технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
При стерилизации воздушной среды производственных помещений в качестве источников УФ-радиации используют специальные лампы БУВ (бактерицидная увиолевая), которые изготавливают в виде трубки из специального увиолевого стекла, способного пропускать УФ-лучи, с электродами из длинной вольфрамовой спирали, покрытой бария и стронция гидрокарбона- тами. В трубке находится ртуть и аргон при давлении в несколько мм рт. ст. Источник УФ-лучей — разряд ртути, происходящий между электродами при подаче на них напряжения. Излучение лампы БУВ обладает большим бактерицидным действием, так как максимум излучения лампы близок к максимуму бактери- цидного действия (254 нм). Количество и мощность бактерицидных ламп подбирается так, чтобы при прямом облучении на 1 м 3 объема помещения прихо- дилось не менее 2—2,5 Вт мощности излучателя. Промышлен- ностью выпускаются лампы БУВ-15, БУВ-30, БУВ-60 и др. (цифра обозначает мощность в ваттах), а также бактерицидные облучатели: настенный ОБН , состоящий из двух ламп БУВ-30; потолочный ОБП — из 4 ламп БУВ-30; передвижной маячного типа ОБПЕ — из 6 ламп БУВ-30. Облучатели используют только при отсутствии в помещении людей. Для стерилизации воды применяют аппараты с погружен- ными и непогруженными источниками УФ-радиации . В аппаратах первого типа источник УФ-излучения (бактерицидная увиолевая лампа, покрытая кожухом из кварцевого стекла) помещается 559 внутри водопровода и обтекается водой. Данный способ стерили- зации больших объемов воды для инъекций считается наиболее экономичным. В аппаратах с непогруженными лампами они помещаются над поверхностью облучаемой воды. В связи с тем что обычное стекло практически непроницаемо для ультрафиолетовых лучей, водопровод в местах облучения изготавливают из кварцевого стекла, а это значительно повышает стоимость аппарата. В настоя- щее время разработан способ, при применении которого имеется возможность замены кварцевого стекла полиэтиленовым, свободно пропускающим УФ-радиацию. Как положительный фактор следует отметить, что при стерилизации воды не происходит накопления пероксидных соединений и под действием УФ-излучения инактивируются некоторые пирогенные вещества, попавшие в воду. Стерилизация ИК- и лазерным излучением. Электронная стерилизация. Эти перспективные виды стерилизации практи- чески не находят сегодня применения, хотя возможности для этого имеются. Облучение инъекционных водных систем инфракрасным (ИК) излучением в областях поглощения воды ( ?=2,7 мкм) может быть эффективным средством ее нагрева и тем самым является, по сути, еще одним вариантом тепловой стерилизации. Наличие достаточно мощных источников ИК-излучения позволяет надеяться на возможность создания оборудования для высоко- производительной технологии. Преимуществом этого метода перед традиционным автоклавированием может считаться возможность отказа от небезопасного в обслуживании и нетехнологичного перегретого пара. Принципиально возможны способы стерилизации с примене- нием лазерного и электронного излучения, при этом можно до- стигнуть высокой эффективности стерилизации как путем интен- сивного нагрева вследствие поглощения мощного излучения в воде, так и за счет селективного поглощения излучения макромоле- кулами микроорганизмов в многоквантовых процессах. Однако исчерпывающих исследований применительно к какой-либо кон- кретной системе, совокупность которых дала бы основание о созда- нии хотя бы основ таких методов стерилизации, пока не проведено. 19.11. Методы контроля качества инъекционных растворов Во время технологического процесса производства инъекцион- ных растворов обязательно проводят промежуточный (постадий- ный) контроль качества, т. е. после каждой технологической стадии или операции проводится бракераж ампул, флаконов, гибких 560 контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т. д.) лекарст- венного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполне- ния — проверяется выборочно объем наполнения сосудов. Определение норм наполнения. Фактический объем напол- нения сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспе- чить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ ХI издания уста- навливает нормы налива и количества сосудов для контроля. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калибро- ванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при температуре 20±2 °С. Таблица норм наполнения ампул растворами приведена выше. Определение герметичности. Контроль качества запайки или укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичнос- ти используют 3 метода: — вакуумирование; — с помощью растворов индикаторов (для водных растворов) и воды или мыльного раствора (для масляных растворов); — по свечению газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля. Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механичес- ких включений — стеклянная пыль, волокна фильтрующих мате- Рис. 19.26. Схема устройства установки для объективного контроля чистоты раствора в ампулах 561 риалов, нерастворенные частицы лекарственного вещества и т. д.; на белом — цветность раствора, отсутствие механических включе- ний черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки: субъективизм контролера — острота зрения, опыт рабо- ты, усталость и т. д. Допустимая ошибка метода составляет 30%. Для более объективной оценки качества раствора по этому параметру были разработаны другие методы: — визуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т. д.; — оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света; — мембранно-микроскопические; — проточные методы (рис. 19.26). Количественное содержание лекарственных веществ, входящих в состав инъекционных растворов, определяют согласно указаниям ФС или другой нормативно-технической докумен- тации. Определение количественного состава проводится на каждой серии раствора. Препараты, анализируемые биологическим методом, должны содержать активные ингредиенты в пределах, указанных в соответствующей НТД. Определение стерильности растворов проводится путем посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытание повторяют на таком же количестве сосудов. И только при отсутствии роста при повторном посеве серия считается стерильной. Определению стерильности подвергают ампулы или флаконы каждой серии, одновременно подвергавшиеся стерилизации в одном стерилизующем аппарате. Метод мембранного фильтрования при определении стерильности рекомендован при выраженном антимикробном действии лекарственного вещества и испытании растворов в больших объемах (более 100 мл). Отбирается 30 ампул, их делят на 3 группы по 10 штук, 20 используют для испытания на стерильность, 10 — для контроля полноты отмывания мембраны от лекарственного вещества. Для фильтрования применяют установку с мембраной диаметром 47 мм и размером пор 0,45±0,02 мкм. Фильтры стерилизуют при температуре 121±1 °С 20 мин. Если испытывают порошок, его растворяют в воде для инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, которую промывают от раствора 3—5 порциями растворителя по 100 мл, разрезают стерильными ножницами на 2 части, одну из них помещают в колбу с тиогликолевой средой, вторую — в среду Сабуро, 7 дней инкубируют при ежедневном просмотре. Все операции проводят в асептических условиях. При отсутствии роста на двух средах делают заключение о стерильности серии. 562 Определение пирогенности растворов проводят биологи- ческим методом согласно ГФ ХI издания. За рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов крови крабов Limulus polyphemus. В России разработан аналогичный метод, основанный на способности грамотрица- тельных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3% растворе калия гидроксида. 19.12. Маркировка и упаковка Нанесение надписи на ампулы производят на полуавтомате (рис. 19.27). В бункер 7 загружают ампулы и барабаном подачи 8 направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные в виде углубления в 40—50 мкм. Формный цилиндр 5, вращаясь в ванне с быстровысыхающей краской для глубокой печати, подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля 4 и регулирующего устройства 2 снимается с поверхности офсетного цилиндра 6 и остается в углублениях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы передаются на упаковку. На автомате для упаковки ам- пул вместимостью 5 мл (модель 529) на полимерной пленке при на- гревании формируются ячейки пуансонами и сжатым воздухом. Из питателя в ячейки попадают ампулы, а сверху накладывается фольга, термосклеивающаяся под действием пресса. Из общей ленты вырезаются готовые упаковки, они поступают в накопитель. На автомате для упаковки ам- пул вместимостью 1 мл (модель 570) происходит одновременно упа- ковка и маркировка. Пленка полихлорвинила размягчается нагревателем, ячейка формируется вакуумом при одновременной маркировке ампул. Они загружаются в ячейки, происходит термосклеивание с верхним покровным материалом. На упаковку горячим тиснением наносится серия, срок годности препарата, готовая упаковка вырезается и попадает в накопители. Имеются автоматы для упаковки ампул в картонные коробки по 10 штук. Рис.19.27. Устройство полуавто- мата для маркировки ампул: 1 — корпус; 2 — регулирующее устрой- ство; 3 — ванна; 4 — ракель; 5 — форм- ный цилиндр; 6 — офсетный цилиндр; 7 — бункер; 8 — барабан подачи ампул; 9 — направляющие 563 19.13. Особенности производства некоторых инъекционных лекарственных форм Приготовление инъекционных растворов, не подвергающих- ся тепловой стерилизации. Соблюдение всех условий асептики особенно важно при производстве лекарственных препаратов для инъекций, не подвергающихся тепловой стерилизации. Это относится к приготовлению инъекционных растворов из термо- лабильных веществ (барбамил, адреналина гидрохлорид, эуфиллин) или веществ, обладающих выраженной бактерицидной актив- ностью (аминозин, дипразин, гексаметилентетрамин и др.). Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравнительно устойчивы и обладают бактерицидным действием. При повышении же температуры происходит гидролиз гекса- метилентетрамина с образованием формальдегида и аммиака, поэтому приготовление его 40% раствора проводят в асептических условиях (1 класс чистоты), без тепловой стерилизации. Лекарст- венное вещество, используемое для приготовления инъекционного раствора, должно быть более высокого качества, чем фармако- пейный. Он не должен содержать аминов, солей аммония и параформа. Если нет сорта «для инъекций», то гексаметилен- тетрамин подвергают специальной очистке. Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилен- диамина (18—22% вместо 14—18%). Воду для инъекций, предназначенную для приготовления растворов эуфиллина, подвергают освобождению от углекислоты. Эти меры служат для предотвращения гидролиза эуфиллина. 12—24% растворы эуфиллина для инъекций готовят в асептических условиях, без стабилизаторов, разливают и запаивают ампулы в токе азота (газовая защита). Водные растворы аминазина (и дипразина) легко окисляются даже при кратковременном воздействии света с образованием красноокрашенных продуктов разложения. Для получения ста- бильного препарата добавляют антиоксиданты и натрия хлорид — для изотонирования раствора. Изготавливают в строго асепти- ческих условиях без проведения тепловой стерилизации. Важное значение в технологии приготовления инъекционных растворов, не подвергающихся тепловой стерилизации, играет процесс фильтрования через бактериальные фильтры, при котором микроорганизмы удаляются из раствора, тем самым обеспечивается его стерильность и апирогенность. Стерильная фильтрация достигается использованием глубинных и мембранных фильтров. Лиофилизированные формы парентерального назначения. В настоящее время расширяется производство лиофилизированных препаратов. 564 Лиофилизация (сублимация) — один из эффективных путей повышения стабильности малоустойчивых и термолабильных лекарственных веществ, таких, как антибиотики, ферменты, гормоны и другие биологически активные жидкости. Для некоторых препаратов это единственно возможный метод получения. При высушивании методом сублимации создаются условия, при которых вещества претерпевают минимальные химические превращения, тем самым уменьшается количество дестабилизи- рующих факторов и повышается стабильность препарата. Лиофилизированные препараты представляют собой пористые порошки, содержащие незначительное количество воды. Инъекционные растворы лиофилизированных веществ готовят непосредственно перед применением с помощью стерильного растворителя, прилагаемого в упаковке. Приготовление инъекционных растворов из веществ, требующих специальной очистки. В случае отсутствия сорта «для инъекций» исходные вещества подвергают специальной очистке от недопустимых примесей (химических, механических и пирогенных веществ). Раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Solutio Calcii gluconatis 10% pro injectionibus). Кальция глюконат медленнорастворим в 50 частях воды и растворим в 5 частях кипящей воды, таким образом, 10% раствор пересыщен. В отличие от многих солей кальция глюконат при нагревании улучшает растворимость. Поэтому растворение проводят при нагревании в течение 3 ч. В кальция глюконате содержится примесь кальция оксалата как побочный продукт при получении вещества, который во время растворения образует комплекс с кальция глюконатом, а при стерилизации и хранении выпадает в осадок. Его удаляют добавлением кристалликов кальция оксалата в качестве затравки и для повышения концентрации одноименных ионов. При охлаж- дении образуется осадок, поэтому раствор фильтруют в горячем состоянии. Затеп проводят его анализ, проверяют значение рН, расфасовывают и стерилизуют паром под давлением при температуре 110 °С в течение 1 ч. При более высоких температурах происходит карамелизация. Перед введением раствора больному необходимо убедиться, что шприц и игла не содержат этанол, так как в этом случае в момент введения препарата выпадает осадок. Выпускают в ампулах по 10 мл. Раствор глюкозы 5, 10, 25 и 40% для инъекций (Solutio Glucosi 5, 10, 25, 40% pro injectionibus). Исходная глюкоза подвергается анализу на прозрачность и цветность ее растворов, кислотность, наличие хлоридов, сульфатов, кальция, бария. Тяжелых металлов допускается не более 0,0005 % при отсутствии 565 мышьяка. Раствор получают с учетом содержания кристаллиза- ционной воды в глюкозе двойной очисткой активированным осветляющим углем марки «А». Гидратную глюкозу растворяют при температуре 50—60 °С и добавляют уголь активированный, обработанный кислотой хлороводородной. Для удаления примесей и активирования перемешивают 10 мин и еще добавляют уголь активированный, перемешивают, фильтруют через бельтинг и бязь. Затем раствор доводят до кипения, охлаждают до температуры 60 °С, добавляют уголь активированный, перемешивают 10 мин и фильтруют. К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля (натрия хлорид и 0,1 н раствор кислоты хлороводородной), перемешивают, анализируют и фильтруют через фильтр ХНИХФИ, ампулируют и стерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 100— 102 °С в течение 1 ч. В растворе проверяется подлинность, цветность, значение рН среды (должно быть 3,0—4,0). 5% раствор при введении 10 мл на 1 кг массы животного должен быть апирогенным. Проверяется его стерильность. Раствор желатина медицинского 10% для инъекций (Sotutio Gelatinae medicinalis 10% pro injectionibus) получают из желатина медицинского, проверяют силу и крепость 10% геля, относительную вязкость 14,82% раствора, проводят бактериологи- ческие исследования. Желатин для инъекции в растворе 1:10 не должен быть мутнее эталона № 3 и выдержать испытание на пирогенность при введении 10 мл его на 1 кг массы животного. Желатин в виде мелких пластинок ставят на 20 мин для набухания в воде, переносят в реактор и заливают кипящей водой. После полного растворения значение рН раствора доводят щелочью до 9,0—9,7, а концентрацию вещества — до 10%, устанавливают температуру 80 °С и выдерживают 40 мин для частичного разрушения примесей белкового характера и пирогенных веществ. Раствор охлаждают до 60 °С, значение рН доводят до 6,8—7,0, добавляют 3 белка куриных яиц на 1 л, уголь активированный, натрия хлорид (для стабилизации желатина) и с помощью миксера интенсивно перемешивают. Температуру повышают до 105 °С и выдерживают 15—20 мин. Белковые примеси коагулируют и адсорбируют углем. Раствор охлаждают до 90 °С, фильтруют на друк-фильтре через 4 слоя бязи и слой фильтровальной бумаги, затем через фильтр ХНИХФИ с толщиной ровницы 3—4 см, ампулируют по 10 и 25 мл. Стерилизуют при температуре 105 °С 30 мин, медленно повышают ее до 120 °С и выдерживают 15 мин. После стерилизации ампулы помещают в термостат на 7 сут при 38—40 °С. Раствор не должен мутнеть. Проводится анализ раствора по следующим показателям: подлинность, относительная вязкость, температура плавления, значение рН, прозрачность и цветность. Препарат испытывается на пирогенность и стериль- ность. Технология раствора преследует цель — максимально |