технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
26.3. Трансдермальные терапевтические системы При применении ТТС нужно учитывать не только физико- химические свойства ЛВ, но и физиологическое состояние поверхности кожи (воспаление, степень повреждения рогового слоя, проницаемость, возрастные и этнические различия и др.). Процесс кожной абсорбции ЛВ зависит от интенсивности кровоснабжения и химического состава поверхности кожи. 685 Кровоснабжение кожи идет из глубокой части дермы. В коже кровь на 60% является венозной. Здоровая кожа — хороший барьер по отношению к неблагоприятным факторам среды. Образующийся в клетках эпидермиса кератин придает ему устойчивость к различным механическим, физическим и химическим воздействиям. Выбрасываемые сальными железами липиды, смешиваясь с липидами кератиноцитов, образуют на поверхности кожи жировую смазку, обеспечивающую ее проницаемость и бактерицидность. С точки зрения физико- химических законов диффузии, кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость высвобождения ЛВ зависит от площади поверхности участка кожи, на котором находится ЛВ, а также от состава мазевой основы и способа нанесения мази. Процесс кожной абсорбции зависит от растворимости ЛВ в воде и жирах. Жирорастворимые ЛВ легко проникают в кожу, удерживаются жировой клетчаткой, и только небольшая часть проникает в кровяное русло. Жировая клетчатка является барьером для водорастворимых веществ. Поэтому в данных системах актуально использование эмульсионных сред типа в/м или м/в. ТТС — это дозированная лекарственная форма, представляю- щая собой небольшого размера (круглую) пленку диаметром 1,8 см и площадью 2,5 см 2 (рис 26.2.). Приклеивается она, как правило, за ухом. Рис. 26.2. Трансдермальная терапевтическая система: 1 — покрывающая мембрана; 2 — резервуар лекарства; 3 — полимерная мембрана, контролирующая скорость высвобождения лекарственного средства; 4 — контактный адгезивный слой; 5 — предохранительная пленка Направления в исследованиях по разработке терапевтических систем: — поиск новых полимерных материалов; — расширение номенклатуры растворителей; — расширение ассортимента ЛВ, применяемых в ТТС. Лекарственные вещества, вводимые в организм с помощью ТТС, должны: — обладать достаточной проницаемостью через кожу, чтобы достигать кровотока в необходимых количествах; 686 — быть высокоэффективными, т. е. в малых количествах оказывать терапевтическое действие; — обладать хорошей толерантностью к коже; — быть пригодными для профилактического, длительного применения или для заместительной терапии. По способу приготовления ТТС подразделяются на 2 группы: 1 — многослойные пластыри, состоящие из отдельных слоев (подложки; резервуара, т. е. слоя, содержащего активный ингре- диент и вещество, способное его растворять и замедлять всасывание через кожу; мембраны — полимерного слоя, регулирующего скорость высвобождения ЛВ; адгезивного (клеящего слоя), к которому добавлена первая порция ЛВ, попадающего на кожу сразу же после приклеивания пластыря; поверхностной защитной пленки, удаляющейся перед применением); 2 — это тоже многослойный пластырь, но слой резервуара и мембрана соединены в один общий слой, который содержит как ЛВ, так и вещества, способствующие растворению и регулирующие высвобождение ЛВ в кожу из слоя, клеящий слой и поверхностная защитная пленка. Такие системы используются в Японии. В качестве подложки, на которой крепится вся ТТС, используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизиро- ванные покрытия, т. е. вещества, непроницаемые для ЛВ и воды. Резервуар, т. е. слой, в котором находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы. В качестве веществ, способствующих растворению ЛВ, применяют этанол, ДМСО, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат или церинтриолеат. В качестве мембран применяют различные полимерные пленки, способствующие дозированному выходу ЛВ из резервуара и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этилена- винилацетата, блоксополимеров, силиконовые смолы и др. Они применяются с лекарственными веществами, проникающими через кожу в общий кровоток. ЛВ диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно, через кожу в кровяное русло. Таким образом, ЛВ поступает постепенно, уменьшается его побочное действие. Самый простой пример — перцовый пластырь. В качестве резервуара используется каучук, регулирующий скорость высво- бождения действующего вещества — капсаицина. Действие обеспе- чивается в течение 2-х сут. Применяется ТТС со скополамином «Скоподерм ТТС», используемый при заболеваниях органов движения, последний высвобождает алкалоид через 3 дня в количестве от 5 до 10 мг/ч через 1 см 2 своей поверхности. Система напоминает лейкопластырь толщиной 150 мкм и площадью от 1 до 10 см 2 687 При коронарной недостаточности с успехом применяют ТТС с тринитроглицерином. Накладывается она в области грудной клетки или плеч. В США выпускается 6 ТТС: (противовоспалительные, болеутоляющие, а также пластыри, содержащие антибиотики, витамины, противогрибковые препараты). Предложены также пластыри-транквилизаторы. Известно, что липиды, жирные кислоты и высокомолеку- лярные субстанции в лимфатических капиллярах накапливаются больше, чем в кровеносных, в которых задерживаются субстанции с более низкой молекулярной массой. Транспорт ЛВ по лимфа- тическим капиллярам можно облегчить с помощью масляных и жировых эмульсий. При внутривенном введении липидных эмульсий с ЛВ можно достигнуть высокой концентрации ЛВ в лимфатических узлах и в самой опухоли, уменьшить концентра- цию препарата в крови и других жизненно важных органах, про- длить пребывание противоопухолевого препарата в зоне опухоли. При использовании ТТС вся доза ЛВ находится вне организма и лишь контактирует с ним, и следовательно, эту лекарственную форму можно рассматривать как одну из наиболее безопасных. 26.4. Глазные терапевтические системы Известно, что объем слезной жидкости в нормальных условиях составляет 0,0007 см 3 . В тот момент, когда этот объем превышает 0,03 см 3 — слеза из глаза вытекает. При введении в глаз капель с ЛВ видно, что объем 1 капли равен 0,05 см 3 . Это значит, что 80% ЛВ выводится немедленно, т. е. теряется, а оставшееся — удаляется в последующие 7—10 мин. Таким образом, КПД глазных капель низок. Этот недостаток устраняют глазные терапевтические системы (ГТС), которые помещают под веко. ГТС — самое современное технологическое достижение в создании лекарств продленного действия, применяющихся при лечении различных заболеваний глаз. Данные литературы показали, что в качестве применения биорастворимых полимеров для изготовления глазных лекар- ственных пленок (ГЛП), применяются такие пленкообразующие: — природные вещества животного и растительного проис- хождения (желатин, коллаген, хитин, пектин, трагакант, агар, камеди и др.); — крахмалосодержащие производные (ацетилкрахмал, оксиэтилкрахмал, оксипопилкрахмал); — производные целлюлозы (МЦ, NaKMЦ, оксиэтил- и оксипропилметилцеллюлоза); — производные акриловой кислоты, поливиниловые производ- ные, полимеры оксиэтилена и его производные. 688 Высвобождение ЛВ происходит согласно кинетике уравнения нулевого порядка и действует по принципу диффузии. Большие усилия прилагаются для создания систем с контролируемым высвобождением ЛВ с целью применения в офтальмологии. Примером такой системы служит ТТС «Ocusert» фирмы «Alza» (США), содержащая пилокарпин (рис. 26.3), имеющая преимущества: — точность дозирования, колеблющаяся во времени +20%; — исключение попадания в глаза ВВ, которые обычно входят в состав глазных капель; — стабильность рН слезной жидкости; — обеспечение длительного действия во времени; — снижение числа введений до одного раза в неделю, вместо используемых ранее четырехкратных инстилляций; — снижение расхода вещества. Высвобождение ЛВ в данной системе идет через мембрану, которая регулирует скорость процесса в зависимости от своей поверхности и толщины. Носитель пилокарпина — овальная пластинка из альгиновой кислоты, а мембраной служит сополимер этилена и винилацетата. Энергию для процесса вы- свобождения ЛВ дает разница между давлением внутри резервуара и в слезной жидкости. Однако эта система значительно дороже традиционных лекарств (мазь, капли) и при ее введении наблюдается некоторый дискомфорт. Скорость высвобождения пилокарпина составляет Р20 = 20 мкг/ч, Р40 = 40 мкг/ч. Постоянный уровень высвобождения наблюдается 7 дней. Действие ГТС можно сравнить с введением 2% раствора пилокарпина в глаз, применяемого 4 раза в день, что составляет 28 мг, а при лечении ГТС-3 — 66 мг. Мембранные ТС нашли применение и в стоматологической практике в виде так называемых стоматологических дисков. В таких системах оболочкой служит сополимер оксиэтилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 30:70 или 50:50. Система высвобождает фторид натрия по 0,021 мг в день в течение 30—180 дней. Рис. 26.3. Схема строения диффузионной терапевтической системы: 1 — мембрана, высвобождающая лекарство; 2 — резервуар с лекарственной субстанцией; 3 — окрашенный ободок 689 26.5. Внутриполостные терапевтические системы В эту группу входят внутриматочные, ректальные и другие виды внутриполостных терапевтических систем (ВТС). Так, пример внутриматочной ТС — система «Прогестосерт», имеющая Т-образ- ную форму и содержащая 38 мг прогестерона в виде суспензии на силиконовом масле с добавлением бария сульфата, который улучшает его радиолокализацию. Данная ТС — усовершенствованное про- тивозачаточное средство, представляющая собой горизонтальное плечо и две тонкие нити, способствующие удержанию ее в матке (рис. 26.4.). Резервуар с ЛВ помещается в вертикальном плече. Высвобождающийся прогестерон в результате диффузии проходит через оболочку сополимера (которая и контро- лирует скорость его высвобождения), а затем по- падает в полость организма. В данном случае ТС дозирует прогестерон в количестве 65 мкг/24 ч. Эффективность 98%. Это значит, что только 2 женщины из 100 на протяжении года могут забеременеть. Одним из широко используемых в медицине щадящих способов введения лекарственных средств считается ректальный. За рубежом среди детских лекарственных форм суппозитории занимают второе место и составляют 16,6% потребляемых в педиатрии. Широко эта лекарст- венная форма используется в гериатрии. Это связано с возрастными нарушениями желудочно- кишечного тракта, ухудшением процесса всасы- вания, сужением просветов кровеносных сосудов. Специфика лекарственной терапии проктологических заболеваний заключается в том, что из-за анатомических особенностей затруднен доступ лекарственных средств к очагу поражения. Этого можно избежать, если применять стабильные пенные аэрозоли как наиболее перспективные для применения в проктологии. Учеными УкрФА и ГНЦЛС разработаны состав и технология многих комбинированных пенных препаратов: с ацемином, эктерицидом, «Цимизоль», «Олазоль» и др. Таким образом, интерес к ректальному пути введения постоянно растет. Рис. 26.4. Внутриполостная терапевтическая система: 1 — горизонтальное плечо; 2 — резер- вуар прогестерона; 3 — оболочка, конт- ролирующая ско- рость высвобожде- ния; 4 — нейло- новые нитки 690 26.6. Имплантационные терапевтические системы (силиконовые системы) Данные системы применяются в виде капсул, шариков, карандашей и способствуют высокой физической, химической и биологической стабильности. Силиконы, в зависимости от вида основы, играют роль резервуара для лекарственных веществ. Скорость высвобождения равна скорости диффузии, которая зависит от концентрации лекарственных веществ в силиконе, их растворимости в нем и от толщины поверхности силикона, образующего систему. Производят ИТС с трийодтирозином, дигитоксином, атропином и стероидами. 26.7. Инфузионные терапевтические системы Инфузионные терапевтические системы (ИТС) с точки зрения строения и места применения очень разнообразны. В качестве источника энергии в них используются явление диффузии, энергия механическая или электрическая. Они могут находиться в орга- низме (вживляться под кожу) и помещаться наружно (в области предплечья или в окружности грудной клетки). Как пример следует назвать инфузионный осмотический насос. Его масса 0,65 г, объем 0,6 мм 3 (рис. 26.5.). Он имеет следующее строение. Резервуар, содержащий раствор осмо- тически активной субстанции, изготовлен из углеводного эластомера и покрыт снаружи осмотической субстанцией (натрия или калия хлорид). Поверхностная оболочка способ- ствует проникновению воды. Проникая внутрь, вода растворяет осмотически активную субстанцию, при этом повышается давление эластомера, он деформируется и раствор лекарственного вещества через капилляр выталкивается наружу. Длина капилляра 2 см, внутренний диаметр его 0,03 см. Капилляр — регулятор дозирования. Скорость дозирования постоянна (0,17 мкг/ч) и зависит от растворимости веществ в жидкости. Осмотические мини-насосы предназначены для имплантации, что очень важно при определении эффективности и токсичности лекарств. Рис. 26.5. Инфузионный осмотический насос: 1 — дозирующее отверстие; 2 — оболочка, проница- емая для воды; 3 — осмо- тически активная субстан- ция; 4 — непроницаемая эластичная оболочка; 5 — резервуар с ЛВ 691 Также для имплантации можно использовать системы в виде круга диаметром 8,6 мм и высотой 2,4 см. Эти системы объемнее и работают с помощью механической энергии (рис. 26.6). В корпусе системы, изготовленной из тита- на, находится эластич- ный резервуар с лекарст- венным веществом и газом (например, фтор- пентан). Газ обеспечи- вает постоянное давле- ние на резервуар, посте- пенно выдавливая рас- твор лекарственного ве- щества через фильтр- капилляр. Скорость ин- фузии можно регули- ровать с помощью изме- нения: длины капил- ляра, вязкости раствора (добавлением декстрина) и применением пропел- лента, обеспечивающего определенное давление. Это система многоразового использования. Применяют ее, в основном, для введения инсулина и гепарина. 26.8. Системы с направленной доставкой лекарственных веществ Большие перспективы в области лекарственной терапии в настоящее время связывают с направленной доставкой лекарст- венных веществ (С-1) к органу, ткани или клеткам. Среди данных систем хорошо зарекомендовали себя микро- капсулированные лекарственные средства (микрокапсулы, микро- сфера, нанокапсулы), предназначенные для внутрисосудистого введения вблизи определенного органа или ткани. Перспективными направлениями применения микрокапсули- рованных лекарственных средств считается лечение ферментной недостаточности, целенаправленная доставка лекарственных веществ в орган-мишень, радиоиммуноанализ. Микрокапсули- рование лекарственных веществ позволяет пролонгировать действие гормонов, антигенов, пептидов, ферментов и других лекарственных веществ, которые высвобождаются из микрокапсул посредством диффузии через поры полимерной оболочки, а также частичного ее растворения или разрушения. Рис. 26.6. Инфузионная имплантационная терапевтическая система (механический источник энергии): 1 — высвобождающее отверстие; 2 — опорный элемент; 3 — место внедрения лекарственного вещества; 4 — силиконовая оболочка; 5 — корпус системы; 6 — резервуар лекарственного вещества; 7 — резервуар фторпентана 692 Исследования в области микрокапсулирования привели к созданию новых групп носителей лекарственных веществ: нанокапсул и микросфер. Размеры нанокапсул составляют от 10 до нескольких сотен нанометров. Один из способов их получения заключается в полимеризации мономеров, солюбилизированных некоторыми поверхностно-активными веществами (ПАВ), под действием гамма-облучения в водных или неводных средах. Лекарственные вещества вводят в нанокапсулы перед полимериза- цией или в поры после полимеризации. Представляют интерес исследования, направленные на создание микрокапсулированной формы инсулина. В качестве носителя лекарственных веществ использовали эритроциты бычьей крови. Удалось получить микрокапсулы с содержанием инсулина 4,8%, активность которого оставалась постоянной за счет добавок толбутамида. Кроме этого, изучена возможность микрокапсулирования кортизола, метотрексата, циклофосфамида и ?-1-антитрипсина интактными эритроцитами. Метка эритроцитов изотиоцианатом флюоресцеина показала, что клетки хорошо выживали после введения их животным (крысы, кролики, морские свинки). Введение микрокапсул с кортизолом и метотрексатом позволило значительно повысить терапевтические концентрации лекарственных веществ в плазме крови животных по сравнению с концентрациями лекарственных веществ, создаваемых после введения субстанций. Электрический заряд мембраны эритроцитов не изменялся в процессе микрокап- сулирования. Разработана новая микрокапсулированная лекарственная форма с теофиллином. Каждую микрокапсулу можно назвать автономной системой высвобождения лекарственного вещества, действующей равномерно и обеспечивающей контролируемое высвобождение лекарственного вещества в течение 12 ч. Особенностью разработанной технологии микрокапсул с теофиллином считается непостоянный размер пор полупро- ницаемой мембраны. Диаметр пор мембраны увеличивается с течением времени, что позволяет поддерживать постоянную скорость диффузии. Метод микрокапсулирования может быть использован для получения лекарственной формы, имеющей лучшую раство- римость и биодоступность. Так, предложен новый метод микрокапсулирования, который заключает адсорбцию микро- низированного ЛВ на поверхности носителя — крупных частиц инертного материала (декстроза, лактоза) с последующим нанесением на них пленочного покрытия путем распыления. Однако технология производства микрокапсул не всегда позволяет получить стандартный, высококачественный продукт вследствие разрушения покрытия капсулируемого вещества, |