технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Водноспиртовые пены. Класс пен представляет собой систему, состоящую из воды, этилового спирта, пенообразователя и пропел- лента в таких соотношениях, в которых они взаиморастворимы. При приготовлении водноспиртовых пен пенообразователь должен быть частично растворим в системе вода—спирт и пол- ностью в системе вода—спирт—пропеллент. 643 Неводные пены. Этот класс пен позволяет вводить в состав ингредиенты, чувствительные к влаге. Свойства их можно изменять в зависимости от типа и концентрации ПАВ, пропеллента и неводной фазы. В неводных пенах непрерывной фазой служат минеральные или растительные масла, гликоли и др. Такие пены мелкоячеис- тые, плотные, более однородны по размеру пузырьков газа, в некоторых случаях по консистенции они приближаются к кремам. Смесь пропеллента и масла значительно влияет на давление внутри баллона, понижая его, поэтому для обеспечения полной эвакуации содержимого из баллона подбор пропеллента играет решающую роль. Аэрозоли-суспензии Гетерогенные дисперсные системы, характеризующиеся присутствием твердой фазы, нерастворимой в жидком аэрозоль- ном концентрате, называются аэрозолями-суспензиями. В аэрозолях-суспензиях пропеллент может быть включен в дисперсную фазу или в дисперсионную среду. В любом случае действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе. Основные факторы, влияющие на качество аэрозолей- суспензий: физико-химические свойства веществ, входящих в состав аэрозолей; соотношения между компонентами наполнителя; конструктивные особенности аэрозольной упаковки; температур- ные условия эксплуатации баллонов. В аэрозоли-суспензии, как правило, вводят вещества инертные в химическом отношении, что сводит до минимума процессы взаимодействия и повышает устойчивость при хранении. Неко- торые аэрозоли-суспензии могут сохраняться длительное время и не уступают продолжительности хранения активного вещества в сухом виде. Как преимущества препаратов в виде аэрозолей-суспензий можно назвать следующие: возможность использования веществ как растворимых, так и нерастворимых в данной среде; выражен- ный пролонгированный эффект; регулирования действия путем изменения величины частиц. Основной недостаток аэрозолей-суспензий — термодинами- ческая неустойчивость, их естественное состояние. Со временем все суспензии расслаиваются, поэтому основными характеристи- ками данных систем являются дисперсность и наличие агрегатив- ной и кинетической (седиментационной) устойчивости. На стабильность суспензий также влияют удельный вес и вязкость жидкой фазы. С целью повышения агрегативной и кинетической устойчи- вости суспензий применяются различные технологические приемы и методы. 644 Наиболее эффективный способ стабилизации аэрозолей- суспензий — снижение поверхностного натяжения на границе образующих суспензию фаз путем добавления поверхностно- активных веществ. В качестве таких веществ добавляют спирты жирного ряда, некоторые сложные эфиры, препятствующие слипанию частиц и одновременно смазывающие клапанную систему. Применяют иногда и сорастворители для пропеллента (минеральные масла, неионогенные ПАВ, гликоли). В аэрозоли-суспензии вводят вещества, как правило, полярные; суспендированные в хладонах, они могут образовывать агрегаты. На агрегацию частиц оказывает воздействие материал упаков- ки. Наименьшее агрегирование частиц происходит в металлических упаковках, наибольшее — в стеклянных аэрозольных баллонах. Для аэрозольных суспензий размер частиц не должен пре- вышать 40—50 мкм, а для ингаляционных аэрозолей наилучший эффект получен при величине частиц 5—10 мкм. При этом кон- центрация порошка должна быть не более 10%. Порошок не должен быть гидрофобным, так как с течением времени частицы его будут увеличиваться в размерах. 23.8. Изготовление аэрозольных баллонов. Способы наполнения их пропеллентом Производство аэрозольных баллонов должно быть сосредото- чено на одном специализированном предприятии, изготавли- вающем баллоны, клапанно-распылительные системы, где проводится подготовка пропеллентов или их смесей, концентратов, производится заполнение аэрозольных баллонов и контроль их качества (рис. 23.5). Рис. 23.5. Структурная схема производства аэрозолей 645 Производство алюминиевых моноблочных баллонов осу- ществляется путем формовки их из плоских заготовок на прессах ударного типа, а формирование горловины баллона производится на специальных многошпиндельных конусообразующих авто- матах. При этом выполняется 12—14 и более операций в зави- симости от диаметра баллона. Изготовляются стеклянные баллоны из нейтрального бороси- ликатного стекла НС-1 или НС-2 на автоматических высокопроиз- водительных стеклоформующих машинах. Процесс их производ- ства связан с двойным отжигом в горизонтальных печах с темпера- турным максимумом 640—650 °С, для устранения или ослабления остаточных внутренних напряжений стекла. После формировки стеклянные баллоны покрывают поли- этиленовым или поливинилхлоридным защитным покрытием. Пластмассовые аэрозольные баллоны изготавливают методом вакуумформовки (моноблочные) или литья под давлением (двухдетальные) на формовочных или литьевых машинах. Клапанно-распылительные системы изготавливают на заводах по переработке пластмасс. Производство хладонов (пропеллентов) организовано на химических предприятиях; на фармацевтические они поступают в больших количествах в специальных емкостях. Приготовление смесей сжиженных пропеллентов и подача их на линию наполнения оцениваются как сложные и специфические операции для производства, требующие особых условий и обору- дования, работающего под давлением. Методы заполнения аэрозольных баллонов пропеллентами: — наполнение под давлением; — низкотемпературный способ, или «холодное наполнение»; — метод наполнения сжатыми газами; — метод наполнения растворимыми сжатыми газами. Основной при производстве аэрозолей — метод наполнения под давлением. Принцип его заключается в том, что в наполненные продуктом и герметизированные клапаном сосуды нагнетается под давлением пропеллент. Для наполнения аэрозольных баллонов имеется большое число различных автоматических установок и линий, производительность которых может быть от 2 до 20 млн аэрозолей в год. Технологичес- кая линия включает в себя все операции, приведенные на рис. 23.6. Баллоны загружают на ленту транспортера и подают в моечную машину 1, где они проходят стадию мойки, ополаски- ваются, обрабатываются паром и сушатся. После этого по транспортеру 2 баллоны подаются на линию наполнения. С целью выравнивания производительности автоматов баллоны сначала попадают на стол-накопитель 3, а затем по конвейерному ленточному транспортеру 4 поступают на автомат для продувки 646 5 его стерильным сжатым воздухом. Далее автоматическое дозирующее устройство 6 наполняет баллон концентратом, после чего из него удаляется воздух. Для этих целей автоматическая головка 7 дозирует 1—2 капли сжиженного пропеллента. Испаряясь, пропеллент вытесняет воздух, находящийся в баллоне. Далее баллоны герметизируют. Этот процесс осуществляется на автомате 8 крепления клапана. Крепление клапана может осуществляться двумя способами: с помощью разжимных цанг или закаткой путем вращения роликов вокруг горловины баллона. После этого они поступают к дозаторам 9, которые впрыскивают в них пропеллент (хладон) под давлением. Порционные дозаторы могут быть роторного или линейного типа. После заполнения баллонов пропеллентом они проходят проверку на прочность и герметичность в водяной ванне 10 при температуре 45±5 °С в течение 15—20 мин (для стеклянных баллонов) или 5—10 мин (для металлических баллонов). При нагревании баллонов в ванне создается повышенное давление, и они или взрываются, или выделяют пропеллент, что легко заметно по поднимающимся в воде пузырькам. Бракованные баллоны извлекаются из ванны ручным способом. Некоторые линии производства аэрозолей снабжены специальными детекторами с газовыми анализаторами, которые контролируют минимальные количества утечки пропеллента из баллонов. Негерметичные баллоны отбраковы- ваются автоматически. Рис. 23.6. Схема технологической линии наполнения аэрозольных баллонов Далее баллоны по конвейеру поступают в сушильный туннель 11 и просушиваются после воды, а затем проходят контрольное взвешивание на автоматических весах 12. При изменении массы баллоны отбраковываются автоматически. 647 Если аэрозольные упаковки содержат в качестве пропеллента сжатый газ, то их контролируют на наличие давления газа с помощью манометра. Баллоны, не содержащие газа, отбраковы- ваются автоматически 13. После этого баллоны снабжаются распылителями 14, проверка качества которых осуществляется на специальном автоматическом устройстве. С помощью ориенти- рующего автоматического приспособления 15 на баллоны одеваются защитные колпачки. Автомат 16 маркирует баллоны (серия, срок годности и другие данные). После этого баллоны поступают на линию упаковки 17, 18, 19, 20, где их помещают в пеналы, прилагая инструкцию по применению. Затем упаковывают в транспортную тару и обандероливают. 23.9. Стандартизация и условия хранения препаратов в аэрозольных упаковках Стандартизация аэрозольных упаковок на заводах проводится отделом технического контроля в соответствии с НТД на данный препарат. Необходимо отметить, что качество аэрозольных препаратов зависит от многих факторов и требует особой формы контроля, так как после укупорки баллона невозможно внести изменения в состав препарата. Стандартизация аэрозолей включает в себя несколько видов контроля: органолептический, физико-химический, химический и биологический контроль (при содержании в составе сердечных гликозидов и др.). Внутреннее давление в аэрозольной упаковке должно соответ- ствовать требованиям частной статьи. Его определяют манометром, класс точности которого должен быть 2,5. Заполненные упаковки проверяются на прочность и герметичность. Процент опорожнения аэрозольного баллона анализируют по формуле: ( ) %, 100 3 2 ? ? ? = g g g g x где g = g 1 – g 3 — масса смеси в баллоне, г; g 1 — масса всей упаковки с содержимым, г; g 2 — масса баллона с остатком препарата, г; g 3 — масса пустой упаковки, г. Определение средней массы препарата в одной дозе вычисляют по формуле: n m m m 3 2 ? = , где n — число нажатий, указанное в частной статье. Отклонение в дозе допускается не более ±20%, если нет других указаний в частных статьях. Качественные и количественные показатели контролируются методами анализа отдельных ингредиентов аэрозоля. 648 Аэрозольные баллоны при транспортировке имеют специфи- ческие условия по сравнению с существующими правилами, при- нятыми для других лекарственных форм. Следует соблюдать указанные на упаковке и в технической документации условия хранения (избегать ударов, воздействия прямых солнечных лучей и высокой температуры). Аэрозоли упаковывают в прочные деревянные ящики, если препарат обладает повышенной воспламеняемостью, для менее опасных препаратов допускается транспортная тара из картона. 23.10. Новые аэрозольные упаковки В связи с продолжающейся дискуссией о вредном влиянии фторуглеводородных пропеллентов в аэрозольных упаковках на окружающую среду и возможным запрещением этих пропеллентов ведутся интенсивные разработки альтернативных упаковок. Работы направлены на создание безвредных агентов-вытеснителей (пропеллентов), разработку новых методов распыления, совершенст- вование существующих конструкций аэрозольных упаковок и др. В настоящее время определилось четыре таких направления: — обычные аэрозольные упаковки с пропеллентами, не содержащими фтора: насыщенные парафиновые углеводороды метанового ряда (пропан, бутан, изобутан) и сжатые газы (азот, закись азота, двуокись углерода и др.); — двухкамерные баллоны, в которых пропеллент отделен от продукта и не поступает в окружающую среду; — упаковки с механическим распылителем насосного типа; — сжимаемые полимерные и другие баллоны. 1. Насыщенные парафиновые углеводороды по сравнению с хладонами стабильны в водных средах и легче воды, поэтому их выгодно применять для распыления препаратов на водной основе. Благодаря небольшой плотности пропана и бутана для заполнения аэрозольного баллона их требуется значительно меньше, чем хла- дона. Однако горючесть этих сжиженных газов не позволяет им соперничать в препаратах на основе органических растворителей. Сжатые газы отличаются от сжиженных не только агрегатным состоянием, но и свойствами. Давление сжатых газов значительно меньше зависит от температуры. Однако давление в баллоне по мере расходования продуктов падает, что может привести к неполному израсходованию содержимого. Сжатые газы обычно практически нерастворимы или отличаются весьма ограниченной растворимостью. Поэтому в последние годы проводятся исследовательские работы в области повышения растворимости сжатых газов. Количество сжатого газа, необходимого для выдавливания содержимого упаковки, незначительно. Поэтому такие упаковки очень чувствительны к утечке газа, вызванной либо недостаточной 649 герметичностью, либо неосторожным обращением. Для устранения данного недостатка разработаны аэрозольные упаковки с разветвленными или опрокидывающимися сифонными трубками, предотвращающими выдачу препарата в перевернутом положении. Пропелленты этой группы не горючи, дешевы, не оказывают агрессивного влияния на металлические и полимерные материалы. 2. В области создания различных аэрозольных упаковок все большее распространение получает новая упаковка, получившая название «барьерной». Продукт в ней отделен от пропеллента барьером, подвижной перегородкой, предотвращающей контакт между ними, что резко расширяет возможности упаковки, так как исключаются химическое взаимодействие между пропеллентом и продуктом, а также поступление пропеллента в атмосферу. Конструктивно двухкамерные аэрозольные упаковки выпол- няются в различных вариантах: с поршнем, с вкладышем, с внутрен- ним мешочком и др. Количество пропеллента в таких упаковках мало. Однако струя, выдаваемая из таких упаковок, недостаточно дисперсна. Для повышения дисперсности подбирают маловязкие рецептуры, уменьшают проходные сечения отверстий и каналов клапанов или вводят очень малые количества пропеллента в препарат. 3. Возможной альтернативной аэрозольной упаковкой явля- ется тара, снабженная микронасосом (механическим пульвериза- тором). Пульверизатор в виде миниатюрного поршневого насоса, работающего от нажатия пальцем, навинчивается на горловину баллона (чаще всего стеклянного). Тонкодисперсную струю в таких случаях получают при сочетании высокого гидравлического давления, развиваемого насосом, с малым проходным сечением клапанов (для этого применяют лазерные технологии). В настоящее время стоимость таких упаковок высока и их применение экономически эффективно не для всех препаратов. Для распыления суспензий с высоким содержанием твердых веществ, пленкообразующих препаратов, пен и других высоко- вязких систем подобные насосы непригодны. 4. Сжимаемые баллоны изготавливают из эластичных поли- меров (полиолефинов, акрилонитрила, полиэфира, полиуретановых и других смол). Принцип работы их основан на действии мускуль- ной силы сжатия такого баллона и выдавливании продукта через сопло с малым сечением. Такие упаковки — самые дешевые, однако они требуют значительных усилий для приведения их в действие и производят грубодисперсные аэрозоли. Всем перечисленным упаковкам присущ один общий недоста- ток — невозможность достижения достаточного внутреннего дав- ления, сравнимого с давлением, создаваемым обычными аэро- зольными упаковками со сжиженными пропеллентами. 650 Глава 24. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ДЕТЕЙ К лекарственным формам для детей (ЛФД) относятся ле- карственные средства в соответствующей возрастной дозировке, имеющие скорригированный вкус, необходимую эффективность действия и удобную для применения упаковку. Производство ЛФД в развитых странах мира осуществляется десятками фирм, а их номенклатура в фармацевтической практике отдельных государств достигает сотни наименований. Ведущие места по производству ЛФД в мире занимает Франция (55 фирм выпускают 102 препарата), США, Англия, Германия. Во Франции имеется специализированный отдел, производящий лекарственные препараты для грудных детей. Проблема создания ЛФД, выдвинутая Всемирной Организаци- ей здравоохранения (ВОЗ), является актуальной и своевременной, так как•особенности физиологических и биохимических процессов организма ребенка свидетельствуют о том, что половинная доза лекарства, предназначенная взрослому, не может быть адекватной для ребенка. Таким образом, недопустимо рекомендовать прием лекарственных препаратов чайными ложками или 1/4 таблетки. Человеческий зародыш содержит 94,5% воды, у младенца — 74,7%, а у взрослого человека, в среднем, 61,5%. Новорожденный делает 40—60 дыхательных движений в минуту, взрослый — 15—18; пульс у новорожденного 140, у взрослого 70—80; полный оборот крови у новорожденного составляет 12 с, а у взрослого — 22 с. Различия в гидратации тканей, частоте дыхания, сердцебие- ния и другие дают основания предположить и неодинаковое рас- пределение в организме взрослого человека и ребенка лекарст- венных веществ, особенно водорастворимых. Организм ребенка, кроме того, характеризуется неполным развитием или даже отсутствием ряда ферментных систем, игра- ющих важную роль в биотрансформации лекарственных веществ, иным уровнем их адсорбции, метаболизма и выведения. Дети очень чувствительны к сульфаниламидам, склонны к аллергическим реакциям, судорожным состояниям, плохо пере- носят боль, слишком яркий свет, горькое. Боль для ребенка — тяжелая нервно-психическая травма, которая сводит к минимуму фармакотерапевтический эффект лекарства. Требования к разрабатываемым лекарственным формам для детей : — лекарственная форма для детей подбирается с учетом возраста ребенка; большинство лекарств разрабатывается для приема внутрь; для детей дошкольного возраста рекомендуются преимущественно жидкие формы (сиропы, растворы, суспензии, |