технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Основа, обеспечивающая максимальный терапевтический эффект мази, должна отвечать следующим требованиям: — обладать мажущей способностью, т. е. иметь необходимые структурно-механические свойства; — хорошо воспринимать лекарственные вещества, т. е. обладать абсорбирующей способностью; — не изменяться под действием условий внешней среды и не реагировать с вводимыми в нее лекарственными веществами, т. е. обладать химической стойкостью; — быть индифферентной в фармакологическом отношении, не оказывать раздражающего и сенсибилизирующего действия, способствовать сохранению первоначального значения рН кожи (3—4) или слизистой оболочки; — не подвергаться микробной контаминации, т. е. обсемене- нию микроорганизмами; 430 — свойства основы должны соответствовать цели назначения мази. В настоящее время в качестве основ для мазей применяют большое количество различных компонентов, реже отдельных веществ. Они являются, как правило, сложными физико- химическими системами. Большой ассортимент и разнообразие свойств основ для мазей приводит к необходимости их классификации. 18.4. Классификация мазевых основ Наиболее прогрессивной классификацией мазевых основ является система, учитывающая способность основы к поглощению жидкости, что согласуется с технологическими принципами изготовления мазей. По этой классификации мази делят на 4 группы: гидрофобные, абсорбционные, водосмываемые, водорастворимые. К гидрофобным основам относятся индивидуальные вещества и их смеси с ярко выраженными гидрофобными свойствами (вазе- лин, петролатум, животные и растительные жиры, растительные и минеральные масла). К классу абсорбционных основ относится группа основ, способных инкорпорировать до 50% и более воды или водных растворов лекарственных веществ с образованием эмульсий типа в/м (ланолин, гидролин). К группе водосмываемых основ относятся эмульсионные основы типа м/в, приготовленных с использованием поверхностно- активных веществ (ПАВ), высокогидрофильных неорганических (бентониты), органических (водорастворимые эфиры целлюлозы) веществ и их смесей. Водорастворимые мазевые основы объединяют большую группу гидрофильных основ, образованных водорастворимыми высокомолекулярными соединениями синтетического или природного характера. Сюда же относятся многочисленные гидрофильно-коллоидные основы — крахмальные, альгиновые, пектиновые гидрогели. 18.5. Технология мазей на фармацевтических предприятиях В фармацевтическом производстве чаще приходится приготавливать комбинированные мази, содержащие компоненты, растворимые и нерастворимые в основе или воде. Все это определяет технологию получения мазей и применяемую аппаратуру. Отличительными особенностями производства мазей 431 в заводских условиях является то, что их готовят в специальных цехах с применением сложного оборудования по технологиям, обеспечивающим их стабильность не менее 2-х лет, в соответствии с разработанной и утвержденной НТД. Производство мазей сконцентрировано на фармацевтических фабриках или крупных химико-фармацевтических заводах (крупнотоннажное производство). В заводском производстве мазей используется широкий ассортимент основ и сложное специальное оборудование. В технологии мазей очень важными являются следующие факторы: степень дисперсности лекарственных веществ, способ введения лекарственных веществ в основу, время, скорость и порядок смешивания компонентов, температурный режим и другие параметры. Они влияют на консистенцию, реологические свойства, однородность, стабильность при хранении и фармакотерапевтическую эффективность мазей. Технологический процесс производства мазей на химико- фармацевтических предприятиях составляют следующие основные стадии: — санитарная обработка производства; — подготовка сырья и материалов (лекарственные вещества, основа, тара, упаковка и др.); — введение лекарственных веществ в основу; — гомогенизация мазей; — стандартизация готового продукта; — фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции. В зависимости от сложности рецептуры мазей и физико- химических свойств, входящих в их состав компонентов, в технологическую схему производства могут быть включены различные операции. Все стадии и операции строго контроли- руются в соответствии с технологическим регламентом от начала и до конца производственного цикла. Стадия «Санитарная обработка производства» направлена на обеспечение выпуска высококачественного готового продукта, на предупреждение микробной контаминации (обсемененности) в ходе производства, хранения и транспортировки, на создание безопасных условий труда и охраны здоровья работающих. Подготовка основы включает в себя операции растворения или сплавления ее компонентов с последующим удалением механических примесей методом фильтрования. Плавящиеся компоненты основы (вазелин, ланолин, воск, эмульгатор № 1, 2, эмульсионные воски, полиэтиленоксид 1500 и др.) расплавляют в электрокотлах марок ЭК-40, ЭК-60, ЭК-125, ЭК-250 или в котлах с паровыми рубашками марок ПК-125 и ПК-250. По форме они могут быть цилиндрическими или сферическими, а для слива растопленной массы их делают опрокидывающимися или со сливными кранами. 432 Мазевые котлы изготовляются из меди или чугуна и покрываются полудой или эмалью. Они включены в группу вспомогательного оборудования для производства. Расплавление основы осущест- вляется специальной паровой «иг- лой» (электропанелью) или паро- вым змеевиком. На рис. 18.1 представлена электропанель для плавления основ, состоящая из емкости 1 и конической воронки 2 с решеткой, защитным кожухом и нагревательными элементами 3. Защитный кожух предохраняет проникновение основы к нагрева- тельным элементам, а решетка защищает мазевый котел от попада- ния примесей. После расплавления основа по шлангу 4 с помощью вакуума перекачивается в котел. Помимо плавления и транспортировки, устройство позволяет одновременно взвешивать основу на сотенных весах 5. Расплавленную основу по обогреваемому трубопроводу переводят в реактор для приготовления мази. Для перекачивания расплавленной основы используют различные типы насосов. Наиболее целесообразно использовать шестеренчатые насосы, так как они хорошо работают в вязких средах. В стадию «Подготовка лекарственных веществ» включается измельчение, просеивание, если лекарственные вещества входят в мазь по типу суспензии; растворение в воде или в компоненте мазевой основы, если это мазь-эмульсия или мазь-раствор. Стадия «Введение лекарственных веществ в основу» может включать добавление твердых веществ к основе (мазь-суспензия) или растворении веществ в основе (мазь-раствор). В случаях изготовления комбинированных мазей могут осуществляться и тот и другой процессы. Для введения лекарственных веществ в основу используются мазевые котлы или реакторы. Они снабжаются мощными мешалками, приспособленными для работы в вязких средах (якорные, грабельные или планетарные). Реактор (рис. 18.2) предназначен для смешивания густых компонентов с вязкостью до 200 Н · с/см 2 . Он имеет корпус 1, крышку 2 с вмонтированной в нее загрузочной воронкой, смотровое окно, клапаны, штуцера и патрубки для введения различных компонентов. Крышка корпуса с помощью траверсы 9 и гидравлических опор 10 может подниматься и опускаться. Внутри корпуса расположена якорная мешалка 3 с лопатками 4, Рис. 18.1. Электропанель для плавления мазевых основ 433 соответствующими профилю корпуса. Мешалки 3 и 4 вращаются в противоположные стороны с помощью гидродвигателей 7 и соосных валов 6. Кроме этого, в корпусе реактора смонтирована и турбинная мешалка 5, вращающаяся с помощью электродвигателя 8. На- личие трех мешалок обеспечивает качественное перемешивание компо- нентов мази. Загрузка реактора осуществляется через паровой клапан 11, его корпус имеет «рубашку» для подвода горячей или холодной воды. Для смешивания основ и лекарственных веществ используют тестомесильные машины типа ТММ-1М, имеющие сменный под- катывающийся котел и смешивающий рычаг с ло- пастями. Котел приводит во вращение электро- двигатель. Фирма «А. Джонсон и К О » ( А н г л и я ) в ы п у с к а е т универсальный смеситель «Юнитрон» (рис. 18.3). Он состоит из неподвижного резервуара 1, закрывающегося крышкой 2 с гидравлическим управлением. В крышке имеются впускные каналы и система для мойки резервуара без его вскрытия. В центре котла вмонтирован вал 3 , приводящий в движение сменные смесительные насадки 4 и вращающийся скребок 5. В резервуаре имеется нижнее выпускное отверстие 6 и от- верстие 7 для подключения гомогенизатора или другого оборудования. Смешивание к о м п о н е н т о в в р е з е р в у а р е можно производить при раз- личных температурах, в среде инертного газа, с постоянным Рис. 18.2. Реактор-смеситель Рис. 18.3. Схема смесителя «Юнитрон» 434 измерением температуры смеси, содержания в ней влаги, определения массы и других параметров. Управление всеми операциями выполняется с пульта, на котором установлены записывающие устройства. Однако только перемешиванием с помощью мешалок нельзя добиться необходимой дисперсности суспензионных мазей. Поэтому мази при производстве подвергают гомогенизации, для чего используют мазетерки различных типов (дисковая, валковая, жерновая). Дисковая мазетерка состоит из двух дисков, расположенных горизонтально, один под другим. Вращается нижний диск, верхний неподвижный скреплен с воронкой, в которую подается мазь. В воронке имеются мешалка или скребки, способствующие движению мази. На дисках имеются насечки, более глубокие в центре и сходящие на нет к краям. Мазь поступает в просвет между дисками в центр, растирается и одновременно перемещается к краям, с которых снимается скребками в приемник. Степень размола регулируется расстоянием между дисками. Производительность дисковой мазетерки 50—60 кг мази в час. Валковая мазетерка состоит из двух или трех параллельно и горизонтально расположенных вращающихся валов с гладкой поверхностью (рис. 18.4). Они могут быть изготовлены из фарфора, базальта или металла. Для создания оптимальной температуры мази, поступающей на валки, их изготавливают полыми, чтобы при необходимости вовнутрь можно было подавать воду. При рабо- те валки вращаются с разной скоростью — 6,5, 16 и 38 об/мин (последний, кроме того, совершает колебательные движения). Дифференциацию скоростей вращения валков обеспечивают специальные шестерни. Рис. 18.4. Схема работы трехвалковой мазетерки Мазь помещают в бункер, из него она самотеком поступает на валки, зазор между которыми регулируется. С третьего валка 435 мазь поступает по направляющему желобу 3 в приемник фасо- вочной машины. Различная скорость вращения валков обеспе- чивает переход мази с одного вала на другой. Процесс измель- чающего действия их составляет три момента: — твердые частицы (комки) раздавливаются или дробятся в щелях между валками (I, II); — размалывающее действие далее усиливается перетирающим действием валков (II, III), вследствие большей их скорости вращения; — растирающее действие усиливается дополнительными колебательными движениями третьего вала вдоль своей оси и соответствующим зазором между валками. Валковые мазетерки имеют предохранительное устройство, автоматически останавливающее их работу при попадании посторонних предметов в зазоры между валками. Производитель- ность их — около 50 кг мази в час. Существенно интенсифицировать процессы, протекающие при изготовлении таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспен- зионные и комбинированные мази можно путем применения РПА. (Его устройство и принцип работы приведены в главе «Суспензии и эмульсии».) При приготовлении мазей, содержащих аморфные вещества (сера, окись цинка, крахмал и др.), с помощью РПА возможно исключение стадии предварительного измельчения лекарственных веществ. Производство мазей, содержащих лекарственные вещества с прочной кристаллической решеткой (борная кислота, стрептоцид), предусматривает предварительное тонкое измельчение препаратов перед применением РПА. В любом случае его применение позволяет экономить время, электроэнергию и снижать количество вспомогательных веществ по сравнению с традиционными методами приготовления мазей. Технологический процесс приготовления мазей может быть периодическим и непрерывным. Периодический процесс может быть многоступенчатым и зависеть от числа аппаратов, в которых последовательно проводят отдельные стадии. В качестве примеров приведем краткое описание периодических процессов производ- ства мазей. Производство 10% стрептоцидовой мази Вазелин расплавляют электропанелью и при помощи вакуума подают в реактор, в котором создают температуру 70—80 °С. Затем с помощью вихревого насоса через фильтр вазелин подают в емкость для взвешивания на весах и перекачивают в смеситель. Парафин плавят в электрокотле при температуре 70—80 °С и через фильтр также перекачивают в смеситель. Стрептоцид измельчают 436 в дисмембраторе, просеивают через сито № 2 и взвешивают на весах в соответствующей емкости. В смесителе с включенной мешалкой к смеси вазелина и парафина небольшими порциями (по 1 кг) прибавляют стрептоцид. После этого смесь перемешивают в течение 30 мин до получения однородной массы, подаваемой затем с помощью вакуума в реактор, где при непрерывном перемешивании охлаждают до 30—35 °С. Производство серной мази на эмульсионной основе Процесс приготовления мазей на эмульсионной основе является более трудоемким и состоит из следующих технологичес- ких стадий: приготовления основы (масляной фазы), приготовле- ния водного раствора лекарственных веществ (водной фазы), эмуль- гирования и гомогенизации. Вазелин расплавляют электронагревательным прибором и с помощью вакуума подают в реактор, температура в котором поддерживается на уровне 70—80 °С. Воду отмеривают и нагревают до температуры 90—95 °С. Серу очищенную просеивают через механическое сито и взвешивают. Далее вазелин вихревым насосом подают в емкость для взвешивания и перекачивают через фильтр в предварительно нагретый паром смеситель, снабженный мешалкой. Сюда же подают расплавленный эмульгатор и нагретую очищенную воду. После этого включают мешалку смесителя и эмульгируют массу в течение 5 мин, после чего подачу пара прекращают и через водяную «рубашку» смесителя пропускают холодную воду. Эмульгирование продолжают с одновременным охлаждением эмульсии до температуры 55—60 °С. Затем серу очищенную, в виде мелкого порошка, небольшими порциями загружают в смеситель при непрерывном перемешивании и охлаждении смеси до температуры 30—35 °С. Образуется одно- родная масса желтого цвета. После предварительного анализа ее расфасовывают в емкости по 40 кг, в баночки или тубы по 25—30 г. Периодический технологический процесс характеризуется значительными затратами рабочего времени и производственными потерями, уменьшить которые возможно при переходе на непрерывные процессы получения мазей, использование роторно- пульсационных аппаратов, высокопроизводительных гомогениза- торов и др. Современный уровень развития техники дает возможность конструировать поточные линии. Все операции, начиная от подготовки сырья до упаковки готовой продукции, производятся на них в автоматическом режиме. 437 18.6. Стандартизация мазей Внутрицеховой контроль мазей осуществляется практически на каждой стадии и операции и особенно перед фасовкой препарата с тем, чтобы убедиться в качественном изготовлении продукта. Окончательное заключение по всем показателям качества готовой продукции дает отдел технического контроля (ОТК) завода. Мази стандартизируют по качественному и количественному содержанию лекарственных веществ (определение подлинности). Это определение проводится визуально по внешнему виду и по органолептическим признакам, а также проведением качественных реакций на лекарственные вещества, входящие в ее состав. Для качественной идентификации и определения количества лекарст- венных веществ, содержащихся в готовой мази, используют методики, приведенные в соответствующих статьях ГФ, ВФС, ГОСТах, ТУ и др. Отклонения в массе мазей, расфасованных в баночки или тубы, проверяют путем взвешивания 10 доз. Для суспензионных мазей определяется дисперсность частиц с помощью окулярного микромера микроскопа по методике ГФ XI. Нормы степени дисперсности твердых частиц являются индиви- дуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях ГФ и другой НТД. Степень дисперсности в эмульсионных мазях также может быть установлена с помощью электронного микроскопа с окуляр- микрометром при условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод легко выполним, однако нормы качества для эмульсионных мазей пока ни в одной фармакопее не указаны. Другие испытания проводятся в соответствии с требованиями действующей НТД на отдельные наименования мазей. Так, согласно НТД, иногда в мазях требуется определить рН. Для этих целей навеску мази заливают 50 мл дистиллированной воды (50—60 °С) и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку отфильтровывают и потенциометрически определяют рН. Фармакопея XI издания требует испытания мазей на микроб- ную чистоту. В это понятие входит количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление опреде- ленных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных средствах. В мазях иногда необходимо производить определение их структурно-механических свойств (консистенции), степени высвобождения лекарственных веществ из мазей и стабильности их при различных условиях хранения. Обычно эти определения осуществляют при разработке новых или усовершенствовании существующих мазей. 438 18.7. Фасовка и упаковка мазей Упаковку мазей производят в емкости из различных материалов. Мази, содержащие водную фазу или летучие компоненты, упаковывают в емкости, предотвращающие их испарение. Для упаковки мазей часто используются банки стеклянные, фарфоровые, из полимерных материалов (полистирол) |