технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
емкостью 10, 20, 30, 50 и 100 мл, которые закупориваются завинчивающимися крышками или под обтяжку 00. Для фасовки мазей ангро используют деревянные бочки (50— 100 кг), жестяные или стеклянные банки (5—10—20 кг). Мази фасуют с помощью шнековых и поршневых дозирующих машин (рис. 18.5). Шнековая самодозирующая машина состоит из бункера 1, заполняемого мазью, и шнека 2, подающего мазь через кран 3 в мундштук 4. Через определенные промежутки времени кран закрывается, и мазь из мундштука выталкивается в баночку или тубу. Фасовка осу- ществляется по времени закрытия и открытия крана. Банки с расфасованной мазью закрывают крышками. Наиболее удобной и современной упаковкой для мазей являются тубы, изготовленные из металла или поли- мерных материалов. Туба является наиболее гигиеничной и удобной упа- ковкой — на нее можно наносить деления, допускающие дозирование мази, к ней могут прилагаться насадки (аппликаторы) из пластмассы, позволяющие вводить мазь в полости и т. д. Для металлических туб используют алюминий марок А6 и А7. Внутренняя поверхность их покрывается лаком (ФЛ-559), а наружная — эмалевой краской, на которую затем наносится маркировка. В качестве полимерных материалов для изготовления туб используют полиэтилен низкой и высокой плотности, полипропи- лен, поливинилхлорид. С целью герметизации отверстие тубы закрывают сплошной тонкой алюминиевой пленкой, сверху навинчивается конический бушон. Внутри бушона имеется острый шип, которым прокалывают отверстие тубы при использовании. Для наполнения туб используют тубонаполнительные машины линейного и карусельного типов. Так, машины Colibri, «GA-40», «GA-85» (Италия) предназначены для наполнения как металли- ческих, так и полиэтиленовых туб (кроме А-85); фирма «Ивка» (Германия) изготавливает машины «ТИ-23», «TF-24», «TF-51»; фирма «Гофлигер-Карг» — тубонаполнительные машины марки Рис. 18.5. Шнековая машина для фасовки мазей 439 «Rossi», упаковывающие мази в металлические, полиэтиленовые и поливинилхлоридные тубы; шведская фирма «Аренко» произво- дит машины типа «Arencomatic-1000» и «Arencomatic-2000». Последовательность работы тубонаполнительных машин. На роторном столе (например, у машины TF-51 (рис. 18.6)) смонтированы попарно 20 тубодержателей. Пустые тубы с лотка при помощи подающего устройства устанавливаются на разжатых тубодержателях. Здесь же производится продувка туб и их вакуумирование с целью удаления пыли, остатков упаковочного материала и др. После перемещения роторного стола на определенно заданный угол происходит операция подтяжки колпачков для туб и их рихтовка (вдавливание туб в тубодержа- тели до отказа). Затем с помощью фотоэлектрического устройства производится ориентация тубы по этикетке. Это же устройство играет и контрольно-блокирующую функцию, отключая подачу мази в случае отсутствия тубы в тубодержателе. В следующей позиции роторного стола происходит наполнение тубы мазью, которая из бункера подается по шлангам через наполнительные сопла. Сопло входит в тубу перед началом наполнения и подни- мается по мере ее наполнения. По окончании происходит обратное отсасывание мази, благодаря чему она не вытекает из сопла в промежутках между стадиями наполнения. Далее происходит герметизация тубы. Края ее сплющиваются, и туба фальцуется один раз на 180°. Затем производится окончательная фальцовка, сжатие фальца, нанесение на него рифления, цифр, обозначающих дату выпуска, серию и др. После этого тубы подаются на транс- портер или к спусковому желобу. Рис. 18.6. Схема дозирующего устройства тубонаполнительной машины «TF-51»: а — момент подачи порции мази из бункера 1; б — момент заполнения тубы 4 мазью через шланги 2 и металлические сопла 3 440 Тубонаполнительные машины фирмы «Ивка» имеют устрой- ства, позволяющие наполнять тубы мазями в среде инертного газа (антибиотики, легкоокисляющиеся вещества). Машины часто ком- плектуются в линии с машинами, подающими пустые тубы, упако- вочными машинами в бумажные пеналы, складывающими их в картонные коробки, обандероливающими и упаковывающими их в полиэтиленовую пленку. Эти машины одновременно наносят маркировку, сопроводительные надписи и др. Схема технологиче- ской линии для наполнения и упаковки туб показана на рис. 18.7. Рис. 18.7. Схема технологической линии для наполнения и упаковки туб: 1 — машина, подающая пустые тубы; 2 — тубонаполнительная машина; 3 — машина для упаковки туб в пеналы; 4 — машина для упаковки пеналов в картонные коробки; 5 — машина для упаковки картонных коробок в полиэтиленовую пленку 18.8. Хранение Мази, независимо от вида упаковки, должны храниться в прохладном, защищенном от света месте. Мази, содержащие дубильные вещества, йод, ртуть не должны соприкасаться с металлическими предметами. Эмульсионные мази и мази на эмульсионных основах должны храниться в заполненных доверху емкостях (во избежание испарения водной фазы) и при температуре не ниже нуля и не выше 30—40 °С. Мази на жировых основах хранят при более низких температурах во избежание их прогоркания. В таких же условиях следует хранить мази, содержащие термолабильные вещества и мази-суспензии. 441 18.9. Перспективы развития промышленного производства мазей Основой развития производства мазей на современном уровне является усовершенствование методов технологии, внедрение новой техники, приборов и аппаратов в фармацевтическую промыш- ленность. Количество наименований мазей к концу XX в. увеличится на 20—30%. Дальнейшее развитие получит производство мазей, содержащих стероидные гормоны, антибиотики, растительные экстракты. Разрабатываются новые составы и технологии мазей для лечения и профилактики вирусных инфекций, опухолей, заболеваний сердечно-сосудистой системы, ЦНС и др. Проводится направленный поиск новых вспомогательных веществ с заданными свойствами, обеспечивающими максимальный терапевтический эффект мазям. Изучаются, в первую очередь, высокомолекулярные соединения, а также мономерные синтети- ческие вещества. Целенаправленный подбор соотношений вспомо- гательных веществ позволяет создавать мази, линименты, пасты, которые выдерживают температурные колебания от –50 °С до +40 °С и не расслаиваются. Развитие нового научного направления в фармации — био- фармации — позволяет дать новую жизнь уже известным и тради- ционно используемым препаратам. Экспериментальные данные подтверждают факты прямой зависимости фармакокинетической активности мазей от степени дисперсности лекарственных веществ, количества и природы основы, наличия в ней ПАВ, пенетратов. Одним из перспективных направлений является создание трансдермальных систем, содержащих мази. В качестве нового направления в создании мазей можно отметить исследования с целью разработки сухих мазей и мазевых основ, а также средств, селективно удерживающих или разру- шающих аллергены, являющиеся частой причиной профессиональ- ных заболеваний. С помощью мазей можно проводить вакцинацию организма (так называемые «диагностические» мази). Во Франции запа- тентован состав противооспенной вакцины, представляющий собой дисперсию лиофилизированного вируса в силиконовом масле высокой вязкости. Известен перкутанный способ диагностики туберкулеза мазью туберкулина, втираемую в подключичную область; при положительном результате на поверхности кожи можно различить три степени реакции. В форме мазей препараты могут быть более эффективными и являться конкурентами многих других способов введения лекарств. Так, тетурам, введенный в организм в форме ректальной 442 мази, в 2 раза быстрее поступает в кровь, чем при пероральном введении его в виде порошка. 1% фетанол-пилокарпиновая мазь более эффективна, чем 3% и 5% растворы, применяемые для повышения внутриглазного давления. Однако многие вопросы взаимодействия мазей как физико- химических систем и макроорганизма, как биологической системы, остаются нерешенными. Созданию новых основ для мазей, совершенствованию технологии их изготовления, разработке современных способов оценки качества должны предшествовать глубокие научные исследования фармацевтических факторов, которые в конечном итоге и определяют их терапевтическую активность. Перспективным направлением является разработка и производство мазевых повязок, применяемых для лечения гнойных ран, хирургических инфекций, аутодермопластики и др. Мази, приготовленные на различных основах, наносят на хлопчатобумажную или вискозную ткань. Такая повязка с мазью способствует удалению экссудата, быстрому заживлению ран, она гигиенична. На Харьковском химико-фармацевтическом заводе «Красная звезда» освоено производство жидких и твердых полиэтилен- оксидов — продуктов полимеризации этиленгликоля, хорошо зарекомендовавших себя в качестве компонентов гидрофильных основ, неводных растворителей, солюбилизаторов, с успехом применяющихся в технологии мазей, суспензий, суппозиториев и паст. Необходима организация и расширение производства в Украине полидиэтил- и полидиметилсилоксановых жидкостей, кремнийорганических соединений, эфиров фталевой кислоты и высших жирных спиртов, а также их оксиэтилированных производных с целью использования их в качестве гидрофобных основ для мазей. 443 Глава 19. СТЕРИЛЬНЫЕ И АСЕПТИЧЕСКИ ПРИГОТОВЛЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ 19.1. Общая характеристика. Классификация. Требования Инъекционные лекарственные формы — стерильные водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии и сухие (в т. ч. лиофи- лизированные) препараты, предназначенные для парентерального введения и отпускаемые в специальных герметически закрытых сосудах. Сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки) растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Растворы для инъекций объемом 100 мл и более относятся к инфузионным. В настоящее время среди всех готовых лекарственных средств, выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью, на долю парентеральных препаратов приходится около 30%. Инъекционные лекарственные формы занимают значительное место в номенклатуре лекарственных средств. На инъекционные препараты в различных фармакопеях мира приходится от 10% до 15% статей. Инъекции (впрыскивания) — обособленная группа жидких лекарственных форм, вводимых в организм при помощи специальных устройств с нарушением целостности кожных или слизистых покровов. Инъекционные растворы — сравнительно молодая лекарст- венная форма. Впервые подкожно впрыскивания лекарств были осуществлены в начале 1851 г. русским врачом Владикавказского военного госпиталя Лазаревым. Специальные стеклянные сосуды-ампулы, рассчитанные на разовый прием помещенного в них стерильного раствора лекарст- венного вещества, были предложены петербургским фармацевтом проф. А. В. Пелем в 1885 г. Независимо друг от друга и почти одновременно сведения об ампулах содержали также опубликован- ные в фармацевтических журналах сообщения немецких аптека- рей Фридлендера, Марпманна, Лютце, австрийца Бернатуика и француза Станислава Лимузина. В то время еще не существовало развитой фармацевтической промышленности, поэтому аптекарь был вынужден самостоятельно изготавливать ампулы или обращаться к стеклодуву. В дальнейшем в связи с расширением номенклатуры инъекционных растворов, увеличением потребности в них, а также с усложнением прописей производство ампул было организовано на фармацевтических фабриках и заводах (рис. 19.1). 444 Парентеральный путь введения в организм лекарств имеет ряд преимуществ: — быстрое действие и полная биологическая доступность лекарственного вещества; — точность и удобство дозирования; — возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии, или когда лекарство нельзя вводить перорально; — отсутствие влияния секторов ЖКТ и ферментов печени, что имеет место при внутреннем употреблении лекарств; — возможность создания больших запасов стерильных растворов, что облегчает и ускоряет их отпуск из аптек. Наряду с преимуществами инъекционный путь введения имеет и некоторые недостатки: — при введении жидкостей через поврежденный покров кожи в кровь легко могут попасть патогенные микроорганизмы; — вместе с раствором для инъекций в организм может быть введен воздух, вызывающий эмболию сосудов или расстройство сердечной деятельности; — даже незначительные количества посторонних примесей могут оказать вредное влияние на организм больного; — психоэмоциональный аспект, связанный с болезненностью инъекционного пути введения; — инъекции лекарств могут осуществляться только квалифи- цированными специалистами. В зависимости от способа введения инъекции подразделяются на: подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериаль- ные, внутриполостные, внутрисуставные. В последнее время приме- няются менее болезненные методы безигольного введения инъек- ционных растворов в виде тончайшей (около 0,1—0,12 мм диамет- ром) струи под высоким давлением, которая выдается из отверстия специального инъектора со скоростью 300 м/с и проникает через кожный покров на глубину 3 см. C этой целью применяются ручные инъекторы типа «Пчелка», «Hynospray», «Jetinjection». Парентеральное применение препаратов предполагает нару- шение кожного покрова, что связано с возможным инфицирова- нием патогенными микроорганизмами и введением механических включений. Поэтому стерильное производство по сравнению с другими отраслями промышленности имеет специфические особенности, которые диктуются требованиями к инъекционным лекарственным формам. Главные из них — отсутствие механи- ческих примесей, стерильность, стабильность, апирогенность, изотоничность, изоионичность, изогидричность (последние три требования предъявляются к отдельным инъекционным раство- рам, что указывается в соответствующей нормативно-технической документации (НТД)). 445 Растворители, исходные и вспомогательные вещества, применяемые для приготовления лекарственных форм для инъекций, должны быть разрешенными к медицинскому приме- нению и соответствовать требованиям нормативно-технической документации. Рис. 19.1. Общая схема технологического производства инъекционных растворов в ампулах Классификация стерильных и асептически изготовляемых в промышленном производстве лекарственных форм. Растворы. Наиболее широко используемая лекарственная форма представляет собой стерильный, герметически укупоренный в стеклянную, полимерную или иную упаковку раствор, предназна- ченный для инъекций или вливаний. 446 В зависимости от типа растворителя различают водные и неводные инъекционные растворы. При использовании неводных инъекционных растворов в качестве растворителя используют натуральные растительные масла, синтетические и полусинтети- ческие растворители и их смеси. Суспензии. Стерильная тонкодисперсная система для инъек- ционного введения, состоящая из частиц лекарственного вещества (дисперсная фаза), распределенных в соответствующей диспер- сионной среде. В качестве такой среды используются водные или масляные растворы, содержащие вспомогательные вещества, затрудняющие седиментацию дисперсной фазы. Эмульсии. Стерильная тонкодисперсная система типа м/в, предназначенная, главным образом, для внутривенного вливания с целью пополнения энергетического баланса организма. Порошки. Стерильные порошкообразные лекарственные вещества, предназначенные для приготовления раствора или суспензии непосредственно перед инъекцией. В подобной форме отпускаются лекарства, стабильность которых в растворах незначительна. Таблетки. Применяются в стерильном состоянии для приготовления инъекционного раствора или имплантации. 19.2. Создание условий к производству стерильной продукции Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск высококачественных лекарственных форм, в последние годы разработаны требования к производству стерильной продукции, изложенные в РД 64-125-91 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», GMP ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) «Sterile pharmaceutical products» (1992), GMP EС (Европейского сообщества)«Manufacture of sterile meicinal products» (1997), МВ 64У-1-97 «Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества» и введены в действие приказом МЗ Украины № 117 от 19. 11. 96. Для обеспечения всех показателей качества готового продукта должны создаваться специальные условия выполнения стадий и операций технологического процесса; предъявляются особые требо- вания к чистоте производственных помещений, работе технологи- ческого оборудования, вентиляции воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии. 447 Общие требования к производству стерильной продукции. Классы чистоты помещений Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных участках. Устройство помещений должно обеспечивать минимум возмож- ности загрязнения готового продукта производства, т. е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в поме- щении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми». «Чистым» помещением, или «чистой» комнатой, называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах. Под частицей понимается твердый, жидкий или многофазный объект или микроорганизм с размерами от 0,005 до 100 мкм. При классификации «чистых» помещений рассматриваются частицы от 0,1 до 5 мкм. Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс. Класс «чистого» помещения характеризуется классификацион- ным числом, определяющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м 3 воздуха. «Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помеще- ния. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: |