технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
ламинарные шкафы, укрытия и пр. В нашей стране в «чистых» помещениях подпор воздуха должен быть равен 4 мм рт. ст., температура 23±2 °С, относитель- ная влажность 30—40%. Влажность и температура могут меняться в зависимости от требований технологического процесса. Однако при влажности выше 50% начинается коррозия металлических деталей, так как гигроскопические частицы поглощают из воздуха столько влаги, что становятся инициаторами коррозии. При низкой относитель- ной влажности на диэлектрических металлах может накапливать- ся статическое электричество, а следовательно, могут удерживаться частицы пыли. Для получения воздуха с требуемыми характеристиками должны быть использованы способы, прошедшие валидацию, вне- сенные в технологический регламент и разрешенные в установ- ленном порядке уполномоченным государственным органом. Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в «чистых» производственных зонах, а доступ в них 448 персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться над- лежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GMP, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров соответствующей эффективности. Различные операции по подготовке компонентов, приготовле- нию продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения. Производство стерильной продукции в зависимости от способа достижения стерильности подразделяют на следующие категории: GMP ВОЗ «чистые» зоны для производства стерильной продук- ции классифицирует в соответствии с требуемыми характеристи- ками воздуха на классы чистоты А, В, С и D. Таблица 19.1 Система классификации воздуха при производстве стерильной продукции (GMP ВОЗ) В отличие от GMP ВОЗ в правилах GMP EC «чистые» зоны для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды в функционирующем и в оснащенном состояниях. GMP EC выделяет четыре класса чистоты для производства стерильной продукции. 449 Таблица 19.2 Классификация чистых зон по максимально допустимому числу частиц в воздухе Класс А. Локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смеши- вания в асептических условиях. Условия класса А предполагают рабочее место с ламинарным потоком воздуха. Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготов- ления и наполнения в асептических условиях. Классы С и D. «Чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции. Согласно РД 64-125-91 «чистые» зоны для производства стерильной продукции классифицируют по загрязненности воздуха микроорганизмами и механическими частицами на 4 класса чистоты. Таблица 19.3 Классификация производственных помещений по допустимому содержанию микроорганизмов и механических частиц в воздухе для производства стерильных лекарственных средств (РД) Требования к производственным помещениям и чистоте воздушной среды Не допускается примыкание «чистых» помещений 1, 2, 3 классов к наружным ограждающим конструкциям. Помещения 450 более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещений более низкого класса. Стены, пол, потолок должны быть гладкими, легко очищаемыми, а сопряжения стен между собой и стен с полом должны иметь закругления радиусом 300 мм. Стены «чистых» помещений покрывают пластмассами или эмалями. В качестве покрытия для пола используют керамическую плитку. Помещения 1-го класса чистоты предназначены для выпол- нения наиболее ответственных технологических операций произ- водства лекарств. В помещениях 2-го класса производится изготов- ление и фильтрование раствора; 3-го класса — мойка и стерили- зация тары и вспомогательных материалов. Второй и третий клас- сы чистоты обеспечиваются за счет технологических и санитарных мероприятий: стерильной приточной вентиляцией, рециркулярной очисткой воздуха, увеличением кратности воздухообмена. В по- мещениях 4-го класса чистоты осуществляется мойка дрота, выделка ампул и др. Санитарная подготовка помещений — одно из важнейших мероприятий по обеспечению чистоты. Цель такой обработки — сведение к минимуму механических и микробных загрязнений. Дезинфекция поверхностей приводит, как правило, к снижению микроорганизмов на 40—60% от исходного содержания. При выборе дезинфицирующего вещества необходимо учитывать не только его бактерицидные свойства и спектр действия, но и возможную токсичность для человека. Рекомендуется при уборке применять 2—6% раствор перекиси водорода с моющим средством «Сульфанол» или «Прогресс». Хорошими дезинфицирующими свойствами обладают пары формальдегида. Однако продолжитель- ное использование какого-либо дезинфицирующего средства приводит к образованию устойчивых штаммов, поэтому его рекомендуют менять каждые 14 дней. Обеспечение производственных помещений чистым воздухом Воздух производственных помещений — потенциальный источник загрязнения лекарств, поэтому его очистка является одним из ключевых вопросов технологической гигиены. Уровень чистоты воздуха помещения определяет класс чистоты воздуха. Для снабжения производства стерильных растворов обеспы- ленным стерильным воздухом используют как обычные системы турбулентной вентиляции, обеспечивающие стерильность воздуха в помещении, так и системы с ламинарным потоком воздуха по всей площади помещения или в определенных рабочих зонах. При турбулентном потоке очищенный воздух содержит до 1000 частиц в 1 л, при подаче воздуха ламинарным потоком по всему объему помещения содержание частиц в воздухе в 100 раз меньше. 451 Помещения с ламинарным потоком — помещения, в которых воздух подается по направлению к рабочей зоне через фильтры, занимающие всю стену или потолок, и удаляется через поверхность, противоположную входу воздуха. Различают две системы: вертикальный ламинарный поток, при котором воздух движется вверх через потолок и уходит через решетчатый пол, и горизонтальный ламинарный поток, при котором воздух поступает через одну, а уходит через противопо- ложную перфорированную стенку. Ламинарный поток уносит из комнаты все взвешенные в воздухе частицы, поступающие от любых источников (персонал, оборудование и др.). В «чистых» помещениях должен создаваться ламинар- ный поток. Системы ламинар- ного воздушного потока долж- ны обеспечивать равномерную скорость движения воздуха: около 0,30 м/с для вертикаль- ного и около 0,45 м/с для гори- зонтального потоков. Подготов- ка и контроль воздуха на меха- нические включения и микро- биологическую обсемененность, а также оценка эффективности работы воздушных фильтров должны проводиться согласно нормативно-технической доку- ментации. На рис. 19.2 показаны раз- личные схемы подачи обеспы- ленного воздуха в производст- венное помещение. Для обеспечения требуемой чистоты воздуха в системах «вертикальный ламинарный поток» и «горизонтальный ла- минарный поток» в отечествен- ной промышленности приме- няют фильтрующие установки, состоящие из фильтров предва- рительной грубой очистки воздуха — вентилятора и стери- лизующего фильтра (рис. 19.3). Для окончательной очистки воздуха от содержащихся в нем частиц и микрофлоры применя- Рис. 19.2. Схемы подачи обеспыленного воздуха: а — турбулентный поток; б — ламинарный поток Рис. 19.3. Установка для фильтрации и стерилизации воздуха: 1 — фильтр глубокой очистки; 2 — вен- тилятор; 3 — фильтр тонкой очистки 452 ют фильтр типа ЛАИК. В качестве фильтрующего материала в нем используется ультратонкое волокно из перхлорвиниловой смолы. Этот материал гидрофобен, стоек к химически агрессивным средам и может эксплуатироваться при температуре не выше 60 °С и относительной влажности до 100%. В последнее время широкое распространение получили высокоэффективные воздушные фильтры НЕРА (High-efficiency particulate air). Высокая чистота воздушной сpеды создается фильтpованием чеpез фильтp пpедваpительной очистки и далее с помощью вентилятоpа — чеpез стеpилизующий фильтp с фильтpующим матеpиалом маpки ФПП-15-3, пpедставляющим слой ультpатон- ких волокон из полихлоpвинилового полимеpа. Внутpи помещения дополнительно могут устанавливаться пеpедвижные pециpкуля- ционные воздухоочистители ВОПР-0,9 и ВОПР-1,5, обеспечива- ющие быстpую и эффективную очистку воздуха за счет механичес- кой фильтpации его чеpез фильтp из ультpатонких волокон и ультpафиолетовой pадиации. Воздухоочистители могут исполь- зоваться во вpемя pаботы, так как не оказывают отpицательного влияния на пеpсонал и не вызывают непpиятных ощущений. Для создания «свеpхчистых» помещений или отдельных зон внутpи него pазмещается специальный блок, в котоpый подается автономно ламинаpный поток стеpильного воздуха. Отечественной промышленностью выпускаются «чистые» камеры типа М 825.000.000, предназначенные для проведения работ в стерильной атмосфере. Сборно-разборная камера состоит из унифицированных элементов. Основной элемент камеры — фильтровальная ячейка — содержит вентилятор, фильтры грубой и тонкой очистки, осветительные лампы и светорассеивающие решетки. Конструктивные особенности камеры позволяют создавать из элементов камеры блоки любой длины, возможно использование фильтровальной ячейки в качестве самостоя- тельного пылезащитного устройства, подвешенного над рабочей зоной. Обеспыленная атмосфера в камере достигается благодаря непрерывному продуванию рабочего объема камеры вертикальным ламинарным потоком обеспыленного воздуха. Требования, предъявляемые к персоналу и спецодежде Оснащение производства системами с ламинарным потоком и подача в помещение чистого и стерильного воздуха не решают проблемы чистого воздуха, так как работающий в помещении персонал также является активным источником загрязнения. Поэтому в «чистых» производственных помещениях во время рабо- ты должно находиться минимальное количество рабочих, пре- дусмотренное соответствующими инструкциями. В течение одной минуты человек, не двигаясь, выделяет 100 тыс. частиц. Эта цифра возрастает до 10 млн во время 453 интенсивной работы. Среднее количество микроорганизмов, выделяемых человеком за 1 мин, достигает 1500—3000. Поэтому защита лекарств от загрязнений, источником которых служит человек, одна из основных проблем технологической гигиены, и решается она благодаря личной гигиене сотрудников и исполь- зованию технологической одежды. Персонал, находясь в производственном помещении, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям. Основное назначение технологической одежды работников — максимально защищать продукт производства (в данном случае инъекционный раствор) от частиц, выделяемых человеком. Особое значение имеет ткань, из которой изготовляется технологическая одежда. Она должна обладать минимальным ворсоотделением, пылеемкостью, пылепроницаемостью, а также воздухопрони- цаемостью не ниже 300 м 3 /(м 2 · с), гигроскопичностью не менее 7%, не накапливать электростатического заряда. За рубежом для изготовления технологической одежды применяют ткани из полиэфирных, полипропиленовых или полиалкидных волокон. У нас в стране используется ткань из лавсана с хлопком (артикул 82138). Технологическая одежда персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в которой он работает. В помещениях класса чистоты А следует носить стерильные брючный костюм или комбинезон, головной убор, бахилы, маску, резиновые или пластиковые перчатки. По возможности, следует использовать одноразовую или специальную технологическую одежду и обувь. К работающим в «чистых» зонах необходимо предъявлять высокие требования в отношении личной гигиены и чистоты. Требования к персоналу изложены в РД 64-125-91 и МУ 64-3-100. Большое значение имеет и частота смены одежды, зависящая от климатических условий и времени года. При наличии конди- ционного воздуха одежду рекомендуется менять не реже 1 раза в смену, защитную маску каждые 2 ч, резиновые перчатки — после каждого контакта с кожей лица, а также в любом случае, когда возникла опасность их загрязнения. Требования к технологическому процессу На всех стадиях технологического процесса, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять мероприятия, сводящие к минимуму контаминацию. Интервалы времени между началом приготовления растворов и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должны быть минимальны и иметь ограничения (лимиты времени), установленные в процессе валидации. 454 Препараты, содержащие живые микроорганизмы, запрещается производить и фасовать в помещениях, предназначенных для производства других лекарственных средств. Источники воды, оборудование для обработки воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и микробиологическую контаминацию, а также, при необходимости, на контаминацию эндотоксинами, что гарантирует соответствие качества воды требованиям нормативно-технической документации. Любой газ, контактирующий в ходе технологического процесса с растворами или другой промежуточной продукцией, должен пройти стерилизующую фильтрацию. Материалы, которым свойственно образование волокон с их возможным выделением в окружающую среду, как правило, не должны применяться в «чистых» помещениях; при ведении техно- логического процесса в асептических условиях их использование полностью запрещается. После стадий (операций) окончательной очистки первичной упаковки и оборудования при дальнейшем ведении технологи- ческого процесса они должны использоваться таким образом, чтобы не происходила их повторная контаминация. Эффективность любых новых методик, замены оборудования и способов ведения технологического процесса должна регулярно подтверждаться при валидации, повторяемой согласно разработан- ным графикам. Требования к технологическому оборудованию Создавая условия, предупреждающие возможность микробного обсеменения инъекционного раствора, важную роль играет оборудование, реализующее технологические процессы и опре- деляющее ряд требований к конструкции, выбору форм, материалов и покрытий деталей технологического оборудования. Оборудование, используемое для работы в «чистых» помеще- ниях, должно быть сконструировано и размещено таким образом, чтобы его эксплуатацию, обслуживание и ремонт можно было проводить за пределами «чистых» зон. Оно должно иметь регистри- рующие устройства для контроля параметров процесса. Во избежание загрязнения инъекционных растворов в процессе их производства необходимо, чтобы применяемое оборудование имело гладкие обтекаемые поверхности без выступов, решеток и щелей, где возможно скопление пыли, а также обладало соответствующими аэродинамическими свойствами для предотвра- щения турбулентных потоков воздуха. Один из путей решения данных задач — применение современных автоматических линий ампулирования инъекцион- ных препаратов. 455 В настоящее время во всем мире намечается тенденция к ограниченному объему зон с очищенным воздухом, что не только повышает качество обрабатываемого воздуха, но и наиболее целесообразно с экономической точки зрения. Сейчас создаются специальные условия в самом оборудовании, т. е. разрабатывается так называемое капсулированное оборудование, что позволяет создать особую чистоту в ограниченном объеме, непосредственно в зоне обработки материала, в результате чего сохраняются санитарно-гигиенические условия во всем производственном помещении. Изоляция зон расфасовки инъекционных растворов от обслуживающего персонала, основного источника механических и микробных загрязнений, решается за счет применения различных типов изоляторов и передаточных устройств. Для подачи в изолятор предварительно простерилизованных продуктов, упаковочных и вспомогательных средств и материалов применяют специальную транспортную тару и шлюзовые затворы. На выходе готовой продукции из капсулы могут применяться гидравлические затворы с дезинфицирующим раствором. Таким образом, важными вопросами для всех видов лекарст- венных препаратов парентерального назначения являются развитие и внедрение надлежащих правил производства, т. е. комплекса мероприятий и норм, обеспечивающих защиту стерильной продукции от различного рода контаминации. 19.3. Производство ампул в заводских условиях Задача современного фармацевтического предприятия — приготовление в оптимальных условиях высококачественных фармацевтических препаратов и доставка, гарантирующая их качество, к потребителю. При производстве стерильной продукции предъявляются высокие требования как к сосудам для инъекцион- ных препаратов, так и к упаковочным средствам. Инъекционные лекарственные формы выпускаются в сосудах из стекла (ампулы, флаконы), пластмассовых упаковках из полимерных материалов (флаконы, шприц-ампулы, гибкие контейнеры). Сосуды для инъекционных лекарственных форм подразде- ляют на две группы: — одноразовые , содержащие определенное количество препарата, предназначенное для однократной инъекции; — многодозовые , обеспечивающие возможность многократного отбора из сосуда, содержащего определенное количество препарата, без нарушения стерильности. К одноразовым сосудам относят шприц-ампулу. Это тюбики из полимерных материалов с инъекционной иглой, защищенной 456 колпачком. Пример многодозовых сосудов — флаконы емкостью 50, 100, 250, 500 мл, изготовленные из стекла или полимерных материалов. Перспективными сосудами для инфузионных раство- ров считают гибкие контейнеры, изготовленные из поливинил- хлорида (ПВХ). Наиболее распространенной в группе одноразовых сосудов следует назвать ампулу. Ампулы как вместилища для инъекционных растворов Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной емкости (1, 2, 3, 5, 10, 20 и 50 мл) и формы, состоящие из расширенной части — корпуса (пульки), куда помещаются лекарственные вещества (в растворе или другом состоянии) и 1—2 капилляра («стебли»), служащие для наполнения и опорожнения ампул. |