технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Успехи в области использования новых видов упаковки глаз- ных лекарственных средств в условиях крупномасштабного промышленного производства позволяют поставить вопрос о расширении ассортимента препаратов, применяемых в офтальмо- логической практике. Перспективной считается ферментная терапия. К настоящему времени изучено действие многих ферментов на ткани глаза при их введении в виде капель, мазей, инъекций под конъюнктиву, в стекловидное тело, ретробульбарно или электро- форетически, а также внутримышечно или внутривенно. Разно- образие методик применения и введения лекарства позволяет выби- рать наиболее приемлемые формы и осуществлять комбинированное воздействие ферментами, антибиотиками и другими препаратами, добиваясь в ряде случаев синергического эффекта. Наибольший интерес представляют протеолитические фермен- ты, или протеазы, действующие на самые сложные субстраты и играющие роль трансфераз, катализирующих перенос части моле- кулы-донора к молекуле-акцептору. Основные протеазы, исполь- зуемые в офтальмологии — трипсин, хемотрипсин и папаин. Несомненный интерес для офтальмологов представляет фермент лизоцим. В настоящее время установлено, что лизоцим является основным белком с низкой молекулярной массой, 599 сохраняет устойчивость в кислом растворе, обладает высокой термостабильностью. При действии на микроорганизмы лизоцим вызывает лизис клеток, причем наиболее чувствительны к этому ферменту грамположительные бактерии. К группе тромболитических ферментов относится фибрино- лизин — фермент крови, получаемый из профибринолизина плазмы крови человека при его активации трипсином. Клини- ческое применение препаратов основано на его способности сохра- няться во время лизиса кровяного сгустка при свежем тромбозе. К ферментам гиалуронидазного действия относят лидазу и ронидазу, получаемых из семенников крупного рогатого скота. Отечественной промышленностью лидаза выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах по 64 ЕД. К значительным успехам современной молекулярной биоло- гии и генетики следует отнести выделение и очистку особой груп- пы ферментов, получивших название нуклеаз. Одним из таких ферментов, применяемых в глазной практике, следует назвать дезоксинуклеазу, или ДНКазу — фермент, образующийся в подже- лудочной железе и слизистой оболочке кишечника. ДНКаза тормозит развитие патогенных вирусов, в частности вирусов гриппа, герпеса, аденовирусов, что позволяет применять ее при лечении заболеваний, вызываемых этими вирусами. Все более широкое применение в медицине находят иммоби- лизованные ферменты, позволяющие за счет стабилизации их структуры значительно увеличить сроки действия и хранения. В нашей стране официнальное признание получили трицеллим- трипсин, «пришитый» к целлюлозному носителю, протеазин, иммобилизованные бактериальные протеазы и др. При рассмотрении ассортимента глазных лекарств, которые могут использоваться в перспективе, нельзя не остановиться на препаратах противовирусного действия, оказывающих ингибиру- ющее действие на репродукцию вируса герпеса. Препарат ИДУ (5-йодо-2-дезоксиуридин), известный также как керецид, стоксил, идуколлол, дендрит, эффективен при лечении герпетического кератита, причем не только на начальных стадиях заболевания, но и при глубоких поражениях роговицы. К числу противовирус- ных препаратов относятся флореналь — глазные капли, бонаортон в таблетках, хелепин — препарат растительного происхождения, полиакриламид в виде 1% раствора и т. д. Для лечения гнойных инфекций глаз эффективны инстилляции антистафилококкового гамма-глобулина, особенно в тех случаях, когда возбудитель резистентен к сульфаниламидам и антибиотикам. Выраженное противовоспалительное, противоаллергическое и антитоксическое действие при вирусных и бактериальных инфекциях глаз оказывают гормоны надпочечников — кортизон, гидрокортизон, дезоксикортизон. Выраженным противовирусным и противомикробным действием обладают некоторые сульфаниламидные препараты. Сульфаметоксин — глазные капли, ингамид — 15% глазная мазь, таблетки келоризина и др. Говоря о препаратах антибиотиков, используемых в офтальмо- логии, следует упомянуть дитетрамициновую глазную мазь — ком- бинированную лекарственную форму, обладающую синергическим действием антибиотиков группы тетрациклина и макролидов. Одним из наиболее эффективных препаратов в отношении многих патогенных грибов, возбудителей различных заболеваний является полиеновый антибиотик амфотерицин В, продуцируемый актиномицетом Streptomyces nodosus. Применение в качестве растворителя желтого или желто-оранжевого порошка 5% раствора глюкозы позволило создать глазные капли, оказывающие отчетливо выраженное лечебное действие при кератомикозах. Из сказанного выше и приведенных данных следует, что значительное влияние на эффективность новых препаратов в офтальмологии оказывает выбор способа их применения, что еще раз подчеркивает сложность и неординарность изготовления глазных лекарственных форм. Глава 21. СУППОЗИТОРИИ Суппозитории (от лат. suppositoria — подставлять, подклады- вать) — лекарственная форма, известная человечеству не одно тысячелетие. Впервые о ректальных суппозиториях упоминалось в древнейших папирусах, относящихся к 2600 г. до н. э. Из письменных памятников нам известно, что местное население Месопотамии и Египта лечили суппозиториями, состоящими из растительных и животных жиров, меда, ладана, соков растений, смол и др. Эти вещества использовались как основы приблизитель- но до ХVIII в., затем до конца второго десятилетия ХХ ст. в качестве суппозиторной основы использовалось исключительно масло какао. В настоящее время внедрено большое количество суппозиторных основ, заменивших предыдущую, и обладающих неоспоримыми преимуществами перед маслом какао. 21.1. Определение. Общие свойства Суппозитории — твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, предназначенные для введе- ния в полости тела. Различают суппозитории ректальные (свечи), вагинальные и палочки Как ректальная лекарственная форма могут применяться капсулы, мази, аэрозоли, ректиоли, ректальные тампоны и др., однако наиболее распространенной и часто применяемой формой являются суппозитории. Ректальные суппозитории (Suppositoria rectalia) предназначе- ны для введения в прямую кишку. Вагинальные суппозитории (Suppositoria vaginalia) используют для введения во влагалище. Палочки (Bacilli) предназначены для введения в мочеиспуска- тельный канал, канал шейки матки, свищевые и раневые ходы, слуховой проход. Общее свойство суппозиториев — их способность при комнатной температуре находиться в состоянии твердых тел, а при температуре тела превращаться в жидкость, что имеет важное значение при медицинском применении данных лекарственных форм. Твердость суппозиториев дает возможность преодолеть рефлекторное сопротивление мышц и тканей, а жидкая консистенция в полостях тела — равномерно распределить по слизистой лекарственные вещества, которые могут оказывать на организм как местное (локальное), так и резорбтивное (системное) действие. 601 602 В последние годы в Украине увеличился промышленный выпуск названных лекарственных форм, что обусловлено их значительными преимуществами по сравнению с другими. Суппозитории можно применять в случаях скорой неотложной помощи, так как их фармакологический эффект проявляется значительно быстрее, чем у пероральных лекарственных форм. Это связано с быстрой всасываемостью лекарства в толстом кишечнике и попаданием его в кровь, минуя печень, через средние и нижние геморроидальные вены. По времени воздействия суппозитории приближаются к инъекционным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожного покрова. Кроме того, ректальное применение лекарств очень часто дает возможность снизить одноразовую дозу за счет пролонгированного высвобождения их из суппозиториев. Многие лекарства при пероральном введении инактивируются ферментами пищевари- тельных соков, могут травмировать желудочно-кишечный тракт и печень, — этих недостатков лишены ректальные лекарственные формы. Ректальные суппозитории могут иметь форму конуса, цилиндра с заостренным концом, торпеды или сигары с максимальным диаметром 1,5 см. Масса одного суппозитория должна находиться в пределах от 1,1 до 4 г. Длина свечей — в пределах 2,5—4 см при ширине в основании не более 1,5 см. Масса суппозитория для детей должна составлять от 0,5 до 1,5 г. Вагинальные суппозитории могут быть сферическими (globuli — шарики), яйцевидными (ovula — овули) или иметь форму языка — плоского тела с закругленным концом (pessaria — пессарии). Масса этих лекарственных форм колеблется в пределах от 1,5 до 6 г. Палочки имеют форму цилиндров с заостренным концом толщиной 2—5 мм и длиной до 10 см. 21.2. Характеристика основ и вспомогательных веществ С точки зрения физико-химической науки суппозитории рассматривают как дисперсные системы, состоящие из дисперсионной среды, представленной основой, и дисперсной фазы, в роли которой выступают лекарственные вещества. В зависимости от свойств лекарственных веществ суппозитории могут создавать различные дисперсионные системы. Гомогенные системы образуются в тех случаях, когда лекарственное вещество растворяется в основе. Гетерогенные системы образуются в случае введения лекарственных веществ в основу по типу эмульсии или суспензии. 603 В структуре суппозиториев различают основные (лекарст- венные вещества) и вспомогательные (носители или основа) компоненты. К суппозиторным основам предъявляется ряд требований: — они должны сохранять достаточную твердость при комнат- ной температуре; — температура плавления или растворения должна быть близкой к температуре тела человека; — не должны раздражать слизистую прямой кишки или вызывать другие нежелательные явления, т. е. должны быть физиологически индифферентными; — не должны препятствовать высвобождению и терапевти- ческому действию лекарственного вещества; — не должны взаимодействовать с лекарственными вещест- вами, вводимыми в суппозиторную массу. С указанными общими требованиями тесно связаны и техноло- гические требования к основам. К ним относятся: — химическая и физическая стабильность основы в процессе изготовления и хранения суппозиториев; — способность легко формоваться и сохранять необходимую твердость при введении; — способность эмульгировать необходимое количество растворов; — иметь определенную пластичность, вязкость, время дефор- мации, т. е. определенные структурно-механические свойства. Этим требованиям удовлетворяют применяемые в фармацев- тической промышленности различных стран липофильные, гидро- фильные основы и их смеси. Липофильные основы. В качестве суппозиторных основ ГФ XI рекомендует использовать масло какао, сплавы его с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином. Масло какао в настоящее время в фармакопеях ряда стран остается официнальной фармакопейной основой. Оно состоит из смеси триглицеридов: тристеарина, трипальметина, триолеина, трилаурина, триарахина. Состав масла какао объясняет поли- морфные модификации этой основы с различными физическими свойствами. При плавлении данной основы при температуре свыше 36 °С и последующем охлаждении в различных условиях, а также при хранении при температуре выше 10 °С масло какао переходит в модификацию с низкой точкой плавления (23—24 °С) и низкой температурой застывания (17—18 °С), что вызывает трудности при формовании суппозиториев. Также масло какао плохо эмульгирует водные растворы, может прогоркать из-за большого содержания 604 олеиновой кислоты (около 30%). Кроме того, оно может содержать жизнеспособные микроорганизмы. Для улучшения структурно-механических свойств и способ- ности к высвобождению лекарственных веществ к этой основе прибавляют различные вспомогательные вещества: лецитин, белый воск, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, пальмовое масло. Приблизительно такими же свойствами, как и масло какао, обладают масла лавра черешкового и кориандра. Гидрогенизированные жиры позволяют создавать суппозитор- ные основы, лишенные недостатков масла какао. Еще в 1934 г. А. Г. Босин разработал суппозиторную основу бутирол — сплав гидрогенизированных жиров с парафином. Как заменитель масла какао в настоящее время широко используются сплавы гидрогенизированных жиров с жироподобными веществами, эмульгаторами или углеводородными продуктами. В промышленном производстве суппозиториев используется основа Нижненовгородского химико-фармацевтического завода, в состав которой входит 30% масла какао, 49—60% гидрирован- ного подсолнечного масла и 10—21% парафина; ланолевая основа, состоящая из 60—80% ланоля (смесь сложных эфиров фтолиевой кислоты и высокомолекулярных спиртов), 10—20% кулинарного жира и 10—20% парафина. Определенный интерес для промышленного выпуска суппози- ториев представляет твердый кондитерский жир на пальмоядровой основе и на основе пластифицированного саломаса. Эти жиры имеют мелкозернистую кристаллическую структуру, которая плавится в узком температурном интервале без заметных фазовых превращений, что выгодно отличает их от масла какао и ряда других суппозиторных основ. Для повышения температуры плавления сплавов используют- ся воск, парафин, озокерит и спермацет. Ланолин, лецитин, холестерин вводят для лучшего эмульгирования жидкостей. Жирные и жироподобные основы в зависимости от состава имеют разную вязкость и пластичность, и от этого зависит выбор метода изготовления суппозиторных форм. Из известных зарубежных липофильных основ особый интерес представляют основы витепсол, эстаринум, лазупол. Витепсол, или имхаузен, (Германия) представляет собой смесь триглицеридов лауриновой и стеариновой кислот, содержащую добавки эмульгатора моноглицеринового эфира лауриновой кислоты. Температура плавления 33,5—35,5 °С. Время полной деформации основ в пределах 15 мин. Выпускается витепсол различных групп Н, V, S, Е, разли- чающихся интервалом физико-химических свойств. 605 Эстаринум выпускается в виде нескольких модификаций, различающихся физико-химическими характеристиками. В химическом отношении основа представляют собой смеси моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот. Лазупол состоит из эфиров фталиевой кислоты с высшими спиртами (например, цетиловым и (или) стеариловым). Выпускается нескольких модификаций лазупола, различа- ющихся температурой плавления (34—37 °С), застывания и способностью к эмульгированию водных растворов. Все описанные зарубежные липофильные основы хорошо эмульгируют водные растворы лекарственных веществ, быстро затвердевают, имеют температуру плавления, близкую к тем- пературе тела. Гидрофильные основы. Современные гидрофильные основы представлены в основном полиэтиленгликолями — конденсиро- ванными полимерами этиленоксида и воды. Отечественной промышленностью выпускаются полиэтиленгликоли, различа- ющиеся молекулярной массой — ПЭГ-400, 1500, 2000, 4000, 6000. За рубежом полиэтиленгликолевые основы известны под названием «карбовакс» (США), «скурол» (Франция), «постонал», «суппофарм» (Германия). Эта группа основ способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражая слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, сравнительно доступна по стоимости. Желатин-глицериновые и мыльно-глицериновые основы значительно реже используются в производстве суппозиториев, хотя и включены в фармакопеи ряда стран. Для обеспечения оптимальных структурно-механических характеристик суппозиторных основ к ним прибавляют стеараты алюминия, магния и другие соли жирных кислот, а также твины, эмульгаторы Т-2, № 1, бентонит, глюкозу, крахмал, аэросил. 21.3. Способы получения суппозиториев в промышленных условиях. Технологическое оборудование для производства суппозиториев Суппозитории в промышленном производстве изготавливают способами выливания расплавленной массы в формы и прессования на специальном оборудовании. Наиболее часто применяемый способ — это выливание расплавленной массы в формы. 606 Метод выливания. Промышленное производство суппозито- риев указанным способом проводится по следующей технологи- ческой схеме: Сначала производят подготовку реакторов, емкостей, сборников, насосов и другого оборудования путем тщательной обработки их горячим паром, водой с моющими средствами, ополаскивания и сушки. Производят санитарную обработку помещений и подготовку рабочего персонала. Приготовление основы. Сначала производят отвешивание компонентов основы. В реакторе из нержавеющей стали с паровой рубашкой и мешалкой сплавляют компоненты основы при температуре 60—70 °С и перемешивании в течение 40 мин. Основу фильтруют через друк-фильтр, используя латунную сетку или бельтинг, анализируют по температуре плавления, застывания и времени полной деформации и передают в аппаратное отделение. Затем основу с помощью сжатого воздуха подают в реактор, в котором происходит приготовление суппозиторной массы. После этого вводят лекарственные вещества. Введение лекарственных веществ в основу. Лекарственные вещества вводят в основу в виде водных растворов (все водорастворимые), жировых растворов (жирорастворимые) или суспензий растертых порошков в основах (нерастворимые в воде и жирах). Полученные растворы или суспензии называют концентратами. Водорастворимые компоненты растворяют в воде, нагретой до 45 °С, жирорастворимые — в части расплавленной жировой основы. Полученные концентраты фильтруют через бязь, а затем смешивают с остальной основой. Вещества, нерастворимые в воде и основе, вводят в виде суспензии. Предварительно измельченные лекарственные вещества |