технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
не могут проникнуть через такую мембрану. В нашей стране выпускаются гиперфильтрационные ацетатцеллюлозные мембраны МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифры в марке означают процент селективности — S, который рассчитывают по следующей формуле: , 100 1 2 1 ? ? = C C C S где С 1 и С 2 — концентрации вещества в исходном растворе и фильтрате, мг/мл. Данный принцип лежит в основе работы промышленных уста- новок «Роса», УГ-1 и УГ-10. Ультрафильтрация — процесс мембранного разделения растворов высокомолекулярных соединений под действием разности давлений. Данный метод используют, когда осмотическое давление несоизмеримо мало в сравнении с рабочим давлением. Движущей силой является разность давлений — рабочего и атмосферного. Электродиализ . Механизм разделения основан на направлен- ном движении ионов в сочетании с селективным действием мемб- ран под влиянием постоянного тока. В качестве ионообменных мембран применяются: — катионитовые марки МК-40 с катионитом КУ-2 в Na-форме и основой на полиэтилене высокой плотности и МК-40л, армированная лавсаном; — анионитовые марки МА-40 с анионитом ЭДЭ-10П в Cl-форме на основе полиэтилена высокой плотности и МА-41л — мембрана с сильноосновным анионитом АВ-17, армированная лавсаном. Выпускаются электродиализные установки ЭДУ-100 и ЭДУ-1000 производительностью 100 и 1000 м 3 /сут. Испарение через мембрану . Растворитель проходит через мембрану и в виде пара удаляется с ее поверхности в потоке инертного газа или под вакуумом. Для этой цели используют мембраны из целлофана, полиэтилена, ацетатцеллюлозы. Преимущество мембранных методов, все больше внедряемых в производство, — значительная экономия энергии. Расход ее при 490 получении воды очищенной или аналогичной по чистоте деминера- лизованной составляет (кВт · ч/м 3 ): дистилляцией — 63,6; электролизом — 35,8; обратным осмосом — 3,7. Также сравни- тельно легко возможно регулировать качество воды. Недостатком методов считают опасность концентрационной поляризации мембран и пор, что может вызвать прохождение нежелательных ионов или молекул в фильтрат. Деминерализованная вода используется для мойки стекло- дрота, ампул, вспомогательных материалов и питания аквадистил- ляторов при получении воды очищенной (дистиллированной) и воды для инъекций. Получение воды очищенной (дистиллированной). Требования, предъявляемые к ней Вода очищенная ФС 42-2619-89 (Aqua purificata), используемая в производстве инъекционных лекарственных форм, должна быть максимально химически очищена и отвечать соответствующей НТД. В каждой серии полученной воды обязательно проверяют значение рН (5,0—6,8), наличие восстанавливающих веществ, угольного ангидрида, нитратов, нитритов, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов. Допускается наличие аммиака — не более 0,00002%, сухого остатка — не более 0,001%. Для непрерывной оценки качества получаемой воды используется измерение удельной электропроводности. Однако метод недоста- точно объективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей. Воду очищенную получают методом дистилляции, перегонки водопроводной или деминерализованной воды в дистилляционных аппаратах различных конструкций. Основными узлами любого дистилляционного аппарата являются испаритель, конденсатор и сборник. Сущность метода перегонки заключается в том, что исходную воду заливают в испаритель и нагревают до кипения. Происходит фазовое превращение жидкости в пар, при этом водяные пары направляются в конденсатор, где конденсируются и в виде дистиллята поступают в приемник. Такой метод требует затрат большого количества энергии, поэтому в настоящее время на некоторых заводах получают воду, очищенную методами раз- деления через мембрану. Очищенную воду на фармацевтических предприятиях полу- чают с помощью дистилляционных аппаратов, высокопроиз- водительных колонных установок и различных конструкций термокомпрессионных дистилляторов, о чем будет изложено в разделе «Оборудование для получения воды очищенной и воды для инъекций». 491 19.7. Растворители для стерильных и асептически приготовленных лекарственных средств В качестве растворителей лекарственных веществ при получе- нии инъекционных растворов применяются вода для инъекций, изотонические растворы некоторых лекарственных веществ и неводные растворители природного, синтетического и полусинте- тического происхождения, отвечающие требованиям НТД. К растворителям предъявляются следующие требования: высокая растворяющая способность, необходимая химическая чистота, фармакологическая индифферентность, химическая совместимость с лекарственными веществами, т. е. отсутствие хи- мического взаимодействия, устойчивость при хранении, доступ- ность по стоимости. Вода — наиболее распространенный растворитель для парен- теральных препаратов, самый удобный с физиологической точки зрения, поскольку является в количественном отношении главной составной частью всех секретов организма и одновременно основ- ным агентом, транспортирующим питательные вещества и про- дукты обмена веществ в организме. Известно, что ряд препаратов из-за плохой растворимости в воде либо не могут применяться в медицинской практике, либо их лечебные свойства значительно ниже. К ним можно отнести стероидные соединения, антисептики, фуранохромоны, алкалоиды, гликозиды и др. Для улучшения растворимости препаратов приме- няют неводные растворители: спирты, эфиры, масла и др. Неводные растворители должны быть, наряду с другими требованиями, малотоксичными, прозрачными, иметь небольшую вязкость. Получение воды для инъекций в промышленных условиях Согласно требованиям ФС 42-2620-89 вода для инъекций (Aqva pro ingectionibus) должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде очищенной, а также должна быть стерильной и апирогенной. Стерильность воды определяется методами, изложенными в статье «Испытания на стерильность» ГФ ХI издания, с. 187—192. Испытание пирогенности воды проводят биологическим методом, приведенным в статье «Испытание на пирогенность» ГФ ХI издания, с. 183—185. Оборудование для получения воды очищенной и воды для инъекций В промышленных условиях получение воды для инъекций и воды очищенной осуществляют с помощью высокопроизводи- тельных корпусных аппаратов, термокомпрессионных дистилля- торов различных конструкций и установок обратного осмоса. 492 К колонным многокамерным аппаратам относятся прежде всего многоступенчатые аппараты. Установки подобного типа для получения очищенной воды бывают различной конструкции. Производительность крупных моделей достигает 10 т/ч. Чаще всего применяются трехступенчатые колонные аппараты с тремя корпусами (испарителями), расположенными вертикально или горизонтально. Особенность колонных аппаратов в том, что только первый испаритель нагревается паром, вторичный пар из первого корпуса поступает во второй в качестве греющего, где конденсируется и получается дистиллированная вода. Из второго корпуса вторичный пар поступает в третий — в качестве греющего, где также конденсируется. Таким образом, дистиллиро- ванную воду получают из 2-го и 3-го корпусов. Производительность такой установки до 10 т/ч дистиллята. Качество получаемого дистиллята хорошее, так как в корпусах достаточная высота парового пространства и предусмотрено удаление капельной фазы из пара с помощью сепараторов. Для обеспечения апирогенности получаемой воды необходимо создать условия, препятствующие попаданию пирогенных веществ в дистиллят. Эти вещества нелетучи и не перегоняются с водяным паром. Загрязнение ими дистиллята происходит путем переброса капелек воды или уноса их струей пара в холодильник. Поэтому конструктивным решением вопроса повышения качества дистиллята является применение дистилляционных аппаратов соответствующих конструкций, в которых исключена возможность переброса капельно-жидкой фазы через конденсатор в сборник. Это достигается устройством специальных ловушек и отражателей, высоким расположением паропроводов по отношению к поверхности парообразования. Целесообразно также регулировать обогрев испарителя, обеспечивая равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования, так как чрезмерный нагрев ведет к бурному кипению и перебросу капельной фазы. Проведение водоподготовки путем обессоливания также уменьшает пенообразование и, следовательно, выделение капелек воды в паровую фазу. На некоторых химико-фармацевтических предприятиях воду для инъекций получают с помощью дистиллятора «Mascarini» — производительность этого аппарата 1500 л/ч. Он снабжен при- бором контроля чистоты воды, бактерицидными лампами, воз- душными фильтрами, прибором для удаления пирогенных веществ, а также установкой двойной дистилляции воды производитель- ностью 3000 л/ч. Трехкорпусной аквадистиллятор «Финн-аква» (Финляндия) функционирует за счет использования деминерализованной воды (рис. 19.14). Вода поступает через регулятор давления в конденсатор, проходит теплообменники камер предварительного нагрева, а после 493 нагревания поступает в зону испарения, состоящую из системы трубок, обогреваемых внутри греющим паром. Нагретая вода подается на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним и нагревается до кипения. Рис. 19.14. Аквадистиллятор «Финн-аква»: 1 — регулятор давления; 2 — конденсатор-холодильник; 3 — теплообменник камер предварительного нагрева; 4 — парозапорное устройство; 5 — зона испарения; 6, 7, 8 — труба; 9 — теплообменник В испарителе за счет поверхности кипящих пленок создается интенсивный поток пара, движущийся снизу вверх со скоростью 20—60 м/с. Центробежная сила, возникающая при этом, обеспечивает стекание капель в нижнюю часть корпуса, прижимая их к стенкам. Наиболее совершенными в настоящее время считаются термо- компрессионные дистилляторы (рис. 19.15), конструкция которых разработана итальянской фирмой «Вопарасе». Их преимущество перед дистилляторами других типов заключается в том, что для получения 1 л воды для инъекций необходимо израсходовать 1,1 л холодной водопроводной воды. В других аппаратах это соотно- шение составляет 1:9—1:15. Принцип работы аппарата заключается в том, что образующийся в нем пар, перед тем как поступить в конденсатор, проходит через компрессор и сжимается. При охлаждении и конденсации он выделяет тепло, по величине, соответствующей скрытой теплоте парообразования, которая затрачивается на нагревание охлаждающей воды в верхней части трубчатого конденсатора. Питание аппарата водой осуществляется в направлении снизу вверх, выход дистиллятора — сверху вниз. Производительность дистиллятора до 2,5 т/ч. Качество получаемой апирогенной воды высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок испарителя. Нагревание и кипение в трубках происходит равномерно, без перебросов, в тонком слое. Задерживанию капель из пара способст- 494 вует также высота парового пространства. Недостатки аппарата — сложность устройства и эксплуатации. Наиболее широко распрост- раненным до последних лет мето- дом получения воды для инъек- ций была дистилляция. Такой метод требует затрат большого количества энергии, что является серьезным недостатком. Среди других недостатков следует отме- тить громоздкость оборудования и большую занимаемую им пло- щадь; возможность присутствия в воде пирогенных веществ; сложность обслуживания. Этих недостатков лишены новые методы мембранного разде- ления, все больше внедряемые в производство. Они протекают без фазовых превращений и требуют для своей реализации значитель- но меньших затрат энергии, сопоставимых с минимальной теоретически определяемой энер- гией разделения. Мембранные методы очистки основаны на свойствах перегород- ки (мембраны), обладающей селек- тивной проницаемостью, благода- ря чему возможно разделение без химических и фазовых пре- вращений. Для получения воды для инъекций в практическом отноше- нии представляют интерес следующие аппараты. С использованием принципа мембранной очистки работает установка высокоочищенной воды «Шарья-500». Производитель- ность ее по питающей воде 500 л/ч, получаемая после этой установки высокоочищенная вода, свободная от механических примесей, органических и неорганических веществ. Она применяется в производстве иммунобиологических бактерийных препаратов и для приготовления инъекционных растворов. Установка (УВВ) включает блоки предфильтрации, обратного осмоса и финишной очистки. Блок фильтрации предназначен для очистки питьевой водопроводной воды от механических примесей размером 5 мкм и включает фильтр катионитный и два фильтра угольных, работающих параллельно или взаимозаменяемо. Рис.19.15. Принцип работы термокомпрессионного дистиллятора: 1 — конденсатор-холодильник; 2 — паровое пространство; 3 — компрессор; 4 — регу- лятор давления; 5 — камера предвари- тельного нагрева; 6 — трубки испарителя 495 Блок обратного осмоса работает при давлении не ниже 15 атм. Поступающая на блок вода разделяется после фильтрования на два потока, один из которых проходит сквозь обратноосмотические мембраны, а второй поток, проходящий вдоль поверхности мембра- ны и содержащий повышенное количество солей (концентрат) отводится из установки. Для обеспечения работы данного блока необходимо, чтобы соотношение объемов воды на подаче, сливе и проходящей через мембрану составляло 3:2:1 соответственно. Таким образом, для получения 1 л высокоочищенной воды необ- ходимо израсходовать приблизительно 3 л воды водопроводной. При этом скорость слива достаточно высока, что устраняет вредное влияние концентрированной поляризации на работу установки. В блоке обратноосмотическом осуществляется очистка воды от растворимых солей, органических примесей, твердых взвесей и бактерий. Качество воды контролируется по удельному сопротив- лению с помощью кондуктометра. После блока обратного осмоса вода поступает на блок финишной очистки, включающей ионообмен и ультрафильтрацию. Ионообменная очистка воды осуществляется с помощью последо- вательно соединенных фильтров — катионного и анионного, за которыми установлен смешанный катионно-анионный фильтр, где происходит очистка от оставшихся катионов и анионов. Окончательная доочистка воды проводится в двух ультра- фильтрационных аппаратах с полыми волокнами АР-2,0, предназ- наченных для отделения органических микропримесей (коллоид- ных частиц и макромолекул). Для производства иммунных и бактерийных препаратов не всегда пригодна вода для инъекций, полученная дистилляцией. Поэтому часто возникает необходимость в доочистке воды, которая может быть проведена с помощью установки «Супер-Кью». Производительность — 720 л/ч, вода пропускается через угольный фильтр, где происходит освобождение от органических веществ; затем — через смешанный слой ионитов; после чего поступает на патронный бактериальный фильтр с размером пор 0,22 нм (0,00022 мкм). Далее вода поступает на обратноосмотический модуль, где происходит удаление пирогенных веществ. Полученную воду используют для приготовления инъекционных лекарствен- ных форм, а концентрат используют как техническую воду или повторно отправляют на очистку. Мембранные методы получения высокоочищенной воды для инъекций широко используются в мировой практике и признаны экономически целесообразными и перспективными. Сведения о пирогенности При парентеральном, особенно при внутрисосудистом введении препаратов, иногда наблюдается быстрое повышение температуры 496 тела до 40 °С, что сопровождается учащением пульса, ознобом, потовыделением, тошнотой и головной болью. В особо тяжелых случаях возможен смертельный исход, вызванный присутствием в растворе пирогенов — веществ бактериального происхождения. Пирогенностью обладают также продукты жизнедеятельности микроорганизмов, тела мертвых бактерий и продукты их жизне- деятельности, которые могут находиться в растворах после стери- лизации. Пирогенные вещества принято разделять на экзогенные (в основном бактериальные) и эндогенные (клеточно-тканевые). Источником эндогенных пирогенов могут быть лейкоциты и белки крови, которые в определенных условиях образуют и выделяют биологически активные вещества с пирогенными свойствами (лейкопирогены). С химической точки зрения пирогены — это сложные вещества с высокой молекулярной массой и размером частиц от 50 до 1 мкм, состоящие в основном из липополисахаридов, адсорбированных на белковом носителе. Например, химический состав пирогенного вещества, выделенного из Proteus Vulgaris, состоит из углерода (25,83%), водорода (6,06%), азота (6%), фосфо- ра (0,29%) и золы (8,33%). Пирогены растворимы в воде, нерастворимы в спирте и ацетоне, устойчивы к воздействию повышенной температуры. Нагревание в автоклаве при 120 °С в течение 20 мин приводит к гибели бактерий, но не уничтожает пирогены. Чувствительность пирогенов к высокой температуре различна. Изменение рН водного раствора практически не влияет на термолабильность пирогенов. В сухом виде их полное разложение происходит только при температуре 200 °С в течение 30 мин; стерилизация сухим воздухом при 160 °С в течение 2 ч не гарантирует полной апирогенности. Повышение температуры позволяет сократить время, необходимое для уничто- жения пирогенов. При температуре 600 °С достаточно минутного нагревания, при 450 °С — двухминутного, следовательно, освободить от них воду и инъекционные растворы термической стерилизацией практически невозможно. Пирогенные вещества чувствительны к действию окислителей, например, перекиси водорода или перманганата калия. Пирогены обладают очень малыми размерами и проходят через самые плотные фильтры с размерами пор от 0,005 до 0,001 мкм. Существуют различные методы обнаружения и удаления пирогенов из растворов. Методы обнаружения пирогенов Для практических целей, наряду с методами удаления пирогенных компонентов, большое значение имеют методы их обнаружения: а) химические; б) физические; в) биологические. Химические методы основаны на проведении определенных цветных реакций. |