цветом ЛФД многие исследователи называют различные оттенки желтого и красного. Вспомогательные вещества, применяющиеся для ЛФД, должны быть безвредными, преимущественно натуральными продуктами. Количество их, в том числе и углеводов, должно быть обосно- ванным, оптимальным, обеспечивающим необходимый терапевти- ческий эффект и стабильность. 24.2. Методы оценки корригирующих веществ До настоящего времени научная теория вкуса и запаха не разработана, что затрудняет создание объективного метода оценки силы и характера ощущений. 655 Исследователи, изучая вкусовую чувствительность с примене- нием объективных физиологических процессов (например, разни- цы в слюноотделении на кислое, горькое или соленое), предложили схему чувствительного прибора «химический нос», сконструирован прибор «аналог языка». Однако как наиболее распространенные используются методы органолептической оценки определения числового индекса вкуса, указывающих на лучшую маскирующую силу среды. Органолептические методы субъективны, однако при дегустации субъективные элементы могут быть устранены, если придерживаться ряда условий: — хорошее знание аналитических особенностей органов чувств; — создание единой обстановки проведения дегустации; — применение определенной техники дегустации ЛФД, в зависимости от лекарственной формы (суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы, капли, эликсиры и т. д.); — точное употребление терминов и выражений результатов оценки. При соблюдении перечисленных условий дегустация как органолептический анализ станет более точной. Методы определения вкуса лекарств. Метод пороговых концентраций. Готовят 10 концентраций препарата в соотношении каждой к последующей как 1:1,5. Определяют порог вкуса в водной среде с корригирующими веществами. Разница между значениями порогов вкуса характеризует значение маскирующей ценности препарата- корригента. Чем больше разница, тем выше маскирующий потенциал. Метод определения числовых индексов. Метод характери- зуется основным вкусом вещества. Степень основного вкуса определяют в баллах от 0 до 5. Более высокий числовой индекс указывает на лучшую маскирующую силу среды. Органолептический метод оценки корригентов (предло- женный А. И. Тенцовой). Метод основан на разграничении интен- сивности восприятия ощущений и эмоций при проведении анали- за. Органолептическая оценка испытуемого корригента проводится группой лиц (20 человек) по пятибалльной системе. Из полученных данных выводят индекс вкуса как среднее арифметическое от всех показаний для лиц, участвующих в испытаниях. Чем больше числовой индекс, тем выше маскирующий потенциал корригента. Для надежности и проверки результатов проводят затем оценку тех же растворов, но с другими значениями баллов. Двойная оценка интенсивности вкуса и воспринимаемых ощущений обеспечивает лучший подход к выбору корригирующих веществ. 656 Метод оценки вкуса с помощью буквенных и числовых индексов. С целью выражения данных органолептической оценки препарата в более объективных и сравнимых показателях, предложена так называемая «формула вкуса». Сущность ее заключается в том, что важнейшие качественные признаки препарата оцениваются буквенными и числовыми индексами, составляющими «вкусовую карту», что впоследствии дает возмож- ность записать общую формулу вкуса данного лекарства. Ощущения вкуса условно обозначают буквенными выраже- ниями: К — кислый, О — сладкий, Г — горький, С — соленый. Но ощущения вкуса гораздо богаче, чем 4 элементарные восприятия. В комплексном ощущении они комбинируются с осязательными, температурными и обонятельными восприятиями. Для дополнения основного вкуса следует ввести обозначения привкуса, например «КО» — кисло-сладкий, «ГС» — горько-соленый и т. д., где первая буква указывает на преобладание одного вкуса над другим. Но для оценки сложного вкуса указанных буквенных выраже- ний недостаточно, так как вкус имеет много различных оттенков. Начиная от пороговых (минимальных концентраций), вызы- вающих вкусовые ощущения, до доз, вызывающих ярко выраженный вкус (например, горько-соленый вкус может стать жгучим, сладкий — приторным и т. д.), введены цифровые индексы, которые расположены после основного буквенного выражения и характеризуют степень вкуса (табл. 24.1). Так, например, оттенки вкуса — «не горький», «не кислый», «не соленый» и «не сладкий» обозначены индексом 1, что соответ- ствует вкусу очищенной воды. Индексом 2 отмечены: слабогорький, слабокислый, слабо- соленый и слабосладкий вкус. Данный оттенок указывает на едва ощутимый вкус и соответствует пороговой концентрации следующих эталонных растворов: Г2 — 0,0002% водному раствору хинина гидрохлорида; К2 — 0,02% водному раствору лимонной кислоты; С2 — 0,1% водному раствору натрия хлорида и О2 — 0,38% раствору сахарозы. Индексом 3 отмечен горький, кислый, соленый и сладкий вкус, что соответствует нормальному вкусу, к которому привык человек в повседневной жизни. Он хорошо ощутим, не вызывает отрицательных эмоций, ярко выражен. Индексом 4 отмечен сильный вкусовой эффект: очень горький, очень кислый, очень соленый, очень сладкий (приторный). Указан- ный вкус превышает наши понятия о вкусе, например в отношении пищи — это пересоленный, приторно-сладкий, жгучий, противный. Такой вкус вызывает неприятные ощущения во рту. В табл. 24.2. представлены результаты исследования таблеток викалина, гранул амидопирина кальмагина, сиропа алоэ с железом, 5% раствора калия ацетата, для которых были определены их 657 вкусовые характеристики, составлены соответствующие формулы вкуса. Таблица 24.1 Вкусовая характеристика стандартных растворов для органолептического анализа Таблица 24.2 Вкусовая характеристика различных видов ЛФД При разработке ЛФД, а именно при исследовании составов и подборе вспомогательных веществ, карта вкуса позволит более рационально и целенаправленно вести поиски корригентов. 658 С 1940 г. в качестве основы для пероральных лекарственных средств применяется сорбит. Шестиатомный спирт сорбит и его растворы входят в Фармакопею США. Он экономичен, обеспечивает высокую стойкость лекарствам, приятные вкусовые ощущения, способствует пролонгированному действию, медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта, что выгодно отличает его от сахарозы. Различные сочетания сорбита с сиропами, глюкозой, глице- рином и другими веществами используются в технологии многих лекарственных форм для детей — растворов, сиропов, взвесей, эликсиров, эмульсий, где он одновременно выступает основой и корригентом. 24.3. Лекарственные формы для детей. Их составы и технология Сиропы — самая удобная пероральная лекарственная форма в детской практике. Традиционные сиропы, применяемые в педиатрии, представляют собой концентрированные растворы сахара, к которым добавлены соответствующие лекарственные препараты и ароматизаторы. Основы сиропов представлены растворами сахарозы, многоатомных спиртов или их сочетанием. В составы основ может входить этанол (до 10%) как растворитель для лекарственных веществ или ароматизаторов. С целью подавления роста микроорганизмов к сиропам добавляют консерванты. Основные требования к сиропам: приятные вкусовые ощу- щения и привлекательный внешний вид. Ниже приводятся соста- вы и технология некоторых лекарственных сиропов, применяемых в педиатрии. Гематиновый сироп. Состав: цианокоболамина — 0,041 г; кислоты аскорбиновой — 20,0 г; железа глюконата — 17,0 г; ароматизатора и натрия цитрата — достаточное количество; раствора сорбита — до 1 л. Приготовление: железа глюконат растворяют в растворе сорбита при температуре 70 °С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего к ней добавляют цианокоболамин и ароматизатор. Раствор доводят натрия цитратом до рН 4,0, фильтруют, стандартизуют, фасуют и упаковывают. Сироп с сульфатом железа. Состав: железа сульфата — 135,0 г; кислоты лимонной — 12,0 г; раствора сорбита – 350,0 мл; глицери- на — 50,0 мл; натрия бензоата — 1,0 г; ароматизатора — достаточ- ное количество; воды — до 1 л. Приготовление: железа сульфат и натрия бензоат растворяют в 400 мл воды и смешивают с раствором сорбита, глицерином и лимонной кислотой, растворенной в 50,0 мл воды. К полученному раствору добавляют ароматизатор и воду до 1000 мл. 659 Сироп с пиперазина адипинатом. Состав: пиперазина адипи- ната — 5,0 г; кислоты лимонной — 2,0 г; сахарного сиропа — 72,9 г; натрия бензоата — 0,1 г; воды — 20 мл. Это прозрачная жидкость слабо-желтого цвета, кисло-сладкого вкуса, без запаха. Применяют при энтеробиозе у детей. Эликсиры — подслащенные и ароматизированные водно- спиртовые системы, содержащие обычно многоатомные спирты и активные ингредиенты. Наиболее оптимальная концентрация сахарозы или сорбита в эликсирах — 40%. В качестве раствори- теля в их составы может входить этиловый спирт от 20 до 30% (более высокая его концентрация снижает растворимость сорбита), а в качестве солюбилизатора (для малорастворимых активных ингредиентов и ароматизаторов) применяют твин-80 (при этом количество спирта уменьшают). |