технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
497 Физические методы основаны на измерении электропровод- ности и полярографических максимумов. Из-за ряда недостатков первых двух методов чаще всего применяют методы биопроб, которые введены в Фармакопеи различных стран мира. Биологические методы. До настоящего времени основным и официально принятым во всех странах методом испытания лекарственных средств на наличие пирогенных примесей считается метод, основанный на троекратном измерении температуры тела кролика после внутривенного введения исследуемого препарата. Повышение температуры на 0,6 °С или более, согласно требованию фармакопей, считается доказательством наличия пирогенов. Специальные статьи Фармакопей оговаривают условия проведения этого испытания, поскольку факторы — химический (корм), физический (изменение температуры окружающей среды), физиологический (возбуждение животных при анальном измере- нии температуры) — могут повлиять на результат испытания. И даже при самом строгом соблюдении требований к проведению испытаний невозможно избежать случайных ошибок, связанных с индивидуальной чувствительностью животных к пирогену и препарату, различными климатическими условиями, времени постановки опыта и т. п. Все это может отразиться на показателях температуры, измеренной с точностью до ±0,1 °С. Согласно данным различных Фармакопей доза одного и того же препарата в ряде случаев колеблется в широких пределах. Очень часто при равных или весьма близких дозах препаратов объемы вводимых растворов различаются в 5 раз. Отмечено, что наблюдается большой разрыв между дозами для кроликов и человека. Нередко эти дозы различаются в 100—6000 раз. По мнению ученых, изучавших этот вопрос, тест-доза препарата при испытании пирогенности должна подбираться индивидуально, учитывая его фармакологию, переносимость кроликом, и ориен- тировочно должна составлять 1/10 максимальной суточной дозы для человека. Существует вариант условий признания препарата пироген- ным либо апирогенным: воду или раствор лекарственного средства считают апирогенным, если сумма максимальных повышений температур у 3 кроликов не превышает 1,2 °С, и пирогенным, если она равна или больше 2,2 °С. Если сумма повышений температуры у 3 кроликов больше 1,2 °С, но меньше 2,2 °С, то испытание повторяют на 5 кроликах. Воду или раствор лекарственного средства считают пирогенным, если сумма повышений температуры у 8 кроликов равна или больше 3,8 °С, в противном случае — апирогенным. В последнее время заметное распространение получает метод испытания лекарственных средств на пирогенность in vitro с 498 использованием лизата амебоцитов краба Лимулюс. Этот метод имеет ряд преимуществ перед фармакопейным: он чувствительнее в 5—10 раз, результат получается быстрее, возможно количест- венное определение пирогена. Кроме того, с его помощью возможен контроль препаратов, которые нельзя испытать на кроликах. Одним из недостатков этого метода является его специфичность в отношении эндотоксина грамотрицательных бактерий, т. е. опасность не выявить наличие в лекарственных средствах пирогенов другого происхождения. Методы удаления пирогенных веществ Методы депирогенизации подразделяются на: — химические; — физические. Химические методы удаления пирогенов. Растворы, содержащие пирогены, нагревают при 100 °С в течение 2 ч с добавкой 0,1 моля перекиси водорода. Эффективен способ нагрева растворов при температуре 116 °С в течение 20 мин с добавкой 0,04 моля перекиси водорода. Ряд методов основан на применении раствора перманганата калия. Рекомендуется прибавлять к раствору небольшое коли- чество гипохлорида (щавелевой воды): на 1 л добавляют 0,25 мл раствора гипохлорида натрия с содержанием активного хлора около 0,5%, смесь выдерживают 30 мин. Избыток гипохлорида удаляют с помощью активированного угля (из расчета 15% от объема воды). Для удаления пирогенов предлагается также обра- батывать растворы п-хиноном и антрахиноном, образующих с пирогенами комплексные соединения. Для уничтожения пирогенных веществ можно использовать подогрев раствора с 0,1 н раствором едкого натра или 0,1 н раство- ром соляной кислоты (при рН 4,0) в течение 1 ч. Происходит гидролитическое расщепление пирогенов с образованием моносахаридов, не обладающих пирогенными свойствами. Расход кислоты и щелочи при этом очень велик, поэтому данный метод следует назвать неэкономичным. Из-за возможного взаимодействия компонентов, химический и энзиматический методы мало приемлемы при промышленном изготовлении растворов для инъекций. Физические методы. Основываются на явлении адсорбции пирогенов активированным углем, каолином, асбестом, целлюлозой и т. п. Количество пирогенных веществ уменьшается после обработки активированным углем путем встряхивания в течение 15 мин, при этом эффективность очистки зависит от природы пирогенных веществ. Гранулированный уголь менее эффективен. Уголь, применяемый для очистки растворов, должен быть 499 тщательно очищен, хорошо промыт водой, не содержать пирогенов и высушен при температуре 250 °С в течение 2 ч. Однако обработка растворов активированным углем не всегда приводит к полной депирогенизации. Кроме того, данный метод нельзя применять для очистки растворов лекарственных веществ, легко адсорби- руемых углем, например, солей алкалоидов, или легко окисляемых, например аскорбиновой кислоты. Ряд авторов рекомендуют для очистки от пирогенов исполь- зовать ионообменные смолы (например, для аминокислот), считая, что они более эффективны, чем активированный уголь. Депиро- генизацию воды можно осуществить путем фильтрования через бактериальный фильтр Зейтца. Размер пор многих бактериальных фильтров такой же, как у фильтра Зейтца, но они не пригодны для удаления пирогенных веществ, поэтому нельзя объяснить эффективность удаления пирогенных веществ только малым диаметром пор. Рекомендуется, чтобы диаметр пор фильтра Зейтца не превышал 2,4 мкм. Фильтр Зейтца задерживает пирогенные вещества из раствора на 99,5%, даже когда они находятся в значительном количестве. Чем меньше концентрация пирогенных веществ в растворе, тем лучше они задерживаются на фильтре. Обработка раствора активированным углем с последующим фильтрованием через фильтр Зейтца обеспечивает более полное удаление пирогенных веществ. Для удаления пирогенных веществ из растворов аминокислот, применяемых для внутривенного вливания, предлагается их автоклавирование при температуре 120 °С в течение 2—3 ч в атмосфере азота. Уменьшение пирогенных веществ происходит при термичес- кой стерилизации в течение 20 мин при 120 °С, а при 140 °С в течение 20 мин наступает их инактивация. Полное уничтожение пирогенных веществ достигается стерилизацией в сушильном шкафу при температуре 200 °С в течение 45 мин или при 250 °С в течение 30 мин. При температуре 120 °С пирогенность умень- шается в процессе автоклавирования на следующие величины: в течение 30 мин на 25, 1 ч — на 70, 2 ч — на 95, 4 ч — на 100%. К физическим методам удаления пирогенов из растворов следует отнести уничтожение их с помощью ультразвука с частотой 2 МГц и интенсивностью 2 Вт/см 2 в течение 10 мин. При этом достигается полное разрушение пирогенных веществ. В то же время ультразвук в 800 МГц и интенсивностью 1,5 Вт/см 2 в течение 5— 10 мин незначительно снижает пирогенность воды. При действии ультразвука рН воды изменяется на ±0,75. Государственным научным центром лекарственных средств совместно с отделом биохимических методов очистки воды АН Украины (Ф. А. Конев, Т. П. Скубко, П. И. Гвоздяк) предложен оригинальный фильтр для получения апирогенной воды. Действие 500 фильтра основано на удерживании микроорганизмов диэлектри- ческими материалами в электрическом поле, силовые линии кото- рого направлены перпендикулярно к движению потока стерили- зуемой жидкости. Срок использования воды для инъекций регламентируется 24 ч с момента получения, при условии ее хранения в асептических условиях. При более длительном хранении вода поглощает из воздуха углерода диоксид и кислород, может взаимодействовать с материалом используемой емкости, вызывая переход ионов тяже- лых металлов, и является средой для размножения микроорганиз- мов. Поэтому наиболее предпочтительно использование свеже- приготовленной воды, которую иногда непосредственно после дистилляции кипятят в течение 30 мин. Более надежное хранение гарантируется специальными системами, выполненными из инертного материала. Вода в них находится при высокой температуре и в постоянном движении. Неводные растворители Для приготовления инъекционных лекарственных форм, кроме воды для инъекций, используют также неводные растворители, что позволяет получить растворы из нерастворимых или труднорастворимых в воде веществ, устранить гидролиз, получить растворы лекарственных веществ пролонгированного действия. Неводные растворители обладают различной растворяющей способностью, антигидролизными, стабилизирующими и бактерицидными свойствами. Однако далеко не все неводные растворители могут быть использованы для получения стерильных растворов вследствие фармакологической активности, токсичности, иногда гемолитического действия. В связи с этим неводные растворители: не должны обладать острой и хронической токсичностью, вызывать местное раздражающее действие; должны обладать высокой растворяющей способностью с лекарственными веществами; должны быть химически и биологически совместимы; быть устойчивыми при стерилизации; иметь низкую вязкость. По химической природе неводные растворители делятся на несколько групп: жирные масла, одноатомные и многоатомные спирты, простые и сложные эфиры, амиды, сульфоны и сульфоксиды. Для приготовления инъекционных растворов применяются неводные растворители, как индивидуальные, так и смешанные: водно-глицериновые, водно-пропиленовые, спирто-водно- глицериновые и др. Весьма широко применяются смеси жирных масел с бензил- бензоатом, этилолеатом. Смешанные растворители обладают боль- шей растворяющей способностью, чем каждый растворитель в от- 501 дельности. Такое явление называется сорастворением, а раство- рители — сорастворителями. В настоящее время сорастворители широко используются для получения инъекционных растворов труднорастворимых веществ. Неводные растворители применяются для приготовления инъекционных лекарственных форм, содержащих гормоны, вита- мины, антибиотики, камфору, барбитураты, серу, соли ртути и др. Масла растительные. Используют как неводные растворители для приготовления инъекционных препаратов. После воды — самые распространенные растворители. Растительные масла представляют собой эфиры ненасыщен- ных жирных кислот, смеси фосфатидов, свободных жирных кислот и других веществ. Жирное масло содержит липазы, которые в присутствии малейшего количества воды вызывают омыление масла с образованием свободных жирных кислот, поэтому масла должны быть полностью обезвожены. Образующиеся продукты могут взаимодействовать со многими лекарственными и вспомогательными веществами, изменяя их свойства, кроме того, кислые масла раздражают нервные окончания и могут вызвать болевые ощущения. Это прозрачные, слабо окрашенные маслянистые жидкости, маловязкие, без запаха или со слабым запахом, нерастворимые в воде, малорастворимые в спирте, легкорастворимые в эфире, хлороформе, петролейном эфире. В соответствии с требованиями ГФ ХI масла для стерильных растворов должны быть получены методом холодного прессования из свежих семян. При анализе жирных масел определяют их цвет, вкус, запах, растворимость и числовые показатели. Жирные масла не должны содержать белков и минеральные примеси, иметь кислотное число не более 2,5; содержание мыла в них должно составлять не более 0,001% и т. д. К недостаткам масляных растворов следует отнести их относительно высокую вязкость, болезненность инъекций, плохое рассасывание и возможность образования гранулем в месте введения. Для уменьшения вязкости в некоторых случаях добавляют этиловый или этилгликолевый эфир. Растворимость некоторых веществ в маслах увеличивают путем добавления сорастворителей или солюбилизаторов (бензилового спирта, бензилбензоата), которые одновременно повышают и стабильность масляных растворов. В основном жирные масла применяют для внутримышечных инъекций и довольно редко — для подкожных. Наиболее широко используются масла персиковое, миндальное, оливковое, подсолнечное, соевое и другие, которые должны быть рафинированными и дезодорированными. Персиковое масло при- 502 меняется для приготовления инъекционных растворов витаминов (эргокальциферола, ретинола ацетата), гормонов (прогестерона, синестрола, тестостерона пропионата и др.), камфоры, кризанола, а также взвесей (бийохинола). Менее распространено масло оливковое, применяемое для изготовления 20% раствора камфоры и 2% раствора синестрола. Все масла, предназначенные для приготовления инъекционных растворов, необходимо подвергать предварительной стерилизации при температуре 120 °С в течение 2 ч. Спирты одно- и многоатомные. Одноатомные и многоатомные спирты применяются в качестве неводных растворителей во многих странах мира. Они смешиваются с водой, менее вязки, чем масла, и обладают способностью растворять многие лекарственные субстанции. Из одноатомных спиртов наибольшее распространение по- лучил этиловый спирт, из многоатомных — пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленгликоль. Этиловый спирт при подкожном введении вызывает боль, а затем анестезию; кроме того, он обладает специфическим фармакологическим действием, поэтому не может применяться в неразбавленном виде. Ввиду хорошей растворимости в нем раз- личных органических веществ этиловый спирт часто применяется в качестве компонента многих растворов для инъекций. В качестве сорастворителя в смеси с водой он применяется для получения инъекционных растворов гидрокортизона, ряда сердечных препаратов: дигитоксина (50% спирта), мефеназина (25% спирта), дигоксина (10% спирта) и др. Этиловый спирт используется как сорастворитель и консервант в концентрации от 2 до 30% при изготовлении растворов сердечных гликозидов: конваллятоксина, целанида, эризимина и строфантина К. Этиловый спирт включен в состав смешанных растворителей (используемых для приготовления инъекционных растворов) в Международную фармакопею 2-го издания и фармакопеи ряда зарубежных стран. Этиловый спирт может применяться в качестве так назы- ваемого промежуточного растворителя. Этот технологический прием используется для приготовления растворов некоторых про- тивоопухолевых препаратов, нерастворимых ни в воде, ни в маслах. С этой целью препараты растворяют в минимальном количестве этилового спирта, смешивают с оливковым маслом (получается эмульсия), затем спирт отгоняется под вакуумом и образуется масляный раствор. При изготовлении некоторых растворов для инъекций исполь- зуется бензиловый спирт в концентрации 1—10% в качестве сорас- творителя. С этой же целью в технологии инъекционных растворов используется и пропиленгликоль (в смеси с водой и добавлением 503 этилового или бензилового спирта). Он является хорошим раствори- телем для сульфаниламидов, барбитуратов, антибиотиков и других лекарственных веществ. Его используют при получении микро- кристаллической суспензии гидрокортизона ацетата 2,5%. Как солюбилизатор и стабилизатор рекомендован спирт поливиниловый для получения некоторых водных суспензий. Пропиленгликоль (пропандиол-1,2) — прозрачная, бесцветная вязкая жидкость, поглощающая влагу из воздуха; хороший растворитель для сульфамидов, барбитуратов, витаминов А и D, антибиотиков, анестезина, алкалоидов в форме оснований и многих других лекарственных веществ. Пропиленгликоль как растворитель самостоятельно приме- няется ограниченно, например, в препаратах хинидина. Чаще всего используют в виде 40—70% водных растворов, а также в смеси с другими сорастворителями (этиловым спиртом, этаноламином, полиэтиленгликолями). Растворы, содержащие до 50% пропиленгликоля, используются для внутривенных, свыше 50% — для внутримышечных инъекций. Пропиленгликоль способствует пролонгированию действия ряда лекарственных препаратов. Глицерин — прозрачная вязкая жидкость с высокой температурой кипения, смешивается с водой и спиртом. Обладает высокой гигроскопичностью и может поглощать до 40% воды. Глицерин в концентрации до 30% используется в качестве сорастворителя в смесях с водой или этиловым спиртом. В инъекционных препаратах отечественного производства глицерин в концентрации до 10% применяется как сорастворитель в растворах целанида, випраксина, мезатона, фетанола, дибазола. Для получения растворов легко гидролизующихся лекарствен- ных веществ предложен сорбит и маннит в концентрации 60% в воде. Полиэтиленгликоли (ПЭГ), получаемые путем поликонден- сации окиси этилена и этиленгликоля, соответствуют общей формуле: Н–(–ОСН 2 –СН 2 –) n ОН, где n может изменяться от 2 до 85 и выше. ПЭГ различаются по средней молекулярной массе. ПЭГ 200, 300, 400, 600 вязкие, бесцветные, прозрачные, умеренно гигроскопичные жидкости со слабым характерным запахом. Они нейтральны, физиологически индифферентны, растворимы в воде и спирте, устойчивы при хранении и не подвергаются гидролизу. В качестве растворителей для парентеральных препаратов применяются низкомолекулярные поликонденсаты, находящиеся при нормальных условиях в жидком состоянии. Чаще всего используется полиэтиленоксид (ПЭО 400) как прекрасный рас- творитель сульфаниламидов, анестезина, камфоры, бензойной и 504 салициловой кислот, фенобарбитала. Предложен также способ приготовления растворов антибиотиков в стерильном растворе ПЭО 400. ПЭО используется для получения растворов для инъекций производных сарколизина, обладающих выраженной противоопухолевой активностью ПЭГ обладает способностью растворять многие лекарственные вещества. В концентрации до 70% применяются для внутримы- шечных и внутривенных инъекций. Внутримышечное введение их легко переносится, и растворители выводятся из организма больного в течение 24 ч, причем 77% удаляется в течение 12 ч. ПЭГ 200 предложено использовать для приготовления растворов ванкомицина, фенобарбитала, аскорбината натрия. ПЭГ 400 используется в препаратах дигоксин, биомицин, левомицетин, пенициллин и др. Простые и сложные эфиры. Эфиры являются менее вязкими, чем масла, и обладают хорошей растворяющей способностью, все чаще используются при приготовлении инъекционных растворов. К ним относятся этиловые эфиры олеиновой, линолевой, линоленовой кислот, октиловый эфир левуленовой кислоты и др. Бензилбензоат (бензиловый эфир бензойной кислоты) — бес- цветная маслянистая жидкость, практически нерастворимая в воде, смешивается с этиловым спиртом. Значительно увеличивает растворимость в маслах труднорастворимых веществ из класса стероидных гормонов. Кроме того, бензилбензоат предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения. Смеси бензилбензоата с персиковым маслом (10—50%) не оказывают токсического действия. В ГФ Х включены следующие масляные растворы гормональных препаратов с добавлением 20—30% бензилбензоата: растворы прогестерона, оксипрогестерона, капро- ната и тестостерона пропионата. Гликофурол — полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофур- фурилового спирта. Бесцветная жидкость, растворимая в метаноле, этаноле и глицерине; смешивается с водой в любом соотношении. Используют гликофурол в растворе ацетилхолина и роникола. Изопропилмиристат как растворитель состоит из изопро- пилмиристата и изопропиловых эфиров других насыщенных кислот. Используется в качестве индифферентной основы при введении эстрогенов. Этилолеат — синтетический сложный эфир. Продукт этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом. Светло- желтая маслянистая жидкость, нерастворимая в воде; смешивается со спиртом, эфиром, маслами. Применение этилолеата вместо масел дает возможность исключить ряд технологических операций в процессе приготовле- ния растворов: предварительное обезвоживание масел и их стерилизацию, а также упростить операции фильтрации и ампули- 505 рования. Он имеет ряд преимуществ по сравнению с маслами: смешивается со спиртом, эфиром, не вызывает побочных явлений, обладает постоянным химическим составом и меньшей вязкостью (так, вязкость оливкового масла при температуре 20 °С равна 80,3 сП, вязкость этилолеата при той же температуре составляет всего 6,2 сП), а также большей стабильностью при тепловой стерилизации (150 °С в течение 1 ч). Благодаря меньшей по сравнению с растительными маслами вязкости, этилолеат быстрее адсорбируется тканями, является более удобным растворителем. Этилолеат хорошо растворяет салициловую кислоту, анестезин, пенициллин, ряд других антибиотиков, холестерин, витамины, стероидные гормоны, камфору и др. Установлено, что при внутримышечном введении препарата на этилолеате, в отличие от растительных масел, наблюдается его быстрое и полное рассасывание. Однако наличие двойной связи в химическом строении этил- олеата способствует его быстрому окислению. Для предотвращения этого процесса предложено добавлять к нему антиоксиданты ( ?-токоферол, бутилокситолуол и др.) и проводить стерилизацию в атмосфере инертного газа. Как растворитель для инъекций этилолеат включен в Международную фармакопею 2-го издания, по которой разрешается использовать этилолеат вместо растительного масла. Этилолеат применяется также как добавка к масляным растворам для увеличения растворимости и понижения их вязкости. Диоксаны и диоксоланы — продукты взаимодействия глице- рина с карбонильными соединениями в присутствии дегидратиру- ющето агента. Наименее токсичный представитель этой группы 2,2-диметил-4-метанол-1,3-диоксолан. Это соединение известно под названием солькеталь, глицерол-диметилкеталь и др. Солькеталь — бесцветная жидкость, стабильная при хранении, устойчивая к действию щелочей, смешивается с водой, спиртом и другими органическими растворителями. В присутствии растворов сильных кислот гидролизуется с образованием ацетона и глицерина. Соединение относительно безвредно, не раздражает оболочки и ткани. Солькеталь используется при производстве парентераль- ных растворов тетрациклина. Глицероформаль — продукт конденсации глицерина с форм- альдегидом, представляет собой смесь 25% 3-окси-метил-1,3-диок- солана и 75% 5-оксидиоксолана; бесцветное вещество с невысокой вязкостью, неограниченно смешивается с водой, малотоксичен. Амиды — растворители, относящиеся к группе амидов, в препаратах для инъекций применяются в концентрации от 5 до 50%, часто в сочетании с пропиленгликолем, этаноламином. N, N-диметилацетамид — прозрачная нейтральная жидкость с температурой кипения 165,5 °С и плотностью 0,493. 506 Для приготовления инъекционных растворов левомицетина, окситетрациклина, тетрациклина используют 50% водный раствор диметилацетамида. Он обладает противовоспалительным действием. N- ?????-оксиэтиллактамид карбоксамид молочной кислоты — бесцветная прозрачная сиропообразная жидкость, смешивающаяся с водой. Применяется в виде 50% водных растворов в инъекционных растворах тетрациклина, причем действие препарата пролонгируется на сутки, обладает стабильностью, не раздражает ткани. Сульфоксиды и сульфоны. Высокую растворяющую способность имеют диметилсульфоксид и сульфолан. Они обладают незначительной токсичностью, смешиваются со многими раствори- телями. Предложены для приготовления многих инъекционных препаратов. Среди растворителей класса сульфоксидов и сульфонов наибольший интерес представляют диметилсульфоксид и сульфолан. Диметилсульфоксид очень гигроскопичная жидкость; при 20 °С поглощает около 70% воды, малотоксичен. Сульфолан — тетрагидротиофен-1,1-диоксид, тетраметилен- сульфон, высококипящий органический растворитель с большой диэлектрической проницаемостью. 19.8. Приготовление растворов для инъекций Технология инъекционных препаратов — сложное многоста- дийное производство, включающее как основные, так и вспомога- тельные процессы. Изготовление растворов для инъекций проводят в специ- альных помещениях первого или второго класса чистоты с соблюдением правил асептики. Приготовление водных или невязких растворов для инъекций проводят массообъемным методом, с использованием герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой и перемешивающим устройством. В тех случаях, когда плотность растворителя значительно отличается от плотности воды, используют весовой метод, при котором и лекарственное вещество, и растворитель берут по массе. Растворение медленно- или труднорастворяющихся лекарственных веществ ведут при нагревании и перемешивании. Стадия приготовления раствора включает следующие операции: растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, фильтрование. В зависимости от свойств лекарственных веществ некоторые из операций могут быть исключены, например изотонирование, стабилизация, введение консервантов. 507 Изотонирование инъекционных растворов Среди инъекционных растворов особую группу составляют изотонические, под которыми понимают растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинно-мозговой жидкости и т. д.) Осмоти- ческое давление растворов является следствием теплового движе- ния молекул растворенного вещества, стремящегося занять возмож- но больший объем. В организме оно поддерживается на постоян- ном уровне действием саморегуляторов. Осмотическое давление плазмы крови в норме держится на уровне 72,52 Ч10 4 Н/м 2 (Па), или 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением назы- ваются гипотоническими, с большим — гипертоническими. При введении большого количества растворов в виде внутрисосудистых инъекций осмотическое давление жидкостей организма нарушается, так как клеточные оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропускают воду и препятствуют проникновению многих растворенных в ней веществ. В связи с этим, если клетка снаружи окружена раствором с иным осмотичес- ким давлением, чем давление внутри клетки, происходит движение воды в клетку или из клетки до выравнивания концентрации, т. е. наблюдается явление осмоса. При введении в кровь гипертонического раствора (P р-ра > P внутри клетки) — вода выходит из клетки. Она обезвоживается, вследствие чего наступает плазмолиз, при котором эритроциты сморщиваются. При введении гипотонического раствора (Р р-ра < Р внутри клетки) жидкость переходит вовнутрь клетки до момента выравни- вания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Данный процесс назы- вают лизис, а для эритроцитов — гемолиз. Кроме того, внутримышечное и подкожное введение неизотонированных растворов вызывает боль, причем она тем сильнее, чем резче осмотическая разница. Поэтому при внутрисосудистом применении некоторых инъекционных растворов необходимо их изотонирование. Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими методами: — метод, основанный на законе Вант-Гоффа; — криоскопический метод, основанный на законе Рауля; — метод эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду. За рубежом пользуются также графическим методом расчета изотонических концентраций, позволяющим по разработанным номограммам быстро, но с некоторой приближенностью определить количество натрия хлорида, необходимое для изотонирования раствора лекарственного вещества. 508 Метод, основанный на законе Вант-Гоффа. Известно, что 1 моль любого недиссоциирующего вещества занимает в водном растворе при 0 °С и давлении 10,13 Ч10 4 Н/м 2 (760 мм рт. ст.) 22,4 л. То есть раствор, содержащий в объеме 22,4 л, 1 моль растворенного недиссоциирующего вещества, при 0 °С имеет осмотическое давление 9,8 Ч10 4 Н/м 2 Для того чтобы в таком растворе осмотическое давление поднять до давления кровяной плазмы (7,4 атм), необходимо вместо 1 моля недиссоциирующего вещества растворить 7,4 моля или 1 моль этого вещества растворить в соответственно меньшем коли- честве воды: 22,4 / 7,4 = 3,03 л. В полученный результат необхо- димо внести поправку , так как он верен только для 0 °С (или 273 К по шкале абсолютной температуры), а температура тела — 37 °С (или 310 К). Поэтому 1 моль вещества следует растворять не в 3,03 л, а в несколько большем количестве воды ?. 44 , 3 273 03 , 3 310 = ? Количество молей вещества при этих условиях будет составлять в 1 л раствора 1 : 3,44 = 0,29. Иначе говоря, чтобы приготовить 1 л изотонического раствора, необходимо взять 0,29 моля лекарственного вещества (неэлектролита) и, растворив в воде, довести объем раствора до 1 л: m = 0,29M или 0,29 = m / M , где m — количество вещества, необходимое для приготовления 1 л изотонического раствора, г; 0,29 — фактор изотонии вещества-неэлектролита; М — молекулярная масса данного лекарственного вещества. Пользуясь этой формулой, можно рассчитать изотонические концентрации растворов. Например: — глюкозы (С 6 Н 12 О 6 ) 0,29 · 180 = 52,2 г/л или 5,22%; — гексаметилентетрамина (СН 2 ) 6 N 4 0,29 · 140 = 40,6 г/л или 4,06%. Фактор изотонии проще выводится из уравнения Клапейрона- Менделеева: PV = n RT, где P — осмотическое давление кровяной плазмы, атм; V — объем раствора, л: n — число молей растворенного вещества; R — газовая постоянная, выраженная для данного случая в атмосферо-литрах, равная 0,082; Т — абсолютная температура, К. Отсюда: n = PV /RT = (7,4 · 1) / (0,082 · 310) = 0,29. Приведенные расчеты верны, если их проводят для неэлектро- литов, т. е. веществ, не распадающихся при растворении на ионы. 509 Для расчетов изотоничности электролитов нужно учитывать, что они диссоциируют в водных растворах, и их осмотическое давление будет тем больше, чем выше степень диссоциации. Например, вещество в растворе диссоциировано на 100% NaCl = Na + + Cl – . В данном случае число элементарных частиц, оказывающих давление, увеличивается вдвое. Если раствор хлорида натрия содержит в 1 л 0,29 моля NaCl, то он имеет осмотическое давление не 7,4 атм, а в 2 раза больше. Следовательно, фактор изотоничности 0,29 к электролитам неприменим. Он должен быть уменьшен от степени диссоциации. Для этого в уравнение Клапейрона-Менделеева вводится коэффициент изотоничности (і), показывающий, во сколько раз увеличивается число частиц вследствие диссоциации. Таким образом, уравнение принимает вид: PV = n RTi; n = RV / RTi, откуда m = 0,29M / i. Коэффициент і зависит от степени и характера электролити- ческой диссоциации и может быть выражен уравнением: і = 1 + ?(n – 1), где ? — степень электролитической диссоциации; n — число элементарных частиц, образующихся из одной молекулы при диссоциации. Для различных групп электролитов коэффициент і может быть подсчитан следующим образом. 1. Для бинарных электролитов с однозарядными ионами типа К + А – ( ? = 0,86, n = 2) і = 1 + 0,86(2 – 1) = 1,86. 2. Для бинарных электролитов с двузарядными ионами типа К 2+ А 2– ( ? = 0,50; n = 2) і = 1 + 0,50(2 – 1) = 1,5. 3. Для тринарных электролитов типа К 2+ А 2 – и К 2 + А 2– ( ? = 0,75; n = 3) і = 1 + 0,75(3 – 1) = 2,5. 4. Для слабых электролитов (борная кислота, лимонная кислота и т. д.) і = 1,1. Иногда изотоничность растворов достигается с помощью введения других фармакологически индифферентных веществ. В тех случаях, когда основное вещество не обеспечивает изо- тоничности раствора, используют натрия хлорида, натрия сульфата или натрия нитрата и рассчитывают по формуле: , i i 1000 29 , 0 2 2 1 1 1 2 M M m V m ?? ? ? ?? ? ? Ч ? Ч = где М 2 — молекулярная масса дополнительного вещества; 510 i 2 — изотонический коэффициент дополнительного вещества; m 1 — количество основного вещества, г; i 1 — изотонический коэффициент основного вещества; М 1 — молекулярная масса основного вещества. При составе инъекционного раствора из трех и более компонентов первоначально рассчитывают, какой объем могут изотонировать указанные количества всех веществ. Затем определяют по разности количество дополнительного вещества, чтобы приготовленный раствор был изотоничным. Осмотическое давление многокомпонентного раствора по закону Дальтона складывается из парциальных осмотических давлений отдельных компонентов. Изотонические концентрации рассчитывают и по криоскопи- ческому методу, основанному на законе Рауля. Закон Рауля определяет зависимость температуры замерзания раствора от концентрации электролитов в нем. Понижение точки замерзания прямо пропорционально количеству вещества, растворенного в данном количестве растворителя: , C K t ? = ? где ?t — депрессия (понижение температуры замерзания) раствора, °С; K — криоскопическая константа растворителя; С — концентрация вещества, моль/л. Изотонические растворы веществ замерзают при одной и той же температуре, т. е. имеют одинаковую температуру депрессии. Температура депрессии сыворотки крови — 0,52 °С и, если приго- товленный раствор будет иметь депрессию 0,52 °С, то он будет изотоничен сыворотке крови. Для расчета необходимо знать константы депрессии, предположим 1% растворов лекарственных веществ. Искомую концентрацию изотонического раствора находят по формуле: %. 1 52 , 0 t x ? = Например, для глюкозы (депрессия 1% раствора равна 0,1°), тогда %. 2 , 5 1 , 0 52 , 0 = = x Общей формулой для расчетов является: , 100 52 , 0 1 1 ? ? = t V m где m 1 — количество вещества, необходимое для изотонирования, г; V — объем, в мл; ?t 1 — депрессия 1% раствора лекарственного вещества. При расчете многокомпонентных систем пользуются следующими формулами: 511 — при двух компонентах прописи: ; 100 ) 52 , 0 ( 2 2 2 ? ? ? ? = t V t m — при числе компонентов в прописи более двух: ( ) [ ] 100 52 , 0 1 3 2 3 ? ? + ? + ? ? = t V t t m Наиболее простым и удобным является метод расчета по изотоническим эквивалентам натрия хлорида. Изотоническим эквивалентом вещества по натрия хлориду называется количество натрия хлорида, создающее в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1 г данного лекарственного вещества. Например, 1 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,178 г хлорида натрия. Это означает, что 1 г безводной глюкозы и 0,178 г хлорида натрия изотонируют одинаковые объемы водных растворов. Или, в случае если, например, эквивалент бромида натрия по хлориду натрия равен 0,62, то это означает , что 1 г бромида натрия и 0,62 г хлорида натрия в одинаковых объемах растворов создают одинаковые осмотические давления. Зная эквивалент лекарствен- ного вещества по натрия хлориду, можно определить его изотони- ческую концентрацию в растворах. В специальных таблицах при- водятся изотонические эквиваленты по натрия хлориду для лекарственных веществ. В случае, когда эквивалент лекарственного вещества неизвестен, необходимо пользоваться другими метода расчета. Стабилизация растворов При изготовлении и хранении лекарственных препаратов нередко наблюдается изменение их свойств, протекающее с различной скоростью и степенью проявления. Это связано с уменьшением содержания лекарственных веществ или сниже- нием их фармакологической активности, изменением свойств лекарственных форм и т. д. Подобные изменения влияют на срок годности (хранения) препаратов, который может колебаться от нескольких часов (растворы антибиотиков) или дней (растворы ферментов) до нескольких лет. Вопросам стабильности лекарствен- ных средств в настоящее время уделяется большое внимание. Протекающие в препаратах процессы можно условно класси- фицировать на физические, химические и биологические. Услов- ность заключается в их взаимосвязи: химические превращения могут стать причиной изменения физических свойств, в то время как физические изменения становятся причиной нежелательных химических процессов. Биологические же процессы сопровожда- ются как химическими, так и физическими превращениями. 512 К физическим процессам, протекающим преимущественно при хранении, следует отнести укрупнение частиц дисперсной фазы, расслаивание, изменение консистенции, испарение, сублимацию и др. Химические процессы протекают нередко при изготовлении препарата, особенно при термической стерилизации, и сопровожда- ются разнообразными химическими реакциями — гидролиз, омыление, окислительно-восстановительные процессы, фотохими- ческие и энзиматические превращения, реже наблюдаются поли- меризация и изомеризация и др. Биологические процессы, обусловленные жизнедеятельностью микроорганизмов, часто приводят к нежелательным химическим превращениям действующих веществ, иногда — к изменению внешнего вида лекарственной формы. Стабильность лекарственных препаратов зависит от многих факторов — температуры хранения, освещенности, состава окружающей атмосферы, способа приготовления, т. е. технологии лекарственной формы, вспомогательных веществ, вида лекарствен- ной формы, особенно ее агрегатного состояния, упаковки и др. Используемые в настоящее время методы стабилизации лекарственных средств — химический и физический, нередко применяются в комплексе, дополняя друг друга. Химические методы основаны на добавлении химических веществ — стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов. Физические методы базируются на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды, применении лекарственных и вспомогательных веществ высокой степени очистки, использовании современного технологического оснащения и результатов научных исследований в технологии лекарственных форм — применение неводных растворителей, обезвоживание препаратов, ампулирование в токе инертных газов и др. Таким образом, стабильность препарата — это способность биологически активного вещества сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность в течение определен- ного срока хранения, предусмотренного нормативно-технической документацией. Химические методы стабилизации. Стабилизация гомогенных дисперсных систем основана на подавлении процесса разложения лекарственных веществ за счет связывания или нейтрализации тех химических соединений, которые активируют деструкцию лекарственного вещества. Такие соединения находятся в растворе в незначительных количествах, либо переходят в раствор из упаков- ки (стекла) при его технологической обработке (стерилизации) и хранении. Стабильность инъекционных растворов, в первую очередь, зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ, класса и марки стекла ампул и флаконов, наличия 513 кислорода в воде и растворах, рН растворов, температуры и времени стерилизации, наличия ионов тяжелых металлов, условий хранения препаратов и т. д. Основной принцип стабилизации препаратов предусматривает максимальное устранение факторов, способствующих изменению лекарственных веществ. Влияние качества стекла на стабильность веществ. Медицинское стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В зависимости от качественного и количественного соотношения оксидов металлов в стекле различают классы и марки медицинского стекла, обладающие различной химической устойчивостью. На поверхности стекла ампул или флаконов при контакте с водными инъекционными растворами во время хранения, и осо- бенно при тепловой стерилизации, в зависимости от его марки и значения рН раствора может происходить процесс выщелачива- ния или растворения верхнего слоя стекла. Выщелачивание — это выход из стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, благодаря высокой подвижности ионов этих металлов по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного иона кремния. По этой причине ион натрия даже при комнатной температуре может замещаться другими ионами. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Выщелачивание из стекла компонентов и их гидролиз ведут к увеличению или уменьшению величины рН раствора. Это приводит к изменениям свойств лекарственных веществ, в основе которых лежат различные химические процессы: гидролиз, окисление, восстановление, омыление, декарбоксилирование, изомеризация и др. Оптимальная концентрация водородных ионов в инъекцион- ных растворах — существенный стабилизирующий фактор. Она достигается путем добавления стабилизаторов, которые предусмот- рены в нормативно-технической документации, а также использо- ванием комплекса технологических приемов в процессе приготов- ления парентеральных растворов, о чем будет изложено ниже. Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелательные химические реакции, создавать определенные значения рН растворов, повышать растворимость лекарственных веществ или удерживать их во взвешенном состоянии. Выбор стабилизатора, в первую очередь, зависит от природы лекарственных веществ. Среди требований, предъявляемых к стабилизаторам, можно отметить: терапевтическую индифферентность, хорошую раство- римость в растворителе, эффективность в применяемых концентра- циях, химическую чистоту, доступность. 514 Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процес- сов в растворах, лекарственные вещества, требующие стабилизации, можно условно разделить на три группы: 1. Растворы солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами. 2. Растворы солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами. 3. Растворы легкоокисляющихся веществ. Механизм действия стабилизаторов Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот. К названной группе относятся растворы солей алкалоидов азотистых и синтетических азотистых оснований, занимающих значительное место в ассортименте инъекционных растворов. В зависимости от силы основания растворы имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Она объясняется гидролизом соли, сопровождающимся образованием слабодиссоциированного основания и сильнодиссоциируемой кислоты, т. е. образующимися ионами гидроксония ОН 3 + . Это явление усиливается при тепловой стерилизации. Прибавление избытков ионов ОН 3 + (т. е. свободной кислоты) понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево: AlcHCl + H 2 O ? Alc? + OH 3 + + Cl – HCl + H 2 O ? OH 3 + + Cl – Уменьшение концентрации ионов ОН 3 + в растворе, вследствие щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерилизации увеличивает степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания. В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых в воде, незначительное повышение рН приводит к образованию осадка. Это наблюдается в растворах стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола и др. При значительных увеличениях рН раствора (сильно щелочное стекло) иногда наблюдается выделение сильных свободных оснований, например новокаина. Если основания алкалоидов сильные или хорошо растворимые в воде, то при повышении рН выделения осадка не происходит (основания — эфедрина, кодеина, пилокарпина). Иногда свободное основание не выпадает в осадок, так как способно реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов (морфин, апоморфин, адреналин). Кроме того, в слабощелочной среде данные растворы подвергаются окислению с изменением окраски (раствор морфина желтеет, апоморфина — зеленеет, адреналина — розовеет). 515 Если алкалоид или синтетическое азотистое основание имеют сложноэфирные или лактонные группировки (атропин, скополамин, новокаин, дикаин), то при нагревании слабощелочных или нейтральных растворов происходит омыление сложного эфира или лактона, сопровождающееся изменением фармакологического действия. Так, после стерилизации растворов новокаина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. При уменьшении рН до 8 количество разложившегося новокаина в растворе увеличивается до 11%. В литературе отмечаются сообщения о наличии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Примене- ние новокаина с примесью анилина вызывает повышенную болезненность. Аналогичные процессы образования анилиновых производных отмечены также для дикаина. Указанные выше изменения вызывают необходимость стабилизации растворов многих алкалоидов и азотсодержащих оснований. Большинство из них стабилизируют добавлением 0,1н раствора кислоты хлористоводородной, нейтрализующей щелочь, выделяемую стеклом, и смещает рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп. Количество кислоты, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества. Наиболее часто добавляют 10 мл 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной на 1 л стабилизируемого раствора, что соответствует образованию 0,001 н раствора кислоты (рН 3—4). Это количество 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной рекомендовано для атропина сульфата, стрихнина нитрата, апомор- фина гидрохлорида, кокаина гидрохлорида, дибазола, дикаина и др. Для получения устойчивого раствора новокаина гидрохлорида для инъекций с концентрацией 0,5—2,0% необходимо добавление 0,1н раствора кислоты хлористоводородной до рН 3,8—4,5, что соответствует 3,4—9,0 мл 0,1 н раствора кислоты на 1 л раствора. Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2%) на изотоническом растворе натрия хлорида следует добавить 5 мл 0,1н раствора кислоты хлористоводородной на 1 л. Для стабилизации растворов веществ со сложной эфирной группировкой (атропин, новокаин и др.) предложено уменьшение количества 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной до 3—4 мл на 1 л раствора. Это связано с тем, что подкисление растворов местных анестетиков приводит к уменьшению их фармакологи- ческой активности. При снижении рН растворов от 5 до 3,2 актив- ность новокаина уменьшается в 8 раз. 1—5% растворы морфина гидрохлорида стабилизируют добавлением 10—20 мл 0,1 н раствора кислоты хлористоводород- ной на 1 л. Как указывалось выше, морфина гидрохлорид и другие 516 алкалоиды с содержанием фенольных гидроксилов при нагревании, особенно в слабощелочной среде, окисляются. Поэтому, для получения устойчивых растворов необходимо добавление антиокислителей (антиоксидантов), т. е. веществ, препятствующих окислению. Добавлением антиоксидантов стабилизируют растворы адреналина гидротартрата и гидрохлорида, норадренали- на гидротартрата, этилморфина гидрохлорида. Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований. В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, вызывающих помутнение или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов. Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида. Для подавления реакции гидролиза добавляют 0,1 н раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната. Приготовление раствора натрия нитрита проводят с добавле- нием 2 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида на 1 л (рН 7,5—8,2). Более устойчивые растворы натрия тиосульфата, натрия кофеин-бензоата и теофиллина. Раствор натрия тиосульфата имеет среду, близкую к нейтральной, и при незначительном понижении рН разлагается с выделением серы: Стабильные растворы получают путем добавления 20,0 г натрия гидрокарбоната на 1 л (рН 7,8—8,4). При изготовлении растворов натрия кофеин-бензоата следует добавлять 4 мл 0,1н раствора натрия гидроксида на 1 л (рН 6,8—8,6). Эуфиллин, являясь комплексной солью очень слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин), легко разлагается в кислой среде, добавление сильной щелочи к раствору эуфиллина также приводит к разложению соли. Для получения стойкого раствора используется эуфиллин сорта «для инъекций» с повышен- ным содержанием этилендиамина (18—22% вместо 14—18%). Вода для инъекций должна быть освобождена от углерода диоксида путем кипячения. При необходимости оптимальное значение рН раствора поддерживают при помощи буферных растворов, однако примене- ние их ограниченно, так как многие из них реагируют с лекарст- венными веществами в растворе. Буферами и буферными растворами называются растворы, способные сохранять почти постоянное значение рН при добавле- нии к ним кислоты или щелочи в незначительных количествах. 517 Влияние поверхностно-активных веществ на кинетику химических реакций. Изменение рН среды — не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В последнее время появились работы по изучению влияния поверхностно- активных веществ (ПАВ) на кинетику химических реакций. Показано, что неионогенные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза целого ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ уменьшение или увеличение скорости реакции обусловлено образованием мицеллоассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают большей объемной емкостью. В пустоты мицелл под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы. Гидрофильная молекула занимает положение между отдельными молекулами мицеллы. Гидрофильная молекула лекарственного вещества присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают большей устойчивостью, чем лекарственные вещества. В связи с этим используют ПАВ для подавления гидролиза лекарственных веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов требует тщательного изучения при введении их в состав инъекционного раствора. За рубежом стабильные растворы теофиллина для инъекций получают путем добавления аминопропиленгликоля или диметил- аминопропиленгликоля (0,75—1,5 г на 1 г теофиллина). Высоко- молекулярные соединения (ВМС) также используют для стабилизации натриевых солей барбитуровой кислоты. Для стабилизации фенобарбитала натриевой соли, этаминал-натрия применяют полиэтиленгликоль, растворы барбамила предлагают стабилизировать добавлением 5% твина-80. Используются и другие способы, позволяющие поддерживать рН в растворе без заметных колебаний. Так как ампульное стекло вызывает изменение рН растворов, то с целью повышения химической стойкости ампул используют силиконовые покрытия внутренней поверхности ампул или защищают стекло пластичес- кой массой. Однако силиконизированные и пластмассовые ампулы до сих пор не нашли широкого применения у нас в стране. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. Присутствие кислорода, находящегося в растворенном состоянии и в газовом пространстве над раствором в ампуле — одна из основных причин окисления лекарственных веществ в растворах. Окислению подвергаются многие лекарственные вещества: производные ароматических аминов и фенотиазина, алкалоиды и 518 азотистые соединения с фенольными оксигруппами и аминогруп- пами, ряд витаминов, а также другие соединения с подвижным атомом водорода. В процессе окисления образуются неактивные, а иногда и ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния, концентрации веществ в растворе и т. д. Весьма важный фактор, влияющий на скорость окисления, как и на процесс гидролиза — концентрация водородных ионов, которая может изменяться под влиянием различных марок ампульного стекла. Стекло, используемое для изготовления ампул, оказывает значительное влияние на стабильность лекарственных веществ при хранении. Установлено, что нейтральность стекла обусловливается содержанием борного ангидрида, процентное содержание которого в отечественном ампульном стекле марки НС-3 значительно меньше, чем в немецком, американском, чешском. А так как изменения рН раствора в ампулах стекла НС-3, УСП-1 наименьшие по сравнению с другими марками стекла НС-1, НС-2, АБ-1, то для получения стабильных растворов с легкоокисляющимися вещест- вами целесообразно использовать ампулы 1-го класса. Теории окислительно-восстановительных процессов Механизм окислительно-восстановительного процесса раскрыт в перекисной теории А. Н. Баха и И. О. Энглера и теории разветвленных цепей Н. Н. Семенова. Согласно теории цепных реакций окисление развивается путем взаимодействия молекул исходного вещества со свободными радикалами, которые обращаются под влиянием инициирующих факторов. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Он реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал, с другими молекулами легкоокисляющихся веществ образующий промежуточный продукт гидропероксид и новый свободный радикал: Гидропероксид распадается с образованием свободных радикалов, продолжающих процесс окисления новых молекул лекарственного вещества. Процесс принимает характер цепных реакций. |