технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
УФМ-2, которая состоит из следующих основных узлов: клапанно- поршневого дозатора и бункера. Все узлы и привод смонтированы в корпусе. Производительность регулируют изменением передаточного числа клиноременной передачи. Величину дозы регулируют, изменяя величину хода поршня. Поршень дозатора получает возвратно-поступательные движения от привода через эксцентрик. Открывают кран дозатора, заполняют емкость (тубу или банки и т. д.). Пластыри упаковывают в контурную упаковку, картонные пачки, пластмассовые банки. Аэрозоли упаковывают в стеклянные аэрозольные баллоны с защитным полимерным покрытием на основе поливинилхлорида, а также в алюминиевые баллоны. Для аэрозольных баллонов име- ется различная номенклатура клапанов, в том числе и для дозиро- ванной выдачи лекарственного средства из аэрозольного баллона. 25.3. Маркировка Упаковки с лекарственным средством (или веществом) должны иметь четкую маркировку со следующей информацией: 1. Страна-производитель. 2. Предприятие-производитель, его товарный знак, юриди- ческий адрес (иногда телефон). Рис. 25.13. Применяемые виды туб и укупорочные средства к ним: 1 — туба обычная; 2 — туба с удлиненным носиком; 3 — бушон граненый; 4 — бушон рифленый; 5 — бушон удлиненный 677 3. Разработчик ЛС (если он не совпадает с производителем). 4. Название препарата на латинском и украинском или рус- ском языках (для Украины). Латинское название должно иметь более мелкий шрифт, чем название на русском или украинском языках. 5. Состав препарата (указывается концентрация действую- щих компонентов и перечисляются все вспомогательные вещества). Объем упаковки, активность, дозировка. 6. Назначение препарата (для инъекций, оральный и т. д.). 7. Номер регистрационного удостоверения, которое принято обозначать буквой «Р», за которой следуют цифры, указывающие год утверждения его приказом Министерства здравоохранения Украины или другой страны, далее четыре точки — номер этого приказа и пункта, относящегося к данному лекарственному средству. 8. Предохраняющие надписи («Стерильно», «Применять по назначению врача», «Препарат токсичен» и т. д.). 9. Условия хранения. 10. Срок годности. В сведениях о сроках годности римскими цифрами обозначается месяц, арабскими — год. 11. Штрих-код. На этикетку наносят номер серии, состоящий из цифр, где четыре последних означают месяц и год выпуска данной продукции, а предшествующие — производственный номер. Для инъекционных ЛС, где нельзя всю информацию размес- тить на ампулах, на них должна быть минимальная информация в объеме пунктов 4, 7, 8, 10. При наличии достаточного места, а также на вторичной упа- ковке ведущие фирмы размещают и инструкцию по применению. Требования к графическому оформлению маркировки регламентируются ОСТом 64-61-72 «Графическое оформление упаковок лекарственных средств и рекламно-сопроводительной документации». В целях исключения фальсификации маркировки ведущие фирмы стали вводить в НТД контроль качества материала (обычно полимерного) упаковки. При этом, как правило, используются термические методы (температура размягчения и т. д.). 678 Глава 26. ДОСТИЖЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ В ОБЛАСТИ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 26.1. Новые лекарственные формы. Общая характеристика и классификация Выбор лекарственной формы, пути ее введения в организм — важная задача фармакотерапии. Неправильно выбранная лекарственная форма может стать причиной повышенной или ослабленной активности или даже полной ее неэффективности. В 54% случаев отказ больного от приема лекарства обусловлен неудобным способом введения. Это вынуждает врача расширить арсенал используемых лекарственных форм и учитывать каждую конкретную ситуацию при назначении способа введения. В настоящее время перед фармацевтической промышленностью стоит задача разнообразить выпуск ГЛС и расширить возможности врача в выборе необходимой лекарственной формы. Традиционные лекарственные формы (таблетки, мази, суппо- зитории, растворы для инъекций, порошки и др.) в настоящее время уступают место новым лекарственным формам, доставляю- щим лекарственные вещества в пораженный участок организма в точно регулируемых количествах. К ним относятся микрокапсулы, иммобилизованные препараты, пролонгированные лекарственные формы, твердые дисперсные системы, терапевтические системы, а также лекарственные формы целевого назначения: липосомы, лизосомотропные препараты, магнитоуправляемые системы и т. д. Исследованиями ученых доказано, что, применяя принципи- ально новые средства доставки лекарственных веществ в организм человека, имеются возможности для создания совершенно новых лекарственных форм. При этом используются известные и широко применяемые лекарственные вещества. Так, в медицинской прак- тике хорошо зарекомендовала себя непрерывная подача лекарст- венных веществ (ЛВ) с помощью инфузионных насосов или капель- ниц. Данный способ применяют только в условиях стационара. Для амбулаторного лечения аналогом капельниц могут служить буккальные, или трансдермальные лекарственные формы, подаю- щие ЛВ через неповрежденные слизистые оболочки рта или кожу. Для фармацевтической промышленности, как и для других отраслей производства, характерна смена поколений выпускаемой продукции. За последние десятилетия среди лекарственных форм сменилось несколько поколений. 679 1. Традиционные лекарственные формы — это таблетки, мази, суппозитории, инъекционные растворы и другие препараты с короткой биофармацевтической фазой, их биодоступность неудов- летворительная; кроме того, они характеризуются разовым применением. 2. Пролонгированные лекарственные формы — это медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплексо- образователем, масляные растворы и др. Они медленно высвобож- дают действующие вещества и, следовательно, оказывают терапев- тический эффект более длительно, создают депо препарата в организме. 3. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующих веществ . Такие формы необходимы для лекарств, употребляющихся длительно (недели, месяцы, годы), что особенно важно для лечения хронических заболеваний. Для лекарственных форм третьего поколения характерны: — непрерывная, длительная подача ЛВ (от нескольких недель до нескольких месяцев); — возможность выбора скорости высвобождения ЛВ; — возможность подачи в организм минимальных количеств действующих веществ, что уменьшает их расход; — лекарственные вещества изолированы от внутренней среды организма, что значительно снижает их побочное действие. Лекарственные формы третьего поколения делят на две группы: 1 — системы-резервуары с программным высвобождением лекарственных веществ (С-1); 2 — системы для направленной доставки лекарственных веществ (С-2). Системы С-1 обеспечивают стабильное снабжение организма лекарственными веществами, уменьшение их побочных эффектов, содержат определенное количество лекарственных веществ, высвобождаемых из С-1 на протяжении заданного периода времени. Это так называемые системы-резервуары, состоящие из 4-х основных компонентов: — резервуар для лекарственных веществ; — прибор для контроля за поступлением ЛВ; — источник энергии; — элемент связи с биологической системой — акцептором. С-1 по механизму действия делят на системы общего действия (для перорального, трансдермального и парентерального путей введения) и на системы локального действия (для введения в глаза, матку, ректальный и внутриполостной путь введения). Лекарственные формы с контролируемым высвобождением в зависимости от физико-химических принципов действия делят на несколько типов. Резервуарные ЛФ. В них лекарственное вещество заключено внутрь резервуара, ограниченного мембраной. Скорость диффузии ЛВ через мембрану и определяет скорость высвобождения. 680 Монолитные и матричные ЛФ. Лекарственные вещества заключены в виде растворов или суспензий в полимерную матрицу. Биодеградирующие ЛФ. Они постепенно растворяются или химически распадаются в процессе применения под воздействием биологических сред организма. Основой служат растворимые или гидролизующиеся полимеры. Скорость диффузии зависит от скорости набухания полимера. Осмотические ЛФ (мини-насосы). В таких системах скорость высвобождения ЛВ зависит от роста осмотического давления внутри системы. Они представляют собой смесь ЛВ и осмотичес- кого агента (соли), окруженных полупроницаемой мембраной. Механические инфузионные насосы. В названных системах скорость высвобождения ЛВ задается микропроцессором. Это сложные электронные устройства, воспринимающие сигнал о состоянии организма и его потребности в данном ЛВ (например, при диабете — инсулин). С-2 — системы направленной доставки ЛВ — создают хорошие перспективы в области лекарственной терапии, связанной с направленной доставкой лекарственных веществ к заданному органу (ткани)-мишени. Данные системы позволяют значительно снизить токсичность ЛВ и экономно их расходовать (так как около 90% применяемых лекарственных средств не достигают цели), снижают побочное действие и уменьшают дозу вводимых лекарств. С-2 — это липосомы, наночастицы, нанокапсулы. С помощью специальных систем ЛВ может быть доставлено: — в заданный орган (легкие, печень); — специфические клетки органа (эндотелиальные клетки и органы); — в специфические структуры клетки (лизосомы, цитоплазму и т. д.). Наибольшее внимание среди лекарственных форм с регули- руемой скоростью высвобождения ЛВ заслуживают терапевти- ческие системы. Терапевтическими системами (ТС) называются приспособле- ния или дозированная лекарственная форма, высвобождающая лекарственную субстанцию с запрограммированной скоростью через определенные промежутки времени. ТС с каждым днем находят более широкое применение в медицине, а по своей эффективности превосходят классические лекарственные формы, а также лекарственные формы продленного действия (пролонгиро- ванные), которые стали применяться в 70-х годах нашего столетия. Время высвобождения ЛВ зависит от вида терапевтической системы, оно может составлять несколько часов или даже несколько суток. В этот период терапевтические системы должны обеспечить постоянную концентрацию лекарственной субстанции в организме. 681 Скорость высвобождения ЛВ не зависит от его количества в системе и согласуется с кинетикой нулевого порядка, скорость высвобождения уменьшается одновременно с уменьшением количества субстанции в данной форме и свойств вспомогательных веществ. ТС характеризуется не дозой, а количеством лекарст- венной субстанции, дошедшей до организма в единицу времени. В зависимости от пути введения ТС можно классифицировать на системы: — пероральные; — трансдермальные (чрескожные); — внутриглазные; — внутриполостные (внутриматочные, ректальные и др.); — имплантационные (силиконовые); — инфузионные. Доставка лекарств в заданную область организма протекает в несколько стадий: — высвобождение ЛВ из системы; — диффузия в локальный кровоток; — транспортировка к органу. 26.2. Пероральные ТС Они представляют собой таблетки, покрытые оболочкой, с отверстиями. Их еще называют элементарным осмотическим насосом. На высвобождение ЛВ здесь влияют такие факторы: — природа вспомогательных веществ; — соотношение количества полимера и ЛВ; — форма матричной таблетки; — наличие оболочки. Основной технологический способ получения пероральных ТС — покрытие их оболочкой и инкорпорирование. Среди ТС, полученных путем инкорпорирования, большой интерес представляют матричные таблетки. Вспомогательные вещества (ВВ) в них образуют непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которой равномерно распределены ЛВ. Матрица медленно растворяется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или выводится из организма в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Такие таблетки еще называют скелетными, или каркасными. Кроме того, матрица является барьером, который ограничивает контакт ЛВ с жидкостями ЖКТ и контролирует ее высвобождение. В зависимости от природы ВВ матрицы подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические. Гидрофильные (гидроколлоиды) матрицы содержат производ- ные целлюлозы, альгиновой кислоты, агар-агар, полимеры акриловой кислоты и др. 682 Гидрофобные (липидные) — это натуральные воски (карнаутский) или синтетические триглицериды жирных кислот: миристиновой, пальмитиновой, стеариновой; гидрированных растительных масел, высшие жирные спирты. Инертные матрицы образованы нерастворимыми полимерами (поливинилхлорид, полиэтилен, сополимеры винилацетата, винилхлорида, микрокристаллическая целлюлоза). Неорганические матрицы получают с помощью нерастворимых веществ: двузамещенный кальция фосфат, аэросил, бария сульфат, бентонит, цеолит и др. Как правило, матричные таблетки получают прямым прессованием: — смеси ЛВ и ВВ; — микрогранул и микрокапсул; — сухого гранулята с использованием полимера. Пористость матрицы оказывает значительное влияние на скорость высвобождения ЛВ, которую регулируют силой давления прессования, степенью измельчения составляющих компонентов матрицы, количеством легкорастворимых веществ — преобразова- телей. В качестве преобразователей используют натрия хлорид, ПЭГ и др. Эти вещества, растворяясь в проникающей жидкости, увеличивают в матрице количество заполненных растворителем капилляров, что повышает скорость диффузии ЛВ. Однако наличие в матрице большого количества пор, заполненных воздухом, служит барьером и уменьшает скорость диффузии ЛВ. Как правило, преобразователь вводят в состав таблетки простым смешиванием с компонентами матрицы, что приводит к равно- мерному их распределению. Есть и другие пути получения таких таблеток. Представляют матричный тип таблетки «Орос», выполняющие функции осмотического насоса. Они состоят из ядра с водораство- римыми лекарственными субстанциями и ВВ, а также полупрони- цаемонерастворимой мембраной, в которой с помощью лазера делается отверстие. С проникновением воды через пленку ве- щество в ядре медленно растворяется. Образующийся насыщенный раствор всасывает под действием осмотического давления новую порцию воды, проникающей через мембрану, и непрерывно выдавливает раствор с действующим веществом через отверстие наружу (в желудок или кишечник) (рис. 26.1). Преимущество этой формы заключается в том, что введение действующих веществ не зависит от рН и от возможности точного расчета степени высвобождения. Пока в системе находится лекарственная субстанция в нераст- воримой форме, высвобождение идет с постоянной скоростью согласно уравнению 683 где dt dm — количество лекарственной субстанции, высвобожденной во времени, кг/ч; А — верхняя оболочка; h — толщина оболочки, м; K — коэффициент проникновения оболочки для воды, ч –1 Па –1 ; P S — осмотическое давление насыщенного раствора ле- карственной субстанции, Па; S — растворимость лекарственной субстанции, кг/м 3 Рис. 26.1. Пероральные терапевтические системы типа «ОРОС»: 1 — дозирующее устройство; 2 — камера с взвесью лекарственного вещества; 3 — полупроницаемая перегородка; 4 — камера с осмотическим агентом (NaCl); 5 — оболочка, проницаемая для воды; 6 — взвесь лекарственного вещества; 7 — вода; 8 — ядро таблетки Количество лекарственной субстанции и время, за которое про- исходит высвобождение, согласованное с уравнением нулевого порядка, определяется по формулам: , 1 2 ? ? ? ? ? ? ? = d S m m t , 1 1 2 dt dm d S m t t ? ? ? ? ? ? ? ? = где m 2 — количество высвобожденной субстанции; m t — интегральное количество лекарственной субстанции, которая находится в системе, кг; S — растворимость лекарственной субстанции, кг/м 3 ; d — плотность таблетки, кг/м 3 ; t 2 — время высвобождения; dt dm — постоянная высвобождения, согласно кинетике нулевого порядка, кг/ч. , S P K h A dt dm S ? ? ? = 684 Из уравнения можно вычислить радиус дозирующего отверстия для необходимого количества лекарственного средства, высвобождающегося за определенное время. Например, таблетки тазоламид, которые применяют для снижения глазного давления при глаукоме. Это таблетки, покрытые оболочкой диаметром 8 мм, диаметр дозирующего отверстия 0,12 мм. Через 6 ч ЛВ высвобождается из них с постоянной скоростью (15 мг/ч). В настоящее время апробированы пероральные ТС с лития сульфатом, железа сульфатом и индометацином. Известны системы, предназначенные для труднорастворимых в воде ЛВ, называемые «Пушпульный ОРОС». ТС имеют две камеры. Одна из камер с отверстием содержит суспензию ЛВ. Вторая — отделена от первой эластичной оболочкой и заполнена осмотически активным веществом (натрия хлорид). Возникшее при растворении натрия хлорида осмотическое давление действует на эластичную перегородку и выталкивает с постоянной скоростью лекарственную субстанцию через микроотверстия наружу. В последние десятилетия доказано, что обычные введения ЛВ в организм (per os) в виде таблеток, порошков, микстур и т. д. и инъекционный путь введения (подкожные, внутривенные, внутримышечные) имеют ряд недостатков и не совсем удовлетво- ряют требованиям современной медицины. Известно, что лекарства, употребляемые перорально, оказывают значительное влияние на ЖКТ и часто приводят к его заболеваниям, это делает невозможным применение эффективных ЛВ (ацетилсалициловая кислота, индометацин, скополамин, нитроглицерин и др.). Введение же ЛВ в кровь с помощью инъекций, хотя и предотвращает их вредное влияние на ЖКТ, но не может обеспечить равномерное, дозированное и длительное введение лекарств. Поэтому во многих странах мира разработаны лекарственные формы дозированного, непрерывного введения ЛВ в кровоток через кожный покров, минуя ЖКТ и избегая недостатков инъекционного введения. Это трансдермальные терапевтические системы (ТТС). |