технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Капилляры могут быть ровные или с пережимом. Пережим на капилляре препятствует попаданию раствора в верхнюю его часть при запайке и улучшает условия вскрытия ампул перед инъекцией. Извещением 0712.1-98 об изменении ТУ У 480945-005-96 введены новые ампулы с цветным кольцом излома. На поверхности и в толще стекла ампул не допускаются: продавливаемые и непродавливаемые (шириной более 0,1 мм) капилляры; свиль, ощутимая рукой; стекловидные включения, сопровождаемые внутренними напряжениями; сколы; посечки; инородные включения. Ампулы должны соответствовать форме и геометрическим размерам, указанным в НТД и комплекте технической докумен- тации, утвержденной в установленном порядке. Отклонение от округлости ампул, определяемое разностью двух взаимно перпендикулярных диаметров, не должно превышать предельных отклонений на диаметр. Ампулы изготавливают обычно из бесцветного стекла, иног- да — из желтого и очень редко из цветного, с плоским донышком, хотя по технологическим причинам донышко ампулы должно быть вогнуто вовнутрь. Это обеспечивает устойчивость ампулы и возможность осадить в этой «канавке» образовавшиеся при вскрытии осколки стекла. Дно должно обеспечивать устойчивость пустой ампулы с обрезанным стеблем на горизонтальной плоскости. Допускается вогнутость дна ампул не более 2,0 мм. В Украине выпускаются ампулы шприцевого и вакуумного наполнения с различной маркировкой. Ампулы вакуумного наполнения: ВПО — вакуумного наполнения с пережимом, открытая; ВО — вакуумного наполнения без пережима, открытая. 457 Ампулы шприцевого наполнения: ИП-В — шприцевого наполнения, открытая; ИП-С — шприцевого наполнения с раструбом, открытая; С — спаренная; Г — для глицерина. Наряду с буквенным обозначением указывается вместимость ампул, марка стекла и номер нормативно-технической документации (стандарта). По качеству и размерам ампулы должны соответствовать требованиям ТУ У 480945-005-96 или ОСТа 64-2-485-85. Пример обозначения ампулы типа ИП номинальной вместимости 1,0 мл формы В, без цветного кольца излома, из стекла марки УСП-1: Ампула ИП-1В УСП-1 ТУ У 480945-005-96. Пример обозначения ампулы типа ИП номинальной вместимости 1,0 мл формы В, с цветным кольцом излома, из стекла марки УСП-1: Ампула ИП-1В КИ УСП-1 ТУ У 480945-005-96. Фармацевтические предприятия используют готовые ампулы, изготовленные стекольными заводами, или производят их в стеклодувных отделениях, работающих при ампульном цехе. Стекло для инъекционных растворов. Получение, технические требования Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В состав стекла входят различные оксиды: SіО 2 , Na 2 О, СаО, МgО, В 2 О 3 , Аl 2 О 3 и др. Среди видов неорганических стекол (боросиликатные, боратные и др.) боль- шая роль в практике принадлежит стеклам, сплавленным на основе кремнезема — силикатного стекла. Вводя в его состав определенные оксиды, получают стекла с заранее заданными физико-химическими свойствами. Наиболее простой состав имеет стекло, полученное расплавлением кварцевого песка (состоящего из 95—98% кремния диоксида) до образования стекловидной массы, используемой для изготовления так называемой кварцевой посуды, обладающей большой термической и химической стойкостью. Однако изготовить и запаять ампулу из кварцевого стекла невозможно, ввиду его высокой температуры плавления (1550— 1800 °С). Поэтому для понижения температуры плавления в состав стекла добавляют оксиды металлов, введение которых уменьшает его химическую устойчивость. Для повышения химической устойчивости в состав стекла вводят оксиды бора и алюминия. Намного увеличивает термическую устойчивость добавление в состав стекла магния оксида. Регулирование содержания бора, 458 алюминия и магния оксидов повышает ударную прочность и снижает хрупкость стекла. Изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами. К ампульному стеклу предъявляются следующие требования: бесцветность и прозрачность — для контроля на отсутствие меха- нических включений и возможности обнаружения признаков пор- чи раствора; легкоплавкость — для осуществления запайки ампул; водостойкость; механическая прочность — для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транс- портировки и хранения (это требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью стекла для легкого вскрытия капилляра ампул); термическая стойкость — способность стекла не разру- шаться при резких колебаниях температуры, в частности при стерилизации; химическая стойкость, гарантирующая стабильность всех компонентов препарата. Химическая стойкость стекла Химическая стойкость характеризует сопротивляемость стекол разрушающему действию агрессивных сред. Присутствие катионов щелочных металлов вызывает разрыхление тетраэдрической решетки, понижение вязкости и температуры его плавления. Ионы этих металлов в стекле связаны относительно слабо и поэтому обладают значительной подвиж- ностью. Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном контакте с водой или водными растворами (особенно при нагревании) отдает со своей поверхности отдельные составные части, т. е. подвергается процессу выщелачивания или растворению верхнего слоя стекла. Выщелачивание — это переход из структуры стекла, преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного кремния. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Механизм взаимодействия раствора с поверхностью ампул можно представить следующим образом: на поверхности стекла всегда имеется слой, насыщенный ионами щелочных и щелочно- земельных металлов. При контакте слабокислых и нейтральных растворов слой адсорбирует ионы водорода, а в раствор переходят ионы металлов, которые изменяют рН среды. Образуется гелевая пленка кремниевой кислоты, толщина которой постепенно увеличивается, что затрудняет выход ионов металлов из внутрен- них слоев стекла. В связи с этим процесс выщелачивания, начавшийся быстро, постепенно затухает и прекращается примерно через 8 мес. 459 При воздействии щелочных растворов пленка не образуется, а происходит растворение поверхностного слоя стекла с разрывом связи Si–O–Si и образованием групп Si–O–Na, в результате чего самый верхний слой стекла полностью переходит в раствор, подвергается гидролизу и приводит к изменению рН раствора. Важно также учитывать удельную поверхность контакта раствора со стеклом ампулы. Так, в мелкоемких ампулах она больше, поэтому их химическая стойкость должна быть более высокой. При этом возможно: — выпадение свободных оснований алкалоидов из их солей; — осаждение веществ из коллоидных растворов в результате изменения рН; — осаждение гидроокисей или окислов металлов из их солей; — гидролиз сложных эфиров, гликозидов и алкалоидов, имеющих сложноэфирное строение (атропин, скополамин и др.); — оптическая изомеризация активных веществ с образова- нием физиологически неактивных изомеров, например, алкалоидов спорыньи; — окисление веществ, чувствительных к действию кислорода в нейтральной или слабощелочной среде, например, морфина, адреналина и др. Выщелачивание из стекла ионов кальция может привести к образованию осадков труднорастворимых кальциевых солей, что наблюдается в растворах, содержащих фосфаты (в случае исполь- зования буферов) или кислый сульфит, пиросульфит натрия (добав- ляемые ингибиторы окисления). В последнем случае после окисле- ния ионов сульфита до сульфата образуются кристаллы гипса. Известны случаи выделения чистого кремнезема в виде кристаллов и чешуек, иногда называемых блестками. Особенно часто появляются новообразования при ампулирова- нии солей магния, когда в осадок выпадают нерастворимые соли силикатов магния. В связи с этим для водных растворов алкалоидов и других нестойких лекарственных веществ требуются ампулы из нейтрального стекла. Для масляных растворов можно использовать ампулы из щелочного стекла. Химическую стойкость внутренней поверхности ампул можно повысить, изменив ее поверхностную структуру. При воздействии на стекло водяным паром или двуокисью серы и водяным паром при повышенной температуре на стекле образуется слой сульфата натрия, а ионы натрия в стекле частично заменяются водородными ионами. Обогащенный Н-ионами, слой имеет повышенную механическую прочность и затрудняет дальнейшую диффузию ионов щелочных металлов. Однако такие слои имеют небольшую толщину и при длительном хранении препарата в ампуле процесс выделения щелочи может возобновиться. 460 Наиболее часто применяют способ обработки поверхности ампул силиконами. Силиконы — кремнийорганические соедине- ния, имеющие строение: Отдельные цепочки могут соединяться кислородными мостиками, образуя двухмерные и трехмерные полимерные решетки. Характерная особенность силиконов — их химическая нейтральность и физиологическая безвредность. В фармацевтической промышленности для покрытия стекла используют готовые полимеры в виде растворов или эмульсий. При погружении очищенного стекла в 0,5—2% раствор силиконового масла в органическом растворителе или в эмульсию силиконового масла, разбавленную водой в соотношении 1:50— 1:10 000, происходит абсорбция молекул масла на поверхности стекла. Для получения прочной пленки сосуды нагревают в течение 3—4 ч при температуре 250 °С или полчаса при температуре 300—350 °С. Более простой способ — обработка ампул водной эмульсией силикона с последующей сушкой в течение 1— 2 ч при 240 °С. Силиконы способны покрывать стекло пленкой толщиной 6 · 10 –7 мм, обработанная поверхность становится гидрофобной, прочность изделия повышается. Наряду с положительными сторонами силиконирования стеклянных изделий, имеются и отрицательные. Силиконовая пленка несколько понижает мигра- цию щелочи из стекла, но не обеспечивает достаточной защиты стекла от коррозии. С помощью силикона нельзя предотвратить коррозию низкосортного стекла, так как одновременно со стеклом подвергается воздействию среды и тонкая силиконовая пленка. При запайке капилляров возможно разрушение пленки силикона, что может привести к образованию в инъекционном растворе взвеси. Другие способы устранения процесса выщелачивания: — использование неводных растворителей; — раздельное ампулирование лекарственного вещества и растворителя; — обезвоживание препаратов; — замещение стекла другими материалами. Однако силиконизированные и пластмассовые ампулы до сих пор не нашли широкого применения у нас в стране. Таким образом, перечисленные выше факторы влияют на стабильность инъекционных растворов в ампулах. 461 Классы и марки ампульного стекла В зависимости от качественного и количественного состава, а также получаемых свойств в настоящее время различают два класса и несколько марок стекла, используемого в производстве инъекционных лекарственных форм. Составы некоторых марок ампульного стекла приведены в табл. 19.4. Таблица 19.4 Марки и состав ампульного стекла К отечественным маркам (сортам) ампульного стекла относятся НС — нейтральное и АБ — безборное стекла. Марку ампульного стекла НС-3 относят к наиболее химически стойким из нейтральных стекол, благодаря большому количеству оксида бора (6%). Это стекло используется для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и т. д. (например, растворы солей алкалоидов). Нейтральное стекло марки НС-1 содержит большее количество оксида бора и меньшее натрия по сравнению с марками НС-2 и НС-2А и используется для ампулирования лекарственных веществ, менее чувствительных к щелочам (растворы натрия хлорида, магния сульфата, кальция хлорида и др.). Нейтральные стекла марок НС-2 и НС-2А в настоящее время используются для изготовления флаконов для крови и инфузионных препаратов. Безборное ампульное стекло марки АБ-1 называют щелочным и используют для изготовления ампул и флаконов, содержащих устойчивые в масляных растворах вещества, так как в этом случае выщелачивания практически не происходит. Для сравнения в таблицу включены некоторые другие марки стекол: СНС-1 — светозащитное нейтральное стекло для изготовления ампул с растворами светочувствительных веществ; ХТ и ХТ-1 — термически и химически стойкое стекло, исполь- зуемое для изготовления шприцев «Рекорд». 462 С 1996 г. в Украине введена новая марка стекла медицинского для изготовления ампул — УСП-1 (ТУ У 480945-002), соответст- вующего первому классу. Определение основных показателей ампульного стекла Качество ампульного стекла оценивают по следующим параметрам: — водостойкость; — щелочестойкость; — остаточные напряжения; — термическая стойкость; — химическая стойкость; — светозащитные свойства (для марки СНС-1). Для ампул марки УСП-1 введены дополнительные требования: — сила излома ампул с цветным кольцом; — радиальное биение стебля ампул. Основные физико-химические свойства ампульного стекла долж- ны соответствовать требованиям, указанным в ТУ У 480945-005-96. Водостойкость. Три пробы из 300 г измельченного стекла с массой по 11,0 г обезжиривают этанолом и ацетоном и сушат при температуре 140 °С. Три точные навески по 10,0 г помещают в колбы с 50 мл свежекипяченой воды дистиллированной с исходным значением рН 5,5. Колбы закрывают и автоклавируют 30 мин при температуре 121 °С (0,10—0,11 мПа). После охлаждения их содержимое титруют 0,02 моль/дм 3 раствором кислоты хлористоводородной в присутствии метилового красного до перехода окраски раствора от желтого цвета до оранжевого. Водостойкость стекла Х (мл/г) вычисляют по формуле: , 2 1 m V V X ? = где V 1 — объем раствора кислоты хлористоводородной, израсхо- дованный на титрование испытуемого раствора, мл; V 2 — средний объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование каждого из двух контрольных опытов, мл; m — масса стекла, г. Щелочестойкость. Метод основан на воздействии на образцы стекла площадью 0,10—0,15 дм 2 смеси равных объемов 0,5 М раст- вора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидрокарбоната при кипячении в течение 3-х ч. Перед испытанием и после воздействия щелочных растворов образцы моют, высушивают при температуре 140 °С до постоянной массы и взвешивают. Щелочестойкость стекла Х (мг/дм 2 ) рассчитывают по формуле: , 1 S m m X ? = 463 где m — масса образца до обработки, мг; m 1 — масса образца после воздействия щелочей, мг; S — площадь поверхности образца, дм 2 Остаточные напряжения. Чем резче охлаждение, тем значительнее температурный перепад внутри стекла, тем больше будут силы растяжения в поверхностных и силы сжатия во внутренних слоях стенок ампул. При быстром нагревании ампул, наоборот, в наружных слоях стенок возникают силы сжатия, а во внутренних — силы растяжения. Сопротивление стекла сжатию во много раз выше сопротивления его растяжению. Поэтому ампулы, как и другие стеклянные изделия, более термостойкие при быстром нагревании, чем при быстром охлаждении. Напряжения, оставшиеся в стекле после охлаждения, называются остаточными; если напряжения исчезают, то их называют временными. Остаточные напряжения и определяют термическую устойчивость ампулы. Остаточные напряжения определяют поляризационно- оптическим методом с помощью полярископа-поляриметра ПКС- 125, ПКС-250 и ПКС-500. Этот метод основан на разности хода лучей в испытуемом образце, если он имеет остаточное напряжение. Разность хода лучей ? (нм) вычисляют по формуле: , 3 180 ? = ? ? ? = ? где ? — при зеленом светофильтре (540 нм); ? — угол поворота лимба анализатора, град. Разность хода, отнесенную к 1 см пути луча в стекле, ? 1 млн –1 , вычисляют по формуле: , 1 l ? = ? где l — длина пути луча в напряженном стекле, см. Не допускается остаточное напряжение, содержащее удельную разность хода ? 1 более 8 млн –1 . Для снятия остаточных напря- жений стеклянные изделия подвергают отжигу. Термическая стойкость. Ампулы должны обладать терми- ческой стойкостью, т. е. не разрушаться при резких колебаниях температуры (при стерилизации). Проверку термической стойкости проводят по ГОСТу 17733: 50 ампул выдерживают при температуре 180 °С 30 мин, затем помещают в сушильный шкаф не менее чем на 15 мин при температуре, указанной в ГОСТе. После этого ампулы погружают в воду с температурой 20±1 °С и выдерживают не менее 1 мин. 464 Термостойкими должны быть не менее 98% ампул от взятых на проверку. Ампулы должны выдерживать перепад температур: Химическая стойкость. Для оценки химической стойкости ампульного стекла применяют различные методы определения: с помощью различных кислотно-основных индикаторов (по измене- нию окраски), с помощью рН-метра (по сдвигу рН); весовые методы (по количеству выщелочившихся компонентов из взвешенных стеклянных образцов при контактировании с водой) и т. д. В качестве контрольных образцов обычно используют воду очищенную и различные специальные растворы лекарственных веществ, контактирующие со стеклом ампул при изготовлении инъекционных растворов и их хранении. Официнальный метод определения химической стойкости ампульного стекла — метод определения с помощью рН-метра, принятый ОСТом 64-2-485-85. Ампулы, дважды промытые горячей водой, дважды ополаскивают водой деминерализованной и заполняют водой очищенной, имеющей рН 6,0±2,0 и температуру 20±5 °С до номинальной вместимости. Запаянные ампулы стерилизуют в автоклаве при 0,10—0,11 МПа (120±1 °С) в течение 30 мин. Затем ампулы охлаждают до температуры 20±5 °С, проверяют их герметичность и вскрывают капилляры. При помощи рН-метра определяют сдвиг рН воды, извлеченной из ампул, |