технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Рис. 16.2. Процесс получения капсул капель- ным методом на автомате типа «Mark» 401 под пресс, где формировались капсулы со швом по периметру (рис. 16.3). Однако такие машины имели ряд недостатков и были малопроизводительными. Рис. 16.3. Процесс получения капсул методом прессования Американский ин- женер Р. Шерер пред- ложил горизонтальный пресс заменить двумя противоположно вра- щающимися бара- банами, снабженными матрицами (рис. 16.4). Две непрерывные же- латиновые ленты, по- лучаемые путем про- пускания через сис- тему охлажденных роликов (валов), пода- ются на вращающиеся барабаны с противопо- ложных сторон. На по- верхности барабанов имеются матрицы, оп- ределяющие половину формы получаемых Рис. 16.4. Принцип получения капсул на машинах с вращающимися барабанами: 1 — барабаны с матрицами; 2 — желатиновая лента; 3 — клиновидное устройство; 4 — поршневой дозатор; 5 — готовая капсула 402 капсул. Ленты из желатина точно повторяют форму матрицы, и по мере того, как противолежащие формы матрицы совмещаются, производится дозирование содержимого капсул через отверстия в клиновидном устройстве. Машины такого типа отличаются высокой точностью дозиро- вания (±1%) и большой производительностью. Фирмой «Leiner» («Лейнер», Англия) сконструирована и усовершенствована капсульная машина «SS-1» для получения мягких желатиновых капсул с жидкими и пастообразными веществами различных размеров и форм. Автомат выполняет все операции по формированию, наполнению и запечатыванию капсул с большой производительностью и высокой точностью дозировки ( ±1%) (рис. 16.5). Рис. 16.5. Принцип работы автоматической линии фирмы «Лейнер» Процесс капсулирования на линии «Leiner» начинается с приготовления желатиновой массы в чугунно-эмалированном реакторе с процессом набухания желатина. Реактор должен иметь паровую рубашку, автоматический регулятор температур, якорную мешалку (25—30 об/мин), воздушный кран и подводку вакуума. Готовую желатиновую массу из реактора-термостата 1 подают по двум обогреваемым трубопроводам 4 в правый и левый распределительные бункеры 5 с нагревательными элементами 6 и затворами (заслонками) 7. Высота зазора для выливания массы на барабаны желатинизации регулируется затворами и в зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной толщины. Капсульная масса, проходя через систему охлажденных валиков (роликов) 8, 9, застывает, образуя ленту. На обе ее стороны наносится слой вазелинового масла (для лучшего скольжения) и 403 лента подается на штамповочные барабаны, движущиеся навстречу друг другу. На барабанах помещены матрицы 13 с выступами 14, 15 . В момент соприкосновения пресс-форм желатиновые ленты вдавливаются в матрицы под давлением лекарственного вещества, подаваемого поршневыми дозаторами через распределительный сегмент 11, образуя половинки капсулы, тут же склеивающиеся между собой. Форма капсулы определяется конфигурацией матрицы. Полученные капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при температуре 24 °С и относительной влажности 20—35%, а затем в туннельной сушилке в течение 12—18 ч до остаточного содержания влаги не более 10%. Как показал прогноз развития технологии капсулирования, из трех существующих способов получения капсул наиболее перспективным является ротационно-матричный. 16.4. Твердые желатиновые капсулы Твердые желатиновые капсулы предназначены для дозирова- ния сыпучих порошкообразных, гранулированных и микрограну- лированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусфери- ческими концами и состоят из двух частей — корпуса (тела) и крышечки, которые должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. Для обеспечения «замка» они могут иметь спе- циальные канавки и выступы. За последние 50 лет дизайн твердых желатиновых капсул постоянно совершенствуется в соответствии с изменяющимися требованиями. Так, фирма «Capsugel» в конце 60-х годов заменила капсулу STANDARD (рис. 16.6) с ровными стенками на капсулу SNAP-FIT TM . Новая капсула имела две выемки, нанесенные по окружности (одна на корпусе, другая на крышечке), что обеспечивало плотную укупорку после наполнения. Это приспособление делает почти невозможным открытие капсулы. Рис. 16.6. Твердые желатиновые капсулы: 1 — STANDARD; 2 — SNAP-FIT TM ; 3 — CONI-SNAP TM ; 4 — CONI-SNAP TM (с дополнительными 4-мя ямочками); 5 — CONI-SNAP SUPRO TM 404 Внедрение высокопроизводительных наполняющих машин требовало разработки новых типов капсул. В 1978 г. фирма представила усовершенствованную капсулу CONI-SNAP TM Небольшое сужение половинок предотвращает раскол или смятие капсул при наполнении и укупорке. Наиболее современным нововведением является капсула CONI-SNAP TM с «ямочками», воплощающая в себе дальнейшее развитие и усовершенствование технологий по изготовлению кап- сул. Такая капсула имеет 4 ямочковидные выемки в дополнение к двум обычным выемкам. Новый механизм закрытия значи- тельно уменьшает число открываний пустых капсул во время транспортировки и наполнения. Помимо технологического усовершенствования разрабатывал- ся вопрос, направленный на повышение безопасности пациентов, так как в ранее используемых двухстворчатых капсулах можно было изменить содержимое, извлекая или добавляя какое-либо вещество. Результатом исследований стала капсула CONI-SNAP SUPRO TM . Она избавлена от риска манипулирования содержимым, так как ее невозможно открыть без повреждений. Капсула состоит из двух частей, но крышечка так сильно накрывает корпус, что виден только его круглый конец. Этот тип капсул — новое достижение в технологии лекарств, в области безопасности, повышенной защищенности лекарственной формы от детей и увеличения твердости капсул за счет двойной стенки. В зависимости от средней вместимости капсулы выпускают восьми размеров. Твердые желатиновые капсулы получают методом погруже- ния. Сущность метода заключается в том, что формирование оболочек осуществляется за счет погружения охлажденных, смазанных маслом рам со штифтами в готовую капсульную массу. В зависимости от различных модификаций отдельных механизмов и устройств, а также формы рам-держателей и их количества имеются разные конструкции машин, работающие по принципу погружения. Их выпускают фирмы «Colton», «Parke, Davis&Co», «Elli Lilli» (США), «Zanazi» (Италия), «Hofliger und Karg» (Германия). В качестве примера рассмотрим процесс изготовления твердых капсул на полуавтомате американской фирмы «Colton» («Колтон»), состоящей из «макательной ванны» в термостатируемом кожухе, погружающего механизма со штифтами, сушильной установки, авто- матического узла для подрезания, снятия и комплектования капсул. 405 Цилиндрические формы-штифты (оливы) на раме-держателе плавно погружаются с помощью автоматического устройства в желатиновую массу и, вращаясь вокруг своей оси, поднимаются, давая стечь избытку массы. Правильное распределение желати- новой пленки обеспечивается точной регулировкой скорости вра- щения рамы, вязкостью желатина и глубиной окунания. В резуль- тате капсулы имеют однородную стенку определенной толщины. Полученные оболочки подвергаются сушке, сначала при температуре воздуха 26—27 °С и относительной влажности 45— 50%, затем при температуре 18 °С до относительной влажности 10—15%. Из сушильной установки рамы подаются в автомати- ческий узел, где оболочки капсулы сначала подрезаются ротационным ножом, а затем снимаются механическими лапками и подаются в блок комплектации. Штифты очищаются, смазы- ваются маслами, после чего технологический цикл продолжи- тельностью 45—47 мин повторяется. Пустые твердые капсулы наполняются лекарственными веществами на специальных наполняющих автоматах. 16.5. Автоматы для наполнения капсул Наполняются мягкие желатиновые капсулы с помощью поршневых вакуумных автоматов, которым присущи большая точность дозировки (±2—3%) и высокая производительность. Для наполнения твердых желатиновых капсул используют автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью (от 20 до 150 тыс./ч), точностью дозирования (2—5%) и строением дозатора. В зависимости от сыпучести и степени дисперсности (зернистости) фасуемого лекарственного вещества автоматы работают со шнековыми, вакуумными или вибра- ционными дозаторами. Наполнение твердых желатиновых капсул про- водится в пять операций (рис. 16.7): 1. Ориентировка пус- тых капсул. 2. Разделение (вскры- тие) пустых капсул. 3. Наполнение корпуса капсулы. 4. Соединение и закры- тие тела и крышечки кап- сулы. 5. Выброс наполненных капсул. Рис. 16.7. Стадии процесса наполнения твердых желатиновых капсул 406 Наполнение корпуса капсул — наиболее ответственная из операций. Воспроизводство и точность дозирования зависит от характеристики наполнителя, метода наполнения и типа заполняю- щей машины. Активные вещества для наполнения в твердые желатиновые капсулы должны отвечать следующим требованиям: 1. Содержимое должно освобождаться из капсулы, обеспечивая высокую биодоступность. 2. При использовании автоматических наполняющих машин вещества должны обладать определенными физико-химическими и технологическими свойствами, такими, как: — определенная величина и форма частиц; — однородность размера частиц; — гомогенность смешивания; — сыпучесть (текучесть); — содержание влаги; — способность к компактному формированию под давлением. Если необходимо улучшить сыпучие свойства наполнителя, то добавляют скользящие вспомогательные вещества. Например, введение 0,1—0,3% аэросила или магния стеарата с 0,5—1,0% талька может быть достаточным. В большинстве слу- чаев активные вещества капсулируют в форме порошков или гранул. Однако микрокапсулы, микродраже, таблетки (покрытые и непокры- тые оболочками), малень- кие желатиновые капсу- лы, пасты и жидкости с высокой вязкостью по отдельности или в раз- личных комбинациях могут заполняться без особых трудностей (рис. 16.8). Наполнение капсул сферическими гранула- ми, микродраже и микро- капсулами с жировой и пленочной оболочкой, Рис. 16.8. Комбинации наполнителей для твердых желатиновых капсул: 1 — порошок; 2 — гранулы; 3 — микродраже; 4 — микрокапсулы с жидким или газообразным ядром; 5 — комбинация микрокапсул; 6 — паста; 7 — таблетки; 8 — комбинация порошка и таблетки; 9 — комбинация порошка и микрокапсул; 10 — комбинация микрокапсул и таблетки; 11 — комбинация микрокапсул и желати- новой капсулы; 12 — комбинация микрокапсул, порошка и желатиновой капсулы 407 имеющих хорошие сыпучие свойства, позволяет использовать меньший объем, чем в порошкованных формах. Кроме того, наличие желатиновых оболочек дает возможность защищать материал от неблагоприятных факторов и контролировать высвобождение активных веществ как по скорости, так и по локализации действия. Еще одним преимуществом твердых желатиновых капсул является возможность комбинации (сочетания) нескольких несовместимых веществ в одной капсуле. Методы наполнения В настоящее время в мировой практике используют несколь- ко методов ручного наполнения, на полуавтоматических машинах и на высокоскоростных автоматах с производительностью около 150 тыс. капсул в час. Наполнение вдавливанием. Метод применяется при ручном наполнении капсул или при использовании простейших полуавтоматических ма- шин. Отвешенным количеством порошка или гранул заполняют корпус капсул, а остав- шийся наполнитель вдавливается специ- альными пуансонами в требуемое число капсул (рис. 16.9). Данный метод ис- пользуется для наполне- ния контрольных об- разцов капсул в исследо- вательских проектах и небольших партий пре- паратов. Дисковый метод дозирования. Дозировочный диск с шестью группами отверстий образует основание вместилища. Наполнитель, распределенный через эти отверстия, прессуется пятью отдельно отрегулированными уплотняющими устройствами (станциями). Шестая станция служит для перемещения утрамбованного порошка в корпус капсулы. Принцип работы машин представлен на рис. 16.10. Метод позволяет корректировать дозировку, если порошок имеет плохую сыпучесть и тенденцию к формированию комков. Масса наполнителя может регулироваться изменением давления и повышением или понижением уровня наполнителя. Рис. 16.9. Принципиальная схема метода наполнения вдавливанием 408 Это позволяет наполнять капсулы минимальными дозами препаратов. Рис. 16.10. Процесс наполнения капсул дисковым методом Поршневые методы дозирования основаны на объемном дозировании при использовании дозировочных блоков различной конструкции. При поршневом скользящем методе наполнитель передается из загрузочного бункера в дозировочный блок, состоящий из сборника и двенадцати параллельных дозировочных цилиндров, отделенных от сборника прокладкой (рис. 16.11). При движении прокладки наполнитель проходит через отверстия в ней и поступает в цилиндры, которые имеют поршни. Дальнейшее движение прокладки перекрывает подачу наполнителя из сборника, после чего поршни опускаются, открывая отверстия в цилиндрах. Через эти отверстия происходит подача наполнителя в корпус капсулы. Рис. 16.11. Наполнение поршневым скользящим методом 409 Поршневой дозировочный метод основан на объемном дозировании с помощью специального дозировочного цилиндра. Наполнитель поступает из бункера в дозировочный блок, расположенный вместе с дозировочными цилиндрами. При наполнении цилиндры перемещаются вверх через сборник наполнителя, после чего поднимается поршень до верхней точки цилиндра, способствуя перемещению наполнителя через специальные каналы в корпус капсулы (рис. 16.12). Рис. 16.12. Принцип работы наполняющего блока при поршневом дозирующем методе Трубочный дози- ровочный метод . При- меняя данный метод, используют трубки спе- циальной формы (дозатор и поршень), углубля- ющиеся в порошкообраз- ный или гранулирован- ный наполнитель. После удаления трубки из на- полнителя дозировочный блок поворачивается на 180° и спрессованный порошок выталкивается дозировочным поршнем в корпус капсулы. Сжатие порошка может регулироваться таким образом, что соз- дается требуемая высота и форма наполнителя (рис. 16.13). Рис. 16.13. Принцип действия трубочного дозировочного наполнения 410 Метод двойного скольжения базируется на принципе объемного дозирования. Наполнитель дозируют в специальные отделения, из которых он впоследствии поступает в корпус капсулы. Метод позволяет частично заполнять капсулы. Это сущест- венно, когда капсула должна быть наполнена ингредиентами не- скольких типов (например, микрокапсулы) (рис. 16.14). Рис. 16.14. Наполнение методом двойного скольжения Метод дозировочных цилиндров предназначен для дозиро- вания двух наполнителей в одну капсулу. Наполнители поступают из бункеров в дозировочные устрой- ства, прикрепленные к плоской пластине с овальными отверстиями для дозирования наполнителей. Базовая пластина прилегает к подвижным дозирующим цилиндрам, имеющим боковые каналы и поршни. После наполнения первым порошком цилиндр передвигается ко второму дозирующему устройству, где происходит дальнейшее заполнение цилиндра вторым наполнителем. Затем поршень скользит вниз, открывая боковой канал, через который смесь наполнителей попадает в корпус капсулы (рис. 16.15). Метод дозировочных трубок. Еще один объемный метод, при котором наполнитель переносится в капсулу с помощью вакуума. Вакуум подведен к дозировочным трубкам, последова- тельно погружающимся внутрь вращающегося дозировочного желоба. Объем дозировочной камеры внутри трубки контро- лируется поршнем (рис. 16.16). Метод наполнения капсул твердыми формами (метод формирования катков). Особенностью данного метода является наличие наполнителей, представленных таблетками, ядрами, таблетками с оболочками, драже, капсулами строго определенных размеров. 411 Наполнители сферической формы более приемлемы благодаря хорошим показателям сыпучести, центровки, дозирования и выброса из дозировочных каналов. Оболочки мягких желатиновых капсул должны быть по возможности более твердыми и содержать меньше влаги, кроме того — прочными настолько, чтобы не разрушиться во время наполнения скоростными машинами. Наполнители из бункера поступают в дозировочный канал, а за счет смещения специальной пластины и работы направляющего стержня попадают в корпус капсулы. Фрагмент работы машины представлен на рис. 16.17. Рис. 16.15. Принцип работы дозирующего устройства Рис. 16.16. Принципиальная схема метода дозировочных трубок 412 В зависимости от конструктивных особенностей наполняющих машин могут использоваться и другие методы заполнения твердых и мягких желатиновых капсул. Рис. 16.17. Принцип работы дозировочного метода формирования катков 16.6. Контроль качества При оценке качества капсул определяют среднюю массу, однородность дозирования, распадаемость и растворение (согласно статье «Капсулы» по ГФ XI). Определение средней массы. Взвешивают 20 невскрытых капсул и определяют их среднюю массу, затем — каждую отдельно и сравнивают массу каждой капсулы со средней. Отклонение не должно превышать ±10%. Определение однородности дозирования. При содержании в капсуле 0,05 г и менее лекарственного вещества испытания прово- дят согласно статье «Таблетки», если нет других указаний в част- ных статьях. Определение распадаемости и растворения проводят также согласно статье «Таблетки». Если нет других указаний в частных статьях, капсулы должны распадаться или растворяться в желудочно-кишечном тракте не дольше 20 мин. Серия считается удовлетворительной при растворении в воде не менее 75% действующего вещества (от содержания в лекарственной форме) за 45 мин, при перемешивании со скоростью 100 об/мин. Упаковка. Капсулы должны выпускаться в плотно закрытой упаковке, предохраняющей от воздействия влаги. Хранение. Капсулы следует хранить в сухом, прохладном месте, в соответствии с указанием нормативно-технической документации на препарат. |