технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
°С, добавляют часть горячей воды и эмульгируют (образуется эмульсия в/м). Затем приливают остальную воду, при этом происходит инверсия фаз. Наиболее вязкие и структурированные эмульсии получаются при диспергировании эмульгатора м/в и высших жирных спиртов в водной среде при 70—75 °С с последующим введением масляной фазы (при 60 °С) и охлаждением смеси до комнатной температуры. Эмульсионные и суспензионные лекарственные формы явля- ются перспективными для применения в медицинской практике. В их состав можно вводить гидрофильные и лиофильные вещества, совмещать несмешивающиеся жидкости, маскировать неприятный вкус, регулировать биодоступность лекарственных веществ и устранять их раздражающее действие на кожу и слизистые. На высвобождение и биодоступность лекарственных веществ из эмульсий и суспензий влияют многие факторы, важнейшими из которых являются: тип эмульсий, свойства дисперсной среды, 421 вид эмульгатора, дисперсность частиц. Для целенаправленного влияния на биодоступность необходимо учитывать гидрофильность и лиофильность лекарственных веществ; фазу локализации лекарственного вещества (вода, масло и др.). В зависимости от этих факторов необходимо подбирать технологические приемы приготовления эмульсий и суспензий. 17.1. Промышленное производство суспензий и эмульсий При приготовлении в заводских условиях суспензий и эмуль- сий находят применение следующие способы: смешение, размалы- вание в жидкой среде, раздробление с помощью ультразвука. Выбор способа приготовления этих лекарственных форм зависит от ожидаемой степени дисперсности входящих лекарственных и вспомогательных веществ. Микрокристалли- ческие взвеси можно получить конденсационным способом или направленной кристаллизацией при смешивании растворов в определенных температурных условиях и значениях рН и др. Смешение фаз. Простым смешением фаз могут быть получены лишь легко образующиеся эмульсии. Они, как правило, грубо- и полидисперсны и для повышения устойчивости нуждаются в дополнительной гомогенизации. Для этих целей используют различные мешалки общего типа — якорные, планетарные, пропеллерные и другие, устройство и принцип работы которых приведены в томе 1. Кроме мешалок общего типа, в некоторых случаях приме- няются различные конструкции специальных мешалок, например дисковые, барабанные. Дисковые мешалки представляют собой конструкцию из двух дисков, укрепленных на не- большом расстоянии друг от друга на вертикаль- ном валу и вращающихся с большой скоростью в направляющих цилиндрах (рис. 17.1). Каждый из дисков снабжен отверстиями специальной формы и представляет собой сплошной плоский или сужающийся к периферии диск, диаметр которого составляет 1/0,1—0,15 от диаметра аппарата. Для того чтобы устранить вращение жидкости, на крышке сосуда, в котором ведут перемешивание, укреплены три вертикальные перегородки. При вращении дисков слои жидкости, находящиеся под нижним диском, поднимаются с большой скорос- тью по оси нижнего направляющего цилиндра, а слои жидкости, находящиеся выше верхнего диска, опускаются вниз по оси верхнего направляющего Рис. 17.1. Дис- ковая мешалка 422 цилиндра. Столкновение потоков вызывает завихрения во всем объеме жидкости, что соответствует интенсивному перемешиванию. Окружная скорость очень велика — 5—35 м/сек. Эти мешалки применяются для перемешивания частиц твердых материалов с вязкими жидкостями, или жидкостей с разным удельным весом. Барабанная мешалка (рис. 17.2) представля- ет собой барабан типа беличьего колеса. Такие мешалки создают интенсивное перемешивание жидкостей при соблюдении следующих соотно- шений — диаметра барабана к диаметру сосуда от 1:4 до 1:6, диаметра барабана к высоте — 2:3. Для приготовления эмульсий и суспензий высоту заполнения сосуда принимают десятикратной диаметру барабана. Следует подчеркнуть, что эти мешалки применяются для приготовления эмульсий и суспензий с твердыми частицами, имеющими большой удельный вес. Барабанный смеситель является аппаратом периодического действия. Он прост по устройству, но требует значительного времени для смешивания, что является его недостатком. Вибрационные мешалки имеют вал с закрепленными на нем одним или несколькими перфорированными дисками (рис. 17.3). Диски совершают возвратно-поступательное движение, при котором достигается интен- сивное перемешивание содер- жимого аппарата. Энергия, потребляемая мешалками этого типа, невелика, поэтому они используются для перемешива- ния жидких смесей и суспензий преимущественно в аппаратах, работающих под давлением. При использовании вибра- ционных мешалок время, необходимое для растворения, гомогени- зации и диспергирования, значительно сокращается, поверхность жидкости остается спокойной, воронки не образуется. Вибрационные мешалки изготовляются диаметром до 300 мм и применяются в аппаратах емкостью не более 3 м 3 Тонкодисперсные эмульсии получают с помощью турбинных установок. В турбинном распылителе (рис. 17.4) дисперсная фаза подается по трубе 2 снизу, а дисперсионная среда 3 сверху. При вращении турбины 1 обе фазы перемешиваются, с большой скоростью вылетают, распыляясь, через сопла 4 и образуют эмульсию. Рис. 17.2. Барабан- ная мешалка Рис. 17.3. Устройство дисков вибрационных мешалок 423 Размалывание в жидкой среде. Для приготовления суспензий и эмульсий, содержащих твердые вещества, применяются роторно- пульсационные аппараты и коллоидные мельницы различных конструкций. При получении дисперсных систем РПА могут быть погружены в реактор с обрабатываемой средой или вне реактора. (Принцип работы РПА описан в томе 1). Гомогенизация в РПА достигается путем интенсивного механического воздействия на частицы дисперсной фазы, вызывающего турбулизацию и пульса- цию смеси. Существуют усовершенство- ванные конструкции РПА с раздельной подачей компонентов обрабатываемой среды по специальным каналам статора, с лопастями и диспергирующими телами (шары, кольца и др.) на роторе или статоре, с роликовыми подшипниками в обоймах, с рифлеными поверхностями рабочих частей и различного рода зазорами между ними. Чем меньше зазор между вращающимися и неподвижными цилиндрами, тем выше получаемая степень дисперсности. В РПА таких конструкций намного повышается эффектив- ность диспергирования. С увеличением содержания твердой фазы в суспензиях повышается эффективность диспергирования в РПА, так как дополнительно имеет место интенсивное механическое трение частиц дисперсной среды друг с другом. Затем полученная концентрированная суспензия смешивается с остальной частью дисперсионной среды. С помощью РПА можно совмещать операции диспергирования и эмульгирования, что обеспечивает получение многофазных гетерогенных систем, таких, как эмульсионно-суспензионные линименты стрептоцида, синтомицина и др. В современных коллоидных мельницах размалывание проис- ходит в жидкой среде при помощи удара и растирания. Чаще всего в промышленности используют бильные и виброкавитацион- ные мельницы (см. 1-й том). Для гомогенизации эмульсий применяют также специальные аппараты-гомогенизаторы, имеющие различное устройство. Так, грубодисперсная эмульсия под высоким давлением может продавливаться через узкие каналы и щели гомогенизатора, либо под воздействием центробежной силы, возникающей при вращении диска, находящегося в гомогенизаторе другого типа, проходить через его щели, распыляясь до состояния тумана. Рис. 17.4. Схема турбинного распылителя для получения эмульсий 424 17.2. Оценка эффективности перемешивания Эффективность перемешивания, применяемого для образова- ния однородных систем, следует оценивать степенью полученной однородности в перемешиваемом объеме через некоторое время от начала перемешивания. На рис. 17.5 представлена схема мешалки и намечены точками пункты, где одновременно отбираются пробы. Среднюю концентрацию твердого тела в жидкой среде, в которой оно нерастворимо, при идеальном распределении его по всему объему обозначим через С о . Практически в различных точках концентрации будут С 1 , С 2 ...С m , соответственно в отдельных точках отклонения от средней концентрации составит (С 1 –С о ), (С 2 –С о )...(С m –С о ). Если абсолютные величины этих отклонений просуммировать и разделить на m, то получим среднее С ср , выразим его в % от С о . Величина 100 Ч ? = ? o C C характеризует равномерность распространения твердого тела при перемешива- нии. Чем меньше ?, тем эффективнее перемеши- вание. При идеальном перемешивании ?=0. При теплопередаче эффективность перемешивания оценива- ется коэффициентом теплоотдачи от стенки к жидкости или равномерностью температуры жидкости. При массопередаче эффективность перемешивания оценивается величиной коэф- фициента массопередачи (например, при интенсификации раство- рения перемешиванием оно оценивается качеством вещества, растворенного за определенное время). Ультразвуковое диспергирование. При воздействии ультразвуковых волн на жидкость возникает явление кавитации, т. е. ультразвуковые волны обладают собственным давлением на жидкость, которое накладывается на постоянное гидростатическое давление. Если в жидкость распространяется звуковая волна, оказывающая давление в 1 атм, то в момент сжатия суммарное давление в жидкости будет равно 2 атм. Жидкости устойчивы против сжатия и очень чувствительны к растягивающим условиям, поэтому в момент разрежения в них образуется большое количество разрывов в местах, где их прочность ослаблена, например, у посторонних твердых частиц. Эти полости, называемые кавитационными пузырьками, сохраняются неизменными некото- рое время, после чего «захлопываются». В это время развивается местное давление, достигающее сотен атмосфер и приводящее к разрушению твердых тел, находящихся вблизи пузырька. Ультразвуковая кавитация достигается с помощью механичес- ких, электромеханических и магнитострикционных излучателей. Рис. 17.5. Точки отбора проб 425 Механические излучатели. Для получения мощного ультразвука применяют жидкостные свистки, в которых пучки ультразвука создаются колебаниями пластин, возникающими под действием струи жидкости, входящей под давлением из сопла и разбивающейся о край пластинки. Он работает в диапазоне от 400 до 30 000 Гц и обладает полезной мощностью в несколько десятков ватт (рис. 17.6). Рис. 17.6. Жидкостной свисток: 1 — сопло; 2 — вибрационная пластинка Электромеханические излучатели. Из электромеханических излучателей наиболее перспективны магнитострикционные излучатели. Магнитострикция — свой- ство некоторых материалов изменять свои размеры под действием сильного магнит- ного поля. Если магнитное поле непосто- янно по величине и изменяется с опреде- ленной частотой, то с такой же частотой будут изменяться размеры тела, находя- щегося в этом поле. Изменение магнит- ного поля с ультразвуковой частотой (100 кГц) вызывает ультразвук. Магнитострикционные излучатели обычно имеют вид сплошного или полого стержня с обмоткой, которую питает ток необходимой частоты. Материалами для стержня могут быть никель, нержавеющая сталь и некоторые сплавы. Мощность стержня зависит от мощности тока, проходящего по обмотке излучателя (рис. 17.7). Магнитострикционный излучатель состоит из сосуда для наполнения его маслом, водой и эмульгатором. В дно сосуда с помощью резиновой трубки Рис. 17.7. Устройство магнитострикционного излучателя: 1 — сосуд; 2 — никелевый стержень; 3 — муфта; 4 — обмотка для пропускания переменного тока 426 вмонтирован никелевый стержень с обмоткой, через которую пропускают ток ультразвуковой частоты. Колебания стержня передаются смеси, и через несколько секунд из нее образуется эмульсия. Под влиянием ультразвуковой кавитации жидкость перемешивается с такой силой, что над ее поверхностью появляются фонтанчики высотой до 25 см («холодное кипение» жидкости). Никелевые стержни при работе обычно сильно нагреваются, поэтому их охлаждают водой. 17.3. Стандартизация суспензий и эмульсий Оценка качества готовой продукции проводится путем оценки уровня требований, заложенных в НТД по содержанию действующих веществ. Регламентируется также показатель значения рН среды, степень дисперсности частиц твердой фазы в суспензиях и капель эмульсий, скорость оседания частиц дисперсной фазы суспензий. Контролируется термостабильность и морозостойкость эмульсий: при выдерживании пробы эмульсии (30,0 г) в термостате при 45 °С в течение 8 ч отделившийся масляный слой не должен превышать 25% общей высоты эмульсии. При охлаждении до 20 °С в течение 10 ч и после отстаивания при комнатной температуре не должно быть расслоения. К суспензиям для парентерального введения предъявляются дополнительные требования, указанные в статье ГФ ХI «Инъекционные лекарственные формы». Хранение. Суспензии и эмульсии хранят в стеклянных флаконах или банках темного стекла, плотно закрытых крышкой, в прохладном, защищенном от света месте, с указанием на этикетке срока действия препарата. Суспензии и эмульсии выпускаются фармацевтической промышленностью как самостоятельные лекарственные формы, а также входят в состав линиментов (жидких мазей). Ниже приводятся некоторые прописи суспензий и эмульсий, выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью. Линимент синтомицина (Linimentum Syntomycini) 1,5% и 10% (Готовят по прописи) 427 Технология приготовления эмульсии: синтомицин и салици- ловую кислоту смешивают с частью касторового масла, после чего взвесь разбавляют остатком касторового масла, а затем пропускают через коллоидную мельницу. Эмульсию готовят в реакторе с турбинной мешалкой. После растворения эмульгатора в воде добавляют NaKMЦ (стабилизатор). Образуется эмульсия сметанообразной консистенции с рН 5,0—5,9. Затем в подогретую (60—70 °С) эмульсию вносят приготовленную взвесь синтомицина и продолжают перемешивание 25—30 мин. После этого готовую эмульсию охлаждают и расфасовывают в стерильные банки. Линимент стрептоцида (Linimentum Streptocidi) 5% Приготовление аналогично линименту синтомицина. Оба описанных линимента представляют собой белые сметано- образные жидкости со своеобразным запахом. Применяются при гнойничковых повреждениях кожи, ожогах, пролежнях, незаживающих язвах, при лучевой терапии (тезан) и др. 428 Глава 18. МАЗИ 18.1. Общие сведения Под названием мази (Unguenta) объединяется большая группа разнообразных по составу и действию лекарств, имеющих вязко- пластическую консистенцию. Мази являются официнальной лекарственной формой. Фармакопея XI издания определяет мази как мягкую лекарственную форму, предназначенную для нанесения на кожу, раны, слизистые оболочки. Мази состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В заводском производстве мази составляют около 10%. Они широко используются в терапии для лечения больных с дермато- логическими заболеваниями, в офтальмологии, отоларингологии, хирургии, акушерстве, гинекологии, проктологии и других областях клинической медицины. Мази применяются не только для лечения, но и с целью профи- лактики или диагностики заболеваний, а также как индивидуаль- ные средства защиты рук и открытых частей тела от воздействия химических раздражителей на производствах и в быту. Большую группу составляют косметические мази для смягчения и питания кожи — гигиенические, лечебно-профилактические и декора- тивные. Гормоны и витамины, содержащиеся в них, приближают данные мази к лечебным. Особую группу составляют так называемые «электродные» мази и пасты, применяющиеся при регистрации биотоков, например, при электрокардиографии, энцефалографии, электромиографии и др. Их роль заключается в улучшении контакта между кожей, слизистой оболочкой и электродами, а также в их фиксации. По типу дисперсных систем различают мази гомогенные (сплавы, растворы) и гетерогенные (суспензионные, эмульсионные, комбинированные), а в зависимости от консистентных свойств собственно мази, пасты, кремы, гели и линименты. В зависимости от назначения мази подразделяются на дерма- тологические, уретральные, мази для носа, глазные, ректальные и вагинальные. Такое разделение мазей имеет определенное значение как с технологической, так и с биофармацевтической точки зрения. Это указывает на комплекс операций, который заложен в схему технологического процесса производства мазей. Так, например, мази, наносимые на слизистые оболочки, раны, ожоговые поверх- ности должны быть приготовлены в асептических условиях. Суспензионные мази, применяемые для лечения глаз, должны содержать наимельчайшие частицы лекарственных веществ. 429 Вместе с тем выбор технологических операций должен быть обоснован и с биофармацевтической точки зрения. 18.2. Современные требования к мазям Мази должны обладать определенными структурно-механичес- кими (реологическими) характеристиками, эластичностью, пластичностью, вязкостью, периодами релаксации. Фармаколо- гический эффект мазей в значительной степени зависит от их структурно-механических свойств, служащих критерием опреде- ления качества мазей как при производстве, так и в процессе хранения. Мягкая консистенция мазей обеспечивает удобство приме- нения их путем нанесения на кожу, слизистые оболочки и высво- бождение из них лекарственных веществ. Оптимальная дисперсность лекарственных веществ и равномерное распределение их в мази обеспечивают фармако- логический эффект и гарантируют неизменность ее состава при применении и хранении. На характер и степень действия мази существенное влияние оказывает тип дисперсной системы. Мази-растворы и эмульсион- ные мази могут оказывать как местное, так и резорбтивное действие, тогда как суспензионные мази действуют преимущественно местно. 18.3. Требования, предъявляемые к мазевым основам Мазевая основа является носителем лекарственного вещества и обеспечивает объем и нужные физические свойства мази. Выбор мазевой основы зависит от физико-химических свойств назначаемых лекарственных средств и характера действия мази. |