технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Подобная система может быть эффективно использована при лечении ряда заболеваний почек. 393 Глава 16. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ Капсулы (от лат. сapsula — футляр или оболочка) — это дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку. Первые сообщения о капсулах найдены в «Папирусе Эберса», датированном около 1500 г. до н. э. Следующее упоминание относится к 1730 г., когда венецианский фармацевт де Паули изготовил облатированную капсулу с целью спрятать «плохой вкус» чистого терпентина. Спустя сто лет (1833 г.) в Париже выдан патент фармацевтам Franзois Achille Barnabe Mothes (Моте) и Joseph Gйrard Auguste Dublanc (Дюблан), применивших оригинальный способ получения желатиновых капсул — погружением кожаных мешочков с ртутью в расплав желатина. В 1874 г. Hubel (Хьюбел) из Детройта сконструировал про- мышленный аппарат для получения капсул методом погружения, впервые капсулы были получены в большом количестве. Он также предложил систему нумерации размеров капсул. В настоящее время изготовление и применение капсулирован- ных лекарственных средств приобретают все большее значение. Так, за рубежом среди дозированных лекарственных форм по объему промышленного производства препараты в капсулах занимают третье место после таблеток и ампулированных растворов. Капсулы предназначены для орального, реже для ректального, вагинального и других способов введения. В зависимости от локализации оральные капсулы подразделяются на: — сублингвальные (валидол, нитроглицерин); — желудочно-растворимые (олимитин, витамин А, Е); — кишечно-растворимые. Отдельную группу составляют капсулы с регулируемыми ско- ростью и полнотой (пролонгированием) высвобождения лекарст- венных веществ — ретард-капсулы. В последние годы появились работы по созданию мягких эластичных капсул для жевания. В зависимости от содержания пластификаторов и по техно- логическому принципу различают два типа капсул: — твердые, с крышечками (Capsulae durae operculatae); — мягкие, с цельной оболочкой (Capsulae molles). Интерес к желатиновым капсулам объясняется их высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют краси- вый внешний вид; легко проглатываются; проницаемы для пище- варительных соков; лечебное действие содержимого проявляется через 5—10 мин после введения; оболочка из желатина непроница- ема для летучих жидкостей, газов, кислорода воздуха (что очень 394 важно для сохранности легкоокисляющихся средств); заключение в оболочку удобно для отпуска веществ, имеющих красящий эффект или неприятный вкус и запах, поскольку разрушение обо- лочки и высвобождение действующих веществ происходит в опре- деленном отделе желудочно-кишечной системы. Поэтому капсулы весьма перспективны для применения в педиатрии и геронтологии. Как преимущество капсул следует отметить возможность с их помощью улучшать терапевтическую активность действующих веществ, способствовать их пролонгированию, обеспечивать рас- творение в определенном отделе ЖКТ и ректальное применение. Ректальное применение капсул обусловлено высокой всасыва- тельной способностью слизистой оболочки прямой кишки, что приводит к экономии лекарственного средства, заключенного в оболочку. Ректокапсулы быстрее высвобождают содержимое, не оказывая раздражения на слизистую кишечника. При производстве капсулированных лекарственных средств соблюдается высокая точность дозирования, так как изготовление их почти полностью механизировано и автоматизировано. В мягких и твердых капсулах можно капсулировать препа- раты в неизменном виде, не подвергая их влажной грануляции, тепловому воздействию, давлению, как в случае производства таблеток. Кроме того, число факторов, влияющих на процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ из капсул, значительно меньше, чем у других лекарственных форм. Широкие возможности назначения лекарственных средств в форме капсул вызвали увеличение их производства и потребления. Разнообразен ассортимент капсулированных препаратов за рубежом. Капсулируют лекарственные вещества различной химической природы и направленности действия, включая препараты растительного происхождения, витамины, антибиотики и их смеси в разнообразных комбинациях с другими веществами, снотворные, противосудорожные, транквилизаторы, антигельминтные, слаби- тельные, диуретики, анальгетики, сложные витаминные составы с микроэлементами. Особенно разнообразны комбинации ацетилсали- циловой кислоты с различными веществами (аскорбиновой кислотой, атропином, барбитуратами, камфорой, фенацетином, эфедрином и др.). В нашей стране производство капсулированных препаратов находится на стадии развития. 16.1. Характеристика основных и вспомогательных веществ Для получения капсул применяют пленкообразующие высокомолекулярные вещества, способные давать эластичные пленки и характеризующиеся определенной прочностью: зеин, парафин, жиры и воскоподобные вещества, метилцеллюлоза, 395 этилцеллюлоза, полиэтилен, поливинилхлорид, альгинат натрия, соли акриловой кислоты и др. Одним из наиболее распространенных формообразующих материалов для производства капсул является желатин. Это продукт частичного гидролиза коллагена, образующего главную часть соединительной ткани позвоночных. В основе белковой молекулы желатина лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, большинство из них незаменимы для организма человека. Основными являются: глицин, пролин, оксипролин, глутаминовая кислота, аргинин, лизин. Желатин легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях со стороны желу- дочно-кишечного тракта, нетоксичен и не оказывает побочных реакций. Однако он является неоднородным веществом и представляет собой систему различных фракций, генетически связанных друг с другом и отличающихся лишь различной степенью сложности. Строение желатина окончательно не выяснено. Макромолекула желатина в нормальных условиях имеет форму палочкообразной винтовой спирали, витки которой скреплены водородными связями ( ?-золь-форма). При повышении температуры водородные связи разрушаются и спираль плавится, превращаясь сначала в гибкую нить, а затем сворачивается в беспорядочный клубок ( ?-гель- форма). Переход « ? ?» (спираль клубок) обратим и происходит при изменении температуры. Спиральная форма макромолекулы желатина, существующая при температуре 20— 25 °С, является причиной структурной вязкости и застудневания растворов. Эти явления исчезают при повышении температуры и уже с 35—40 °С растворы желатина имеют свойства ньютоновской жидкости. Таким образом, характерным свойством желатина (от лат. gelare — застывать) является способность его растворов застудне- вать при охлаждении, образуя твердый гель. На этом свойстве желатина основано изготовление желатиновых капсул. Для получения стабильной капсульной оболочки в состав желатиновой основы могут входить различные вспомогательные вещества, разрешенные к применению: пластификаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизирующие вещества, красители и пигменты. С целью улучшения структурно-механических свойств и обеспечения соответствующей эластичности, увеличения прочности и уменьшения хрупкости оболочек, в состав желатиновой массы вводят пластификаторы. Наиболее популярными веществами являются глицерин, сорбит, ПЭО-400, полиэтиленгликоль, полипропилен, полиэтиленсорбит (3—15%) с оксиэтиленом (4— 40%), гексантропол и др. Для изготовления твердых капсул желатиновая масса должна содержать небольшое количество 396 пластификаторов (до 0,3%), для мягких — их количество увеличивается до 20—25%. В ряде случаев желатиновые капсулы становятся более устойчивыми при частичной или полной замене в составе оболочки глицерина сорбитом, ПЭО-400 или другими пластификаторами. Среди недостатков желатиновых капсул можно отметить высокую чувствительность к влаге, так как требуется соблюдение определенных условий их хранения. Предложен способ изготовле- ния капсул, где вместо желатина используются зеин и другие пленкообразующие вещества, как более устойчивые к воздействию влаги. Также на желатиновые капсулы наносят покрытия, надежно защищающие оболочки от действия влаги, в то же время не препятствуя быстрому разрушению их в желудке. К таким пленкообразователям относятся парааминобензоаты сахаров, аминопроизводные целлюлозы. Данные методы улучшают стой- кость желатиновых капсул к влаге. Для капсулирования сложных составов витаминов японскими исследователями предложен метод получения «двойных» капсул. Водорастворимые витамины покрывают пленкой из воскоподоб- ных веществ, а затем гидрофильной пленкой из желатина. Желатиновая масса является благоприятной средой для размножения микроорганизмов. Для обеспечения антимикробной устойчивости оболочек в состав массы вводят консерванты: смесь салициловой кислоты (до 0,12%) с калия (натрия) метабисульфи- том (до 0,2%), кислоту бензойную и натрия бензоат (0,05—0,1%), нипагин (0,1—0,5%). Чтобы придать капсулам привлекательный товарный вид или предохранить активные вещества от фотохимических реакций, в состав желатиновой основы вводят корригирующие вспомогатель- ные вещества. Иногда добавляют ароматизирующие вещества (эфирные масла, эссенции, этил-ванилин 0,1%), придающие капсу- лам приятный запах. Добавление веществ сладких на вкус (сахар- ный сироп, сахароза, глюкоза и др.) улучшает вкус капсул, что уменьшает неприятное ощущение при проглатывании. Для окраски оболочек капсул применяют красители, разрешенные к медицинскому применению: эозин, эритрозин, кислотный крас- ный 2С, тропеолин 00, индиготин, индиго, окрашенные сахара (руберозум, флаворозум, церулезум), а также разнообразные их сочетания. Из пигментных красителей используют оксиды железа, белый пигмент двуокись титана, окрашивающий капсулы в белый цвет, делая их одновременно непрозрачными. Некоторые производители применяют природные красители (карминовая кислота, хлорофилл и др.), малая токсичность позволяет использовать их без ограничений большинству стран 397 мира. С добавлением или без добавления титана диоксида они могут применяться в числе натуральных оттенков как прозрачных, так и непрозрачных. Комбинации натурального желатина с натуральными красителями особенно подходят для активных средств с натуральной основой. Капсулы, предназначенные для заполнения светочувствительными веществами, должны быть непрозрачными. Установлено, что в дополнение цвета капсул: красный, черный, зеленый, голубой, оранжевый и коричневый наиболее подходят для защиты веществ от воздействия света. В зависимости от используемых красителей и пигментов капсулы подразделяют на группы: — натуральные прозрачные; — окрашенные прозрачные; — окрашенные непрозрачные; — двухцветные прозрачные и/или непрозрачные; — сочетание прозрачных и непрозрачных частей. Цвет — один из наиболее надежных способов идентификации лекарств, однако он не должен нести в себе фактор риска. Как показывает практика, многие пациенты соотносят цвет с опре- деленным фармакологическим эффектом. Цвет может снижать или усиливать эффект, напряжение снижается или усиливается в зависимости от реакции пациента на цвет. Эти открытия были подтверждены и расширены группой американских ученых. Исследования показали, что определенные цвета имеют большую степень ассоциативности со специфическими показаниями. Так, желтый, оранжевый и лавандовый оттенки имеют психо- стимулятивный эффект и поэтому подходят для антидепрессантов. Белый — часто ассоциируется с облегчением боли. Однако некоторые цвета (серый, темно-синий, светло-зеленый) не могут быть точно распределены по назначениям препаратов в капсулах. В этом случае используется цвет нейтральный, не способный усиливать любое специфическое повышение эффективности лекарственного средства. Для предотвращения растворения капсул в желудке и получения кишечно-растворимой формы в фармацевтической промышленности используются кислотоустойчивые пленочные покрытия из ацетофталата целлюлозы, поливинилацетатфталата, фталата декстрина, лактозы, маннита, сорбита, воскоподобных веществ. За рубежом широко используют сополимеры акриловой кислоты с винилацетатом. На основе сополимеров алифатических эфиров акриловой и метакриловой кислот разработаны покрытия, растворимые в желудке или кишечнике. В качестве растворителей для лекарственных веществ, выпускаемых в мягких желатиновых капсулах, кроме различных масел, применяют высшие спирты и сложные эфиры (этилолеат, этилбензоат, моноолеат, полиэтиленгликоли и др.). 398 16.2. Производство желатиновых капсул Производство желатиновых капсул — сложный технологи- ческий процесс, состоящий из следующих стадий: — приготовление желатиновой массы; — изготовление (формование) желатиновых оболочек; — наполнение капсул; — их обработка; — контроль качества (стандартизация). В процессе изготовления капсул стадии могут совмещаться. В производстве желатиновых капсул большое внимание уделяется качеству и технологии приготовления желатиновой массы — основы для получения капсул. Она должна обладать определенными физико-химическими свойствами, которые зависят от качества желатина, состава капсульной основы и способа ее приготовления. В настоящее время существуют два метода приготовления капсульной основы: с процессом набухания и без процесса набухания желатина. По первому процессу приготовления желатин в реакторе заливают холодной водой 15—18 °С для набухания в течение 1,5— 2 ч. Набухший желатин расплавляют при температуре 45—75 °С в зависимости от его концентрации, при работающей мешалке в течение 1 ч. Реактор должен быть снабжен водяным кожухом с автотерморегулированием. После растворения желатина добавляют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, продолжая перемешивание в течение 0,5 ч. После отключения мешалки и обогрева желатиновую массу оставляют в реакторе на 1,5—2 ч с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают для стабилизации в термостатиру- ющую емкость с контролируемой температурой и выдерживают при 45—60 °С (в зависимости от концентрации желатина) в течение 2,5—3 ч. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости. Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и обычно применяется для получения капсул методом прессо- вания. Для приготовления желатиновой массы без процесса набуха- ния желатина в закрытый реактор, снабженный водяной рубашкой, автоматическим регулятором температур и лопастной мешалкой, вносят рассчитанный объем воды очищенной и нагревают до 70— 75 °С. В нагретой воде последовательно растворяют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, после чего загружают желатин при включенной мешалке. Перемешивают 399 до его полного растворения. Далее поступают так же, как при получении массы с процессом набухания желатина, контролируют временные параметры растворения желатина, работы мешалки и стабилизации желатиновой массы. Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирова- ния желатиновой массы при постоянной температуре 40—45 °С. 16.3. Мягкие желатиновые капсулы Мягкие желатиновые капсулы могут иметь сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами, со швом и без него (рис. 16.1). Капсулы могут быть различных размеров, вместимостью от 0,1 до 1,5 мл. В них капсулируют вязкие жидкости, масляные растворы, пастообразные лекарственные вещества, не вступающие во взаимодействие с желатином. Содержимое капсул может состоять из одного или более лекарственных веществ с возможным введением различных вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению. Рис. 16.1. Виды мягких желатиновых капсул Изготовление мягких желатиновых капсул в заводских усло- виях производится двумя методами: капельным и прессованием. Капельный метод. Капельный метод получения мягких желатиновых капсул впервые предложен голландской фирмой «Globex» («Глобекс»). Этот метод основан на явлении образования желатиновой капли с одновременным включением в нее жидкого лекарственного вещества, что достигается применением двух концентрических форсунок (рис. 16.2). Расплавленная желатиновая масса 5 поступает по обогре- ваемому трубопроводу в жихлерный узел 1, представляющий собой коническую трубчатую форсунку, откуда выталкивается одновре- менно с подачей через дозирующее устройство 2 лекарственное средство 6, заполняющее капсулу в результате двухфазного концентрического потока. С помощью пульсатора 3 капли отрываются и поступают в охладитель 4, представляющий собой циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемешивания капсул. 400 Сформированные капсулы попадают в охлажденное вазе- линовое масло (14 °С) и, претерпевая круговую пульсацию, приоб- ретают строго шарообраз- ную форму 7. Капсулы отделяют от масла, промывают и сушат в специальных камерах (скорость воздушного пото- ка 3 м/с), что позволяет быстро удалять влагу из оболочки капсулы. Метод характеризуется полной автоматизацией, вы- сокой производительностью (28—100 тыс. капсул в час), точностью дозирования лекарственного вещества (±3%), гигиеничностью и экономичностью расхода желатина. Несмотря на многие преимущества, данный метод не может быть универ- сальным. Его использо- вание ограничивают как размеры капсул — от 300 мг до микрокапсул, так и содержимое (плотность и вязкость раствора должны быть близкими к маслу). Капельный метод является очень удобным для капсулирова- ния жирорастворимых витаминов A, E, D, K и растворов нитроглице- рина, валидола и др. Капсулы, получаемые капельным методом, легко узнаются по отсутствию на них шва. Метод прессования Принцип метода заключается в изготовлении желатиновых лент, из которых штампуют капсулы. Капсулы, полученные методом прессования, имеют горизонтальный шов. Существуют несколько типов линий, производящих мягкие капсулы методом прессования: «KS-4» (Германия), «Scherer» (США), «Accogel Lederle» (Англия). Первоначальные конструкции состояли из матриц, соответству- ющих по размеру половине капсулы. Готовую желатиновую ленту помещали на нагретую матрицу. Лента слегка подплавлялась и выстилала углубление матрицы, в которое поступало лекарственное вещество. Сверху помещалась вторая желатиновая лента и накры- валась верхней матрицей. Обе матрицы соединяли и помещали |