технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
? RO? + OH? RO ? + RH ? ROH + R? OH ? + RH ? H 2 O + R ?. Исходя из сказанного выше, процесс окисления можно замед- лить, если ввести: — вещества, быстро реагирующие с алкильными радикалами; — соединения, быстро реагирующие с пероксидными радикалами, что снизит скорость образования гидропероксидов и генерирование радикалов; — вещества, разрушающие гидропероксиды с образованием молекулярных продуктов, не образующих свободных радикалов. Необходимо отметить, что в фармацевтической технологии ин- гибиторы, прерывающие цепную реакцию, не применяются, так как они эффективны только при полном отсутствии кислорода. Механизм действия антиоксидантов. Важное значение имеют стабилизаторы, позволяющие предохранять лекарственные вещества от нежелательного воздействия кислорода, так называемые антиокислители, или антиоксиданты. По механизму защиты чувствительных лекарственных ве- ществ различают две группы антиоксидантов: 1. Восстановители, которые обладают более высокой способ- ностью к окислению, связывая кислород и тем самым предотвра- щают нежелательные процессы в растворах. 2. Отрицательные катализаторы, или антикатализаторы, — ве- щества, образующие комплексные соединения с ионами тяжелых металлов, провоцирующие окислительно-восстановительные процессы. По происхождению ингибиторы окисления делятся на природ- ные и синтетические. Природные антиоксиданты (АО) выделяют из различных частей растений. По химическому строению боль- шинство применяемых на практике природных АО относится к производным полифенолов. По растворимости АО классифицируют на: — растворимые в воде; — растворимые в маслах. Требования к АО, применяемым в производстве фармацевти- ческих препаратов: 1. Безвредность в применяемых дозах, отсутствие раздража- ющего действия, аллергических реакций как самих АО, так и продуктов их метаболизма и образующихся при воздействии с ними других ингредиентов состава. 2. Эффективность при низкой концентрации. 3. Хорошая растворимость в продуктах, подлежащих защите от окисления. 520 Характеристика группы восстановителей. Восстановители, или прямые антиоксиданты, подразделяются на несколько групп: 1. Вещества, препятствующие образованию активных радикалов из гидропероксидов. Механизм их действия: RO 2 ? + InH ? ROOH + In?, где InH — антиоксидант с подвижным атомом водорода; In ? — малоактивный радикал антиоксиданта. К наиболее эффективным средствам этой группы относятся фенол, аминофенолы, анальгин, парааминофенол, нафтолы, аромати- ческие амины. 2. Вещества, разрушающие гидропероксиды. Не останавливают цепной процесс окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительные реакции. Тормозящее действие таких восстановителей тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами. Это соли сернистой кислоты, органические соединения серы (натрия сульфит — Na 2 SO 3 , натрия метабисульфит — Na 2 S 2 O 3 , натрия бисульфит — NaHSO 3 , унитиол, ронгалит, тиомочевина и др.). Органические соединения, содержащие серу — сильные восстановители. Их действие основано на быстром окислении серы. Механизм их действия: ROOH + R ?SR ? ROH + R? 2 SO ROOH + R ? 2 SO ? OH + R? 2 SO 2 Негативная сторона данной группы — летучесть и разложение их при стерилизации, уменьшающиеся в среде инертных газов (азота и т. д.). 3. Вещества, обрывающие цепь окисления по реакции с алкильными радикалами. К ним относят хиноны, нитросоедине- ния, молекулярный йод. Учитывая, что кислород очень быстро реагирует с алкильными радикалами, эти ингибиторы малоэффек- тивны, однако эффективны при недостатке кислорода. Если молекула антиоксиданта содержит несколько функцио- нальных групп, он может оказаться ингибитором смешанного типа, например реагировать с ROOH и RO ? 2 . В то же время, одна и та же группа может реагировать с разными частицами, например, фенолы способны взаимодействовать с перекисными и алкильными радикалами. 521 К восстанавливающим агентам также относятся алкоголи и энолы (хлорбутанол, аскорбиновая кислота и т. д.). Эти вещества имеют низкий редокс-потенциал (например, аскорбиновая кислота — 0,34), т. е. обладают большей интенсивностью окислительно- восстановительных процессов и поэтому окисляются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздуш- ном пространстве над ним. Однако для стабилизации раствора аскорбиновой кислоты необходим антиоксидант с еще более низким редокс-потенциалом, например, натрия сульфит (0,19). Многие работы последних лет подвергли сомнению этот механизм действия антиоксидантов. Современное представление действия ингибиторов окисления связывают и с их способностью реагировать со свободными радикалами или препятствовать разложению гидропероксидов на свободные радикалы. Стабилизация масляных растворов. Для стабилизации масляных растворов добавляют жирорастворимые антиоксиданты: бутилокситолуол (БОТ), бутилоксианизол (БОА), ?-токоферол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат, кислоту нордигидрогваяретовую, кверцетин и их синтетические смеси. Эффективность антиоксидан- тов этой группы зависит от исходной концентрации гидроперокси- дов и других продуктов окисления масла. Предложен надежный способ их удаления путем введения в масло вторичных и третичных аминов гидрохлоридов и гидробромидов с последующей термообработкой (предварительной стерилизацией), что приводит к почти полному разрушению гидропероксидов. Подобное действие оказывают и некоторые лекарственные вещества — аминазина гидрохлорид, димедрол в концентрациях 10 –3 —10 –4 моль/л. Для стабилизации масляных растворов гормональных препара- тов в последнее время используют растворы бензил-бензоата. Характеристика отрицательных катализаторов. Антикатали- заторы — вещества, способные образовывать прочные внутри- комплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, которые могут переходить в инъекционный раствор из стекла ампул, аппаратуры или могут присутствовать в лекарствен- ном веществе в качестве примесей. Как известно, большое влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжелых металлов, являющихся катализаторами процессов окисления. Ионы тяжелых металлов (Fe 3+ ; Cu +2 ; Mn +2 и др.), участвуя в цепной окислительно-восстановительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последующие в радикалы: Cu 2+ + RCOO – ? Cu + + RCOO – Cu 2+ + ROOH ? R? Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом, образуя пероксидный радикал, который далее будет участвовать в 522 цепной реакции по приведенной ранее схеме. Частично восстанов- ленный при этом ион металла может легко окислиться кислоро- дом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется: Cu + ? Cu 2+ Именно цепным характером реакции объясняется, что каталитическое воздействие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в очень малых количествах. Для получения стабильных растворов необходимо избавиться от них. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов путем фильтрации через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы, а также образованием неактивных комплексов при максимальном координационном числе металлов или в высшем его валентном состоянии. Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют следующие комплексоны: ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б — динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций, кальций-динатриевая соль этилен- диаминтетрауксусной кислоты, которые хорошо растворимы в воде, термоустойчивы. Механизм стабилизирующего действия связан с переводом катионов тяжелых металлов в комплексные, практи- чески недиссоциируемые соединения, не активные по отношению к гидроперекиси. Подобным действием обладают гидрохинон, маннит, глицерин, 8-оксихинолин и др. Комплексоны являются косвенными антиоксидантами. Другие способы химической защиты. Комплексная стабилизация. Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения рН раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказывать каталитическое действие. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов тяжелых металлов может превращаться в радикал, который участвует в цепной реакции окисления: Cu 2+ + OH – ? Cu + + OH ? OH ? + RH ? H 2 O + R ? R ? + O 2 ? R–O–O? H 2 O L OH ? + H + Поэтому для замедления процессов окисления во многие растворы легкоокисляющихся веществ для создания оптимального значения рН добавляют буферные смеси или раствор хлористоводо- родной кислоты. Возможность окисления (самоокисления) лекарственных веществ понижается с уменьшением концентрации кислорода в растворителе и над раствором. Поэтому растворители, использу- O 2 523 емые для производства инъекционных растворов, должны быть освобождены от кислорода путем кипячения, а также насыщением углерода диоксидом или азотом. Еще одним возможным методом стабилизации легкоокисля- ющихся веществ может быть использование высокомолекулярных веществ (полиглюкин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид с низкой молекулярной массой и др.). В среде этих веществ замедляется окисление, что возможно объяснить проникновением низко- молекулярного лекарственного вещества вовнутрь молекулы ВМС и, следовательно, уменьшением их реакционной способности. Окисление может быть уменьшено за счет устранения действия света и температуры. Иногда приготовление некоторых лекарст- венных средств (например, раствора фенотиазина) целесообразно проводить при красном свете или при хранении использовать ампулы из светозащитного стекла. Скорость протекания деструктивных процессов в лекарствен- ных препаратах увеличивается под влиянием ультрафиолетового излучения. Энергия излучения активирует молекулы или атомы вещества, что, в свою очередь, вызывает развитие химических реакций, которые могут протекать в газах, твердых веществах и растворах. При поглощении веществом светового излучения определенной волны может происходить ускоренное разложение лекарственных препаратов. Скорость разложения зависит также от агрегатного состояния вещества. Известно, что разложение веществ в сухом виде происходит значительно медленнее по срав- нению со скоростью разложения веществ в растворах. Более концент- рированные растворы окисляются медленнее, чем разбавленные. Большое значение имеет синергизм ингибиторов, когда действие нескольких веществ превосходит сумму эффекта каждого. Синергизм может быть при совместном введении ингибитора, обрывающего цепь окисления, и ингибитора, разрушающего гидропероксиды. Возможна полифункциональность стабилизатора, который может тормозить окисление как за счет возникновения пероксидного радикала, так и путем разложения гидропероксида. Применение консервантов также способствует повышению стабильности многих препаратов в ампулах. Среди консервантов используются этиловый спирт 95%, нипагин, нипазол, хлорбутанол- гидрат, смесь этилового спирта с глицерином и др. Растворы целого ряда легкоокисляющихся веществ не могут приобрести необходимую стойкость при использовании какой-то одной формы стабилизации. В этом случае необходимо использо- вать сочетание стабилизирующих факторов комбинированной защиты. К стабилизаторам лекарственных форм гетерогенных дисперс- ных систем (эмульсий и суспензий) можно отнести производные метилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, 524 твины, спены и ряд других веществ. Нередко с целью снижения количества этих веществ и повышения их активности используют различные сочетания стабилизаторов природного, синтетического и полусинтетического происхождения. Физические методы стабилизации ампулированных растворов. Физические методы стабилизации также направлены на максимальное устранение факторов, вызывающих или ускоряющих негативные процессы в инъекционных растворах. К технологическим приемам повышения стабильности растворов в ампулах можно отнести: — дополнительную (специальную) очистку исходных веществ или растворителей; — покрытие внутренней поверхности ампул химически стойкими пленками; — использование оптимальных методов и режимов стерилизации; — изготовление лекарственных препаратов в виде стерильных порошков или таблеток, из которых готовятся инъекционные растворы; — предварительное связывание (удаление) кислорода в растворителях; — ампулирование с применением газовой защиты. Для удаления кислорода из воды можно использовать электролитические, химические и физические методы. Заслуживают внимания некоторые физические методы: удаление кислорода кипячением; барботажем инертными газами; распылением воды в вакууме; дистилляция воды в среде углекислого газа или азота. В некоторых случаях возможно использование органических смол для связывания растворенного кислорода. В условиях промышленного производства инъекционных растворов предварительное связывание кислорода в растворителе нерационально, так как на последующих технологических стадиях производства растворов в ампулах снова происходит его насыще- ние. Поэтому более целесообразно удалять его непосредственно перед заполнением ампул. Один из способов удаления кислоро- да — метод, основанный на изменении растворимости газов в жид- костях при различных температурах (от 20 до 100 °С), а также использование водяного пара в качестве инертной среды. Принцип ампулирования растворов в среде инертных газов. В газовом пространстве и в растворе содержится достаточное количество кислорода, способствующее окислению растворов лекарственного вещества. Для получения стабильных растворов необходимо в ампуле максимально заменить воздух на инертный газ и удалить кислород из раствора, так как растворимость газа в жидкости изменяется в широких пределах в зависимости от газа, 525 растворителя, давления и температуры. При этом раствор пред- варительно насыщается газом, ампулы непосредственно перед заполнением и запайкой продуваются инертным газом. В качестве инертной среды могут использоваться углекислый газ, азот, аргон. На основании исследований, руководимых проф. Ф. А. Коне- вым (ГНЦЛС) разработана и внедрена технология ампулирования инъекционных растворов с газовой защитой при использовании вакуумного способа наполнения ампул. Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся веществ зависит от многих факторов, а их стабилизация осуществляется путем использования различных технологических приемов и соблюдения ряда условий. Ниже приведены особенности стабилизации некоторых инъекционных растворов. 1. Стабилизация растворов глюкозы Инъекционные растворы глюкозы при стерилизации, особенно в щелочном стекле, подвергаются окислению и карамелизации с изменением цвета раствора. При выборе стабилизатора для раствора глюкозы необходимо учитывать полифункциональный характер этого вещества. Глюкоза неустойчива в щелочной среде, под влиянием кислорода образуются оксикислоты и оксиметилфурфурол. Но она неустойчива и в кислой среде — образуется Д-глюконовая кислота и ее лактоны. В результате их окисления образуется 5-оксиметилфурфурол, вызывая пожелтение раствора, что связано с дальнейшей карамелизацией. Растворы глюкозы, согласно НТД, стабилизируют реактивом Вейбеля: NaCl — 5,2 г Кислоты HCl разб. — 4,4 мл Воды для инъекций — до 1 л Стабилизатор Вейбеля добавляют к растворам глюкозы в количестве 5% от объема, независимо от ее концентрации. Введение кислоты хлористоводородной к растворам глюкозы предотвращает процессы окисления глюкозы в щелочной среде. Следует отметить, что теоретические вопросы процесса стабилизации глюкозы сложны и еще недостаточно изучены. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с хлористоводородной кислотой создает буферную систему для глюкозы, нестабильной в кислой и нейтральной средах. 2. Стабилизация раствора аскорбиновой кислоты К легкоокисляющимся веществам относятся аскорбиновая кислота, имеющая ендиольную группу с подвижными атомами водорода. При воздействии кислорода она переходит в 2,3-дикетогуло- новую кислоту, лишенную С-витаминной активности. 526 В кислых растворах при рН 1,0—4,0 аскорбиновая кислота разлагается с образованием альдегида фурфурола, что обусловли- вает желтую окраску. Для стабилизации применяют антиоксидант натрия метаби- сульфита в количестве 2,0 г на 1 л 5% раствора и ампулируют в токе углекислого газа. Стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 15 мин. 3. Стабилизация 5, 10 и 20% растворов новокаина Для стабилизации этих растворов недостаточно введения кислоты хлороводородной до рН 3,8—4,5, поскольку в процессе стерилизации происходит интенсивное окисление. Поэтому используют антиоксиданты, а также их комбинации по прописи: Новокаина — 50,0 или 100,0 мл Натрия метабисульфита или калия метабисульфита — 3,0 мл Кислоты лимонной — 0,2 мл Раствора 0,1 н кислоты хлороводородной — 10 мл Вода для инъекций — до 1 л Приготовление 5% раствора новокаина для спинно-мозговой анестезии готовят асептически на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5% поливинола. 4. Стабилизация 10% и 20% раствора натрия-кофеин- бензоата для инъекций Натрия кофеин-бензоат — соль, образованная слабой кислотой и сильным основанием. Стабилизируют 4 мл 0,1 н раствора Na гидроксида на 1 л раствора рН 6,8—8,5. 5. Стабилизация 30% раствора сульфацил-натрия для инъекций Стабилизируют 1 н раствором Na гидроксида до рН 7,5—8,5 метабисульфитом натрия (3 г на 1 л раствора) 6. Стабилизация 10% суспензии метазида Суспензию метазида готовят в асептических условиях путем диспергирования в среде 0,5% раствора КМЦ и консервируют 0,8% хлорбутанолом. 7. Стабилизация 10% раствора желатина для инъекций |