технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
693 недостаточно равномерной толщины покрытия, слишком малой или очень высокой проницаемости полимерной мембраны, неудовлетворительной воспроизводимости и высокой стоимости микрокапсулированных препаратов. Разновидностью микрокапсулированных препаратов, обеспе- чивающих целенаправленную доставку лекарственных веществ в орган-мишень, следует назвать липосомы, легко проникающие через клеточные мембраны и тем самым обеспечивающие более эффективный транспорт содержащихся в них лекарственных веществ внутрь клеток, чем при применении традиционных лекарственных форм — таблеток, капсул, инъекций. Липосомы — это искусственно получаемые, замкнутые сферические частицы, образованные биомолекулярными липид- ными слоями, чаще всего фосфолипидами, в пространстве между которыми содержится сфера формирования (рис. 26.7). Рис. 26.7. Схема строения липосом: а – многослойная мембрана; б – бимолекулярная липидная мембрана; в – бислойная мембрана Сухие фосфолипиды при контакте с водой претерпевают ряд молекулярных перегруппировок, в результате чего образуются смектические мезофазы — последовательности концентрически замкнутых мембран, каждая из которых представляет непре- рывный биомолекулярный липидный слой и отделена от другого слоя водной фазой. В настоящее время липосомы превратились из предмета лабораторных исследований в перспективный объект практи- ческого использования. Сейчас можно получить стабильные, стандартные по размеру и стерильные липосомы, которые превра- щаются в порошок (путем лиофилизации) и при необходимости возвращаются в исходное состояние. Можно получать также «пустые» липосомы и нагружать их лекарственными веществами непосредственно перед исполь- зованием. Разработаны методы, позволяющие контролировать размер липосом и получать стандартные партии стерильных липо- сомальных препаратов. 694 Липосомы подразделяются на: — мультиламерярные с диаметром 500—600 нм; — моноламерярные с диаметром 200—1000 нм; — малые моноламерярные с диаметром 25—50 нм; — липосомы, полученные путем диспергирования водной фазы в органическом растворе фосфолипидов. При испарении органического растворителя получаются моно- и олиноламерярные липосомы. При обработке ультразвуком крупные частицы распадаются на мелкие, преимущественно двухслойные. В процессе набухания водорастворимые действующие вещества накапливаются между двумя слоями, в то время как жирорастворимые вещества локализуются в липидном слое липосом. Можно получить и однослойные липосомы, например, путем озвучивания многослойных липосом ультразвуком. Таким образом, в зависимости от используемых техноло- гических приемов, возможно получение многослойных или однослойных липосом. При этом механизм доставки лекарст- венных веществ в организм неодинаков. Так, многослойные липосомы проникают внутрь клетки в неизменном виде и поглоща- ются лизосомами, в которых под влиянием липаз происходит разрушение липосом и высвобождение инкапсулированных в них лекарственных веществ. Однослойные липосомы сливаются с плазматическими мембранами клетки и высвобождают лекарст- венные вещества в цитоплазму. Липосомы сохраняют интактность инкапсулированных в них лекарственных веществ, предохраняя их от связывания белками плазмы, разрушения ферментами, а также снижают возможность возникновения иммунных и других системных реакций организма на вводимые с липосомами вещества, так как они не проникают через наружный липидный слой липосом в кровь. При этом действие лекарственных веществ, заключенных в липосомы, значительно пролонгируется вследствие медленного их высвобождения. Для введения липосом в организм могут быть использованы различные пути: внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, пероральный, внутритрахеальный, внутрисуставный и накожный. Липосомы — удобная система для доставки лекарственных веществ к макрофагам печени, селезенки, кожи и легких. В связи с этим открываются большие возможности использования липосомальных препаратов для лечения ряда инфекционных заболеваний, а также для активирования макрофагов при лечении рака. Липосомы, введенные внутривенно, как правило, связываются с органами ретикулоэндотелиальной системы, главным образом с печенью и селезенкой. 695 Использование липосомальных лекарственных препаратов позволяет снизить вероятность побочных реакций организма вследствие биологической инертности применяемых вспомога- тельных веществ, их биоразрушаемости, хорошей проникающей способности и органоспецифичности. Для доставки лекарственных веществ в орган-мишень используют также коллоидные частицы, которые удерживают гораздо большее количество лекарственного вещества по сравне- нию с липосомальными лекарственными формами. Гидрофобные свойства поверхности коллоидных частиц являются определя- ющим фактором в преодолении ретикулоэндотелиального барьера. Заряд коллоидных частиц имеет значение для распределения лекарственных веществ в организме и избирательности его действия. Как правило, коллоидные частицы размером 1—2 мкм локализуются в печени. Основным местом накопления лекарст- венных веществ после внутривенного введения коллоидных частиц следует назвать легкие, в которых происходит задержание частиц размером 7 мкм и более. Следовательно, регулируя размер коллоидных частиц, можно достигнуть избирательного действия лекарственных веществ. С целью повышения избирательности воздействия лекарствен- ных веществ на организм, их целенаправленной доставки в орган- мишень могут быть использованы мелкодисперсные магнитные материалы. Метод магнитоуправляемого транспорта лекарст- венных веществ основан на способности коллоидных частиц магнитного материала перемешиваться и концентрироваться в необходимом участке организма под воздействием магнитного поля. Это позволяет избирательно концентрировать магнитные частицы с нанесением на их поверхность лекарственных веществ непосредственно в тканях пораженного органа, ограниченного фокусом внешнего источника магнитного поля. В магнитоуправляемых системах направленного действия сывороточный альбумин выполняет роль матрицы-носителя лекарственных веществ и одновременно коллоидных частиц железа оксида (Fe 2 O 3 ), что и обусловливает их чувствительность к воздействию магнитного поля. Пероральное введение этой лекарственной формы может оказаться неэффективным из-за связывания альбумина матрицы в печени или селезенке. Поэтому наиболее рационально использовать «магнитную» лекарственную форму в виде внутривенных инъекций. Метод получения «магнитных» лекарственных форм заключается в денатурировании вокруг коллоидных частиц оксидов железа альбуминовой матрицы, содержащей лекарст- венные вещества. Картина распределения магнитных микрочастиц после внутривенного введения и динамика их элиминирования подчиняется общим закономерностям, характерным для 696 дисперсных и коллоидных веществ различной природы. Выведение магнитных микрочастиц осуществляется главным образом почками. Вопросы, связанные с изучением токсичности магнитных микрочастиц, требуют дальнейшей разработки. В настоящее время «магнитные» лекарственные формы проходят испытание на животных. Указанные лекарственные формы предполагается использовать в клинической медицине для лечения онкологи- ческих заболеваний, эмболии легкого, тромбофлебита, хронического артрита, абсцессов и остеомиелита. Сохранение нативных свойств, защита от неблагоприятного воздействия окружающей среды, избирательность и пролонги- рование действия ЛВ достигаются с помощью иммобилизации. В «иммобилизованных» препаратах ЛВ физически или химически связано с матрицей. Из синтетических полимеров, используемых в качестве матриц, наиболее широкое применение нашли полимеры винилового спирта, акриловых кислот, винилпирролидона. На основе этих полимеров синтезированы сополимеры, в которых в качестве мономеров использованы виниламин, виниламидо- янтарная кислота, малеиновый ангидрид, кротоновый ангидрид, кротоновая кислота и т. п. При этом сополимеры должны иметь строго определенную молекулярную массу и не содержать остаточных мономеров, характеризующихся высокой токсич- ностью. Они также должны иметь узкое молекулярно-массовое распределение и высокую степень композиционной однородности, так как распределение функциональных групп, участвующих в образовании связей при иммобилизации, должно быть равно- мерным. Технологические аспекты данной проблемы более подробно освещены в главе «Ферменты», раздел «Иммобилизо- ванные ферменты». В Украине и за рубежом проводятся интенсивные исследо- вания, направленные на создание иммобилизованных ферментных препаратов. Для лечения гипертонической болезни, инфаркта миокарда и заболеваний периферических сосудов предлагается использовать иммобилизованные калликреины, а в терапии тромбозов с успехом испытываются иммобилизованные трипсин, химотрипсин, плазмин, фибринолизин, урокиназа, стрептокиназа. Иммобилизованные ферменты сохраняют свою активность в десятки и сотни раз дольше, при этом их терапевтическая доза снижается в сотни раз. Иммобилизация позволяет уменьшить дозы и частоту введения ЛВ, защищает ткани от их раздражающего действия. В настоящее время в лечебной практике используют иммобилизованные препараты ферментов, гормонов, аминокислот, поли- и моносахаридов, нуклеиновых кислот и оснований, нуклеозидов, антибиотиков, стероидов. 697 Вопросы создания твердых дисперсных систем (ТДС), используемых в качестве пролонгированных лекарственных форм, изложены в главах учебника «Таблетки» и «Капсулы». 26.9. Прогнозирование развития лекарственных форм Данному вопросу были посвящены исследования многих зарубежных и отечественных специалистов-технологов. Согласно утверждениям американских исследователей к наиболее перспективным системам для введения ЛВ следует отнести: системы с регулируемым высвобождением ЛВ (на основе биоразрушаемых полимеров, лабиринтных устройств, систем введения ЛВ через слизистые мембраны, осмотических устройств, жидких систем с регулируемым высвобождением); магнитные системы (имплантируемые устройства и биосовместимые микросферы); имплантируемые насосы; системы введения ЛВ через дыхательные пути; липосомальные системы. Возможно, в будущем будут разработаны системы, обеспечивающие введение ЛВ с регулируемой переменной скоростью, а также системы, из которых высвобождение ЛВ контролируется ферментами. Французские специалисты высказывают уверенность в том, что в будущем останутся актуальными исследования, направ- ленные на поиск новых действующих и вспомогательных веществ. Лекарственные препараты будут содержать не более 2—3-х лекарственных компонентов. Среди лекарственных форм преобладающими будут плаваю- щие таблетки или капсулы, позволяющие удлинить время нахождения ЛВ в организме, а также таблетки для жевания, липкие резиноподобные лекарственные препараты, трансдермаль- ные формы. Для направленной доставки ЛВ найдут широкое применение синтетические носители: микро- и нанокапсулы, микросферы, в т. ч. магнитоуправляемые. Будет реализована возможность получения микросфер строго определенного размера (5—10—20 мкм). Появятся миниатюризованные аппараты на транзисторах, позволяющие вводить в организм больного необхо- димое количество ЛВ в нужный момент. В ближайшем будущем планируется клиническое испытание систем, из которых высвобождение ЛВ регулируется с помощью микрокомпьютера. При опросе японских специалистов не удалось выявить единого мнения о лекарственных формах будущего. Часть экспертов полагает, что даже через 30 лет 30% лекарственных средств будут выпускаться в виде капсул, таблеток и растворов для инъекций; по мнению других, в ХХI в. лекарственные формы изменятся коренным образом. Однако если учесть, что судьба новых лекарственных форм во многом зависит от врачей, которые, как правило, к новшествам относятся с большой осторожностью, то даже системы, обеспечивающие постепенное высвобождение ЛВ, найдут широкое применение лишь в начале ХХI в. Таким образом, при создании лекарственных форм и систем будет сохранена тенденция строго индивидуального режима дозировки ЛВ при высокой избирательности воздействия на патологически измененный участок организма. При этом возрастает роль научных исследований в разработке технологии ЛВ, а также роль научно обоснованных методов выбора вспомо- гательных веществ, присутствие которых в лекарственных формах обеспечит максимальное проявление фармакологического действия ЛВ. Во всем мире проводятся исследования по разработке лекарств с контролируемым высвобождением и направленной доставкой ЛВ. В век научно-технического прогресса не только широкий ассортимент ЛВ, но и многообразие лекарственных форм позволит с успехом лечить пациентов со многими заболеваниями. ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие ......................................................................................... 3 Глава 1. Общие вопросы технологии лекарств заводского производства В. И. Чуешов .......................................................................................... 5 1.1. Понятие «фармацевтическая технология» и ее основные задачи .... 5 1.2. Краткие исторические сведения о развитии промышленного производства лекарств ............................................................... 6 1.3. Биофармация как новое теоретическое направление ..................... 8 1.4. Принципы классификации лекарственных форм ........................ 11 1.5. Перспективы развития фармацевтической технологии ................ 14 Глава 2. Промышленное производство лекарств В. И. Чуешов ...................................................................... 16 2.1. Условия промышленного выпуска лекарственных препаратов ..... 17 2.2. Общие принципы организации фармацевтического производства . 18 2.3. Основные термины и понятия ................................................... 19 2.4. Нормативно-техническая документация в промышленном производстве лекарств ............................................................. 24 2.5. Материальный баланс .............................................................. 28 2.6. Стандартизация лекарственных препаратов в Украине ............... 34 2.7. Основные положения GMP ....................................................... 39 Глава 3. Фармацевтические растворы Е. В. Гладух .......................................................................................... 45 3.1. Характеристика и классификация растворов ............................. 45 3.2. Теоретические основы растворения ........................................... 48 3.3. Типы растворения ................................................................... 52 3.4. Теория гидратации .................................................................. 53 3.5. Способы обтекания частиц жидкостью ...................................... 55 3.6. Характеристика растворителей ................................................. 55 3.7. Водные растворы ..................................................................... 63 3.8. Спиртовые растворы ................................................................ 63 3.9. Глицериновые растворы ........................................................... 64 3.10. Масляные растворы ................................................................. 64 Глава 4. Сиропы И. А. Егоров, Л. Н. Хохлова ....................................................... 65 4.1. Классификация и технология сиропов ....................................... 65 Глава 5. Производство экстракционных препаратов. Настойки. Экстракты В. И. Чуешов, С. Т. Шебанова ................................................... 71 5.1. Теоретические основы экстрагирования ..................................... 72 5.2. Особенности экстрагирования из растительного сырья с клеточной структурой ........................................................... 73 5.3. Стадии процесса экстрагирования и их количественные характеристики ....................................... 74 5.4. Основные факторы, влияющие на полноту и скорость экстрагирования ..................................................................... 76 5.5. Требования к экстрагентам ...................................................... 81 5.6. Настойки ................................................................................ 85 5.7. Экстракты .............................................................................. 95 5.8. Густые и сухие экстракты ...................................................... 104 5.9. Экстракты-концентраты ......................................................... 122 5.10. Масляные экстракты ............................................................. 123 699 700 Глава 6. Эфирные масла Е. В. Гладух ..................................................................................... 129 6.1. Методы получения эфирных масел ........................................ 132 6.2. Определение качества эфирных масел ................................... 139 6.3. Хранение эфирных масел .................................................... 141 Глава 7. Максимально очищенные препараты (новогаленовые) и препараты индивидуальных веществ Л. И. Богуславская ...................................................................... 142 7.1. Особенности производства .................................................... 143 7.2. Растительные биологически активные вещества, способы их выделения и фармакотерапевтические свойства ..................... 145 Глава 8. Способы очистки биологически активных веществ (БАВ) растительного, животного происхождения, полученных на основе биосинтеза Л. И. Богуславская ...................................................................... 178 8.1. Методы осаждения БАВ из растворов .................................... 178 8.2. Разделение БАВ с помощью мембран ..................................... 180 8.3. Сорбция .............................................................................. 184 8.4. Адсорбционно-хроматографические методы ........................... 186 8.5. Гель-фильтрация ................................................................. 190 8.6. Гидрофобная хроматография ................................................ 191 8.7. Аффинная хроматография .................................................... 193 8.8. Электрофорез ...................................................................... 197 8.9. Кристаллизация .................................................................. 197 8.10. Экстракция в системах жидкость—жидкость ........................ 198 8.11. Одноступенчатая экстракция ................................................ 199 |