технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
д.) и собственные физические показатели (масса таблетки, отклонения от заданной величины массы, показатели прочности, пористости, объемной плотности, а также показатели внешнего вида — окрашенность, пятнистость, целостность, наличие знаков или надписей, отсутствие металли- ческих включений и т. д.). К химическим показателям относятся: распадаемость, растворимость и постоянство химического состава, активность лекарственного вещества, срок годности таблеток, их стабильность при хранении и т. д. 369 К бактериологическим показателям качества относятся обсемененность таблеток микроорганизмами, спорами и бакте- риями непатогенного характера с содержанием их не более уста- новленного количества. Контроль качества готовых таблеток проводят согласно требованиям фармакопейной статьи «Таблетки», а также частным фармакопейным статьям по следующим показателям: — органолептические свойства (ГФ ХI изд., вып. 2, с. 154—155); — механическая прочность (ГФ ХI изд., вып. 2, с. 157—158); — распадаемость (ГФ ХI изд., вып. 2, с. 158—159); — растворение (ГФ ХI изд., вып. 2, с. 159—160); — средняя масса таблеток и отклонение в массе отдельных таблеток (ГФ ХI изд., вып. 2, с. 156); — содержание лекарственных веществ в таблетках (ГФ ХI изд., вып. 2, с. 156); — однородность дозирования (ГФ ХI изд., вып. 2, с. 156—157); — определение талька, аэросила (ГФ ХI изд., вып. 2, с. 157). Некоторые дополнительные требования по качеству таблеток изложены в частных фармакопейных статьях. 1. Оценка внешнего вида таблеток. Просматривают 20 таблеток и делают заключение о дефектах поверхности или их отсутствии. Определяют с помощью штангенциркуля размеры таблетки (диаметр, высота), тип таблетки согласно ОСТу 64-072-89, а также цвет и разделительную риску. На таблетках не должно быть следующих дефектов размера, цвета, покрытия, шрифта надписи, разделительной риски: — выступы (поверхность в выступах, прилипших частиц порошка); — углубление (лунки, выкрошенные части таблеток); — грязь или пыль на таблетках; — мраморность (неравномерный цвет, локальное, местное изменение цвета); — сколы (отслоение или сколы таблетки, уменьшение толщины); — слипание (слипание двух таблеток вместе или их соединение разрушенными поверхностями); — крошение; — деформация (нарушение округлости формы); — царапины (нанесение риски — царапины по поверхности таблеток); — дефект покрытия (поверхность покрытия неравномерна, различной толщины, смещена по отношению к ядру). Таблетки должны иметь круглую или иную форму с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями, поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет — равномерным, если в частных статьях нет других указаний. 370 2. Определение распадаемости таблеток. Наиболее правильный способ определения распадаемости таблеток — наблюдение данного процесса в желудке человека с помощью рентгенснимков. Однако при массовом производстве таблеток это затруднительно, вследствие чего во всем мире приняты условные методы определения распадаемости таблеток, проводимые вне организма человека. Согласно ГФ ХI для определения распадаемости таблеток используется метод и прибор, предложенные американскими учеными Штолем и Гершбергом. Прибор 545-АК-1 типа «качающаяся корзинка» для определения времени распадаемости таблеток, драже, гранул и желатиновых капсул выпускается Мариупольским заводом технологического оборудования медицинской промышленности (рис. 14.14). Прибор состоит из качающейся корзинки 3, сосуда 2 с жидкой средой (вода, искусственный желудочный или кишечный сок), в который погружается корзинка термостатического устройства 1, позволяющего поддерживать постоянную температуру среды в пределах 37±2 °С и электромотора 6, сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение. Качающаяся корзинка состоит из 2-х бакелитовых дисков с диаметром 90 мм с концентри- чески расположенными 6 отверстиями. В отверстия дисков встав- лены стеклянные трубки длиной 77,5 мм и наружным диаметром 25,5 мм. Нижний диск снабжен сеткой из нержавеющей стальной проволоки с диаметром отверстий 2 мм. Корзинка посредством сталь- ного стержня 4 присоединена к ры- чагу 5 электромотора. Преимущество данного метода — стандартизация условий проверки, постоянная амплитуда качаний, частота циклов, 28—32 в мин, удале- ние частиц распавшейся таблетки, постоянство температуры, регламен- тация размеров частиц, возможность проверки одновременно 5—6 табле- ток, механизация определения. Недостаток метода заключается в необходимости визуального наблю- дения с целью установления момента окончательной распадаемости таб- леток. Более совершенным методом является определение распадаемости таблеток в приборе фирмы «Эрвека» (ФРГ). Отличается этот прибор Рис. 14.14. Прибор типа 545-АК-1 371 устройством, производящим автоматическое прекращение колебания корзинки в момент полного распадания таблетки. Одновременно автоматически останавливаются часы и фикси- руется время распадания. Нормы распадаемости таблеток: 1) обычные таблетки — 15 мин; 2) таблетки, покрытые оболочками, растворимыми в желудке — не более 30 мин (если нет других указаний в отдельных фармако- пейных статьях). Таблетки, покрытые кишечно-растворимыми оболочками, не должны распадаться в течение 1 ч в растворе кислоты хлористоводородной 0,1 моль/л, а после промывания водой должны распадаться не более чем за 1 ч в щелочном растворе натрия гидрокарбоната; 3) сублингвальные таблетки — вода, 30 мин; 4) таблетки для приготовления растворов — вода, 5 мин; 5) таблетки пролонгированного действия — по методикам, приведенным в отдельных фармакопейных статьях; 6) таблетки вагинальные — молочнокислая среда, не более 10 мин. 3. Определение механической прочности таблеток. Определение механической прочности таблеток проводят на приборах. Одни из них позволяют определить прочность на сжатие (раскол), другие — на истирание. Объективную оценку механи- ческих свойств таблеток можно получить, проводя определение их прочности обоими способами. Это объясняется тем, что ряд таблетированных препаратов, удовлетворяя требованиям на сжатие, имеют легко истираемые края и по этой причине оказываются недоброкачественными. Следует отметить, что определение прочности на сжатие не является фармакопейным методом. Прочность на сжатие. Механическую прочность таблеток на сжатие можно определять на различных приборах: ХНИХФИ (рис. 14.15), ТВТ фирмы «Эрвека» (ФРГ), ПИТ-20 (Мариу- польского завода технологического оборудо- вания) и др. Они работают по принципу пружин- ного динамометра. Прибор ХНИХФИ состоит из цилиндричес- кого корпуса, в котором расположены плунжер, винтовая пружина, нажимной винт и гайка. К гайке прикреплена линейка со шкалой, градуированной в килограммах. На линейке помещается ползунок, служащий для фиксации показаний. На него воздействует стрелка, связанная с плунжером. В стенке корпуса сделан прорез с входящими гайками и плунжером, препятствующие их проворачиванию. Испы- Рис. 14.15. Прибор ХНИХФИ для определения прочности таблеток 372 туемая таблетка сжимается между плунжером и неподвижным упором на корпусе. Винт вращается при помощи маховичка. Шкала градуирована на 15 кг. Таблетку, поставленную на ребро, сжимают до разрушения. Ползунок на линейке динамометра фиксирует нагрузку, вызвавшую разрушение таблетки. Необхо- димо определить прочность не менее 3-х таблеток и вычислить среднее арифметическое этих измерений. Показатель прочности таблеток рассчитывают по формуле: , h d P K Ч = где K — показатель прочности, МПа; Р — разрушающая нагрузка, H; d — диаметр таблетки по центру, мм; h — высота таблетки по центру, мм. Показатель прочности должен быть 0,45—1,2 МПа. Из приборов зарубежного производства известен прибор модели ТВТ фирмы «Эрвека», ФРГ (рис. 14.16). В приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» нагрузка передается на таблетку рычажно-весовым спосо- бом, обеспечивающим минималь- ную погрешность измерений. При- бор работает полуавтоматически. Испытуемую таблетку 1 поме- щают в специальную вставку 2 на наковальне, регулируемой по высоте, и подводят к конусовид- ному поршню 3, оказывающему давление на таблетку до ее разру- шения. Величина давления, выз- вавшая разрушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг. Механи- ческая прочность таблетки рас- считывается по формуле: , r m d h K P q ? ? = ? где q m — механическая прочность таблетки на радиальное сжатие, МПа; P r — разрушающее усилие, H; K ф — коэффициент формы; h — высота таблетки, мм; d — диаметр таблетки, мм. Прочность на истирание. Механическая прочность характеризуется также степенью истираемости таблеток. Рис. 14.16. Прибор модели ТВТ фирмы «Эрвека» для определения прочности таблеток 373 Истираемость наблюдается при упаковке, фасовке и транспор- тировке, будучи особенно сильной на фасовочных машинах. Признаком истираемости является образование порошкообразной пыли на таблетках и упаковке. Истираемость определяют на приборе барабанного типа — фриабиляторе 545-Р-АК-8 (рис. 14.17) Мариупольского завода технологического оборудования или же фирмы «Эрвека». Прибор состоит из барабана диаметром 200 мм со съемной крыш- кой, по внутреннему периметру кото- рого расположены 12 лопастей под углом 20° к касательной барабана, механизма и электрооборудования, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин. 10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точ- ностью до 0,001 г, помещают в бара- бан, привинчивают крышку и вклю- чают прибор на 5 мин, что соответ- ствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки обеспыливают и определя- ют их массу с точностью до 0,001 г. Прочность таблеток на истирание в процентах вычисляют по формуле: , 100 100 Ч ? ? = ??? ??? ??? ? P P P где P нач , P кон — масса таблеток до и после истирания, г. Форма таблеток должна оставаться в процессе истирания неизмененной. Прочность на истирание должна быть не менее 97%. Для таблеток, покрытых оболочкой, и тритурационных таблеток прочность на истирание не определяется. Растворение. Определение распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности. Более надежным контролирующим методом является «тест- растворение». При этом анализируется количество лекарственного вещества (в интервалах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н раствор кислоты хлористоводородной, 0,1 н раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.) На рис. 14.18 показан общий вид отечественного прибора типа 545-АК-7 «вращающаяся корзинка» для определения скорости растворения. Рис. 14.17. Фриабилятор типа 545-Р-АК-8 374 Прибор устроен и работает следующим образом: на основа- нии 1 установлен термостатированный сосуд 2, в который помещается стакан 3 для среды — растворителя. Требуемая температура (37±1 °С) обеспечивается с помощью контактного термометра 4. Внутрь ста- кана вводится сетчатая корзинка 5 с испытуемым препаратом. Вращение корзинки осуществляется от электро- мотора 6 через ступенчатые шкивы 7 ременной передачей. Привод укреплен на колонне 8, стоящей на основании 1. Привод прибора обеспечивает частоту вращения корзинок в пределах 50, 100, 150 и 200 мин –1 Для работы на приборе в термостат заливается 2 дм 3 воды, а также в стакан 1 дм 3 жидкой среды (воды очищенной, искусственный желудочный или ки- шечный сок). Корзинка опускается в среду стакана так, чтобы расстояние до дна стакана было 20±2 мм. Скорость растворения активного вещества из таблетки или капсулы рассчитывается как среднее из шести, а в отдельных случаях из 12 определений. Изготовляет прибор Мариупольский завод технологического оборудования. Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток. Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г. Отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в следующих пределах: — для таблеток массой 0,1 г и менее — ±10%; — массой более 0,1 г и менее 0,3 г — ±7,5%; — массой 0,3 г и более — ±5%; — масса отдельных покрытых оболочкой таблеток, получен- ных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15%. Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое. Определение содержания лекарственных веществ в таблетках. Подготавливают навеску растертых таблеток (не менее 20 шт.), для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях. Отклонения в содержании лекарственных веществ должны составлять при дозировке лекарственных веществ до 0,001 г ±15%; Рис. 14.18. Устройство прибора «вращающаяся корзинка» типа 545-АК-7 375 от 0,001 до 0,01 ±10%; от 0,01 до 0,1 ±7,5%; от 0,1 и более 2 ±5%, если нет других указаний в частных статьях. Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 шт. В каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ± 15% от среднего содержания и ни в одной таблетке не должно превышать ±25%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на ±15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15% от среднего. 14.13. Фасовка, упаковка и маркировка таблеток Таблетки выпускаются в различной упаковке, рассчитанной для приобретения больными или лечебным учреждением. Применение оптимальной упаковки — основной путь предотвра- щения снижения качества таблетированных препаратов при хранении. Поэтому выбор вида упаковки и упаковочных материалов решается в каждом конкретном случае индиви- дуально, в зависимости от физико-химических свойств входящих в состав таблеток веществ. Одним из важнейших требований, предъявляемых к упако- вочным материалам, является защита таблеток от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробной обсемененности. Для упаковки таблеток в настоящее время используются такие традиционные упаковочные материалы, как бумага, картон, металл, стекло (картонные конвалюты, стеклянные пробирки, металлические пеналы, склянки на 50, 100, 200 и 500 таблеток, железные банки с впрессованной крышкой на 100—500 таблеток). Наряду с традиционными материалами широко применяются пленочные упаковки из целлофана, полиэтилена, полистирола, полипропилена, поливинилхлорида и различных комбинирован- ных пленок на их основе. Наиболее перспективны пленочные контурные упаковки, получаемые на основе комбинированных материалов методом термосваривания: безъячейковая (ленточная) и ячейковая (блистерная). Для ленточной упаковки широко применяются в различных сочетаниях: ламинированная целлофановая лента, алюминиевая 376 фольга, ламинированная бумага, полимерная пленка, ламиниро- ванная полиэстером или нейлоном. Упаковку изготовляют, применяя термосваривание двух совмещенных материалов. Упаковку осуществляют на специальных автоматах (А1-АУ3-Т и А1-АУ4-Т). Ячейковая упаковка состоит из двух основных элемен- тов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки, и термосвариваемой или самоклеящейся пленки, для заклеивания ячеек упаковок после заполнения их таблетками. В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий (непластифицированный) или слабопластифицированный поливинилхлорид (ПВХ) толщиной 0,2—0,35 мм и более. Пленка ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термо- лаковым слоем). Это наиболее распространенный материал, используемый для упаковки негигроскопичных таблеток. Покрытие пленки из поливинилхлорида поливинилхлоридом или галогенированным этиленом уменьшает газо- и паропроница- емость: ламинирование поливинилхлорида полиэстером или нейлоном применяется для изготовления ячейковой упаковки, безопасной для детей. Для гигроскопичных лекарственных препаратов рекоменду- ется использовать полипропилен, но он труднее поддается формованию, кроме того, он более жесткий, чем ПВХ. Полистирол также хорошо формуется, но из-за высокой влагопроницаемости применяется редко. В качестве пленки, предназначенной для закрывания ячеек, чаще используют алюминиевую фольгу. С внутренней стороны она покрыта клеем или термосклеивающейся пленкой, с наружной — лаком. Алюминиевая фольга непроницаема для паров воды и газов, хорошо предохраняет препараты от проникновения запахов. Упаковка, имеющая в качестве одного из слоев алюминиевую фольгу, отличается меньшей проницаемостью, а состоящая целиком из алюминиевой фольги — обеспечит высокую герметичность. Для помещения таблеток в блистерную упаковку используют- ся отечественные автоматы 379 и 557, разработанные СПКБ «Медпром» и изготовляемые серийно Мариупольским заводом технологического оборудования, и автоматы «Servac 80», «Servac 160» фирмы «Hofliger-Harg» (ФРГ). В указанных аппаратах осуществлена технологическая схема непрерывного формования. |