технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
413 16.7. Тубатины. Спансулы. Медулы Тубатины — это детская лекарственная форма, представля- ющая собой мягкие желатиновые капсулы с «удлиненной шейкой», предназначенные для маленьких детей, не умеющих глотать таблетки. При надкусывании шейки ребенок всасывает содержи- мое капсул. Спансула — это твердая желатиновая капсула для внутреннего применения, содержащая смесь микрокапсул (микродраже) с жировой оболочкой и различным временем растворения лекарст- венных веществ. Медула — твердая желатиновая капсула, содержащая микрокапсулы с пленочной оболочкой. В спансуле и медуле можно помещать три, четыре и даже более пяти типов микрокапсул с разной оболочкой и временем высвобождения ядра, а значит, пролонгировать действие лекарст- венных веществ. 16.8. Ректальные желатиновые капсулы Особое место среди лекарственных форм ректального назначения занимают ректальные желатиновые капсулы. Впервые они были предложены для покрытия оболочками слабительных суппозиториев в 1937 г. фирмой «Шерер», и только в 1980 г. в Фармакопею Британии введена статья «Ректальные капсулы», устанавливающая требования к ректальным лекарственным формам торпедовидной формы. В настоящее время за рубежом производятся ректальные капсулы различной направленности терапевтического действия: противовоспалительные, противоязвенные, противотуберкулезные, гормональные и т. д. Показано, что желатиновые капсулы ректального назначения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Ректальные капсулы имеют форму «вытянутой» капли объемом от 0,6 мл до 1,8 мл и состоят из тонкого слоя желатина, поверхность которого при смачивании водой ослизняется, что облегчает их применение. Такие капсулы, в отличие от жировых суппозиториев, устойчивы в условиях повышенных температур (45—50 °С), хотя значительно быстрее высвобождают лекарст- венные вещества, не оказывая раздражающего действия на слизистую кишечника. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться масляные растворы, суспензии, растительные экстракты и т. д. 414 Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабоще- лочного секрета (рН 7,3—7,6) прямой кишки желатиновая оболочка набухает и в таком состоянии даже слабая перистальтика стенки прямой кишки достаточна для ее разрыва по месту шва и высвобождения содержимого. Ректальные желатиновые капсулы отвечают всем требова- ниям, предъявляемым к идеальным суппозиториям и с успехом могут применяться в медицине для лечения проктологических заболеваний. Исследования ученых показали, что количество лекарственного вещества, оказывающее необходимый терапевти- ческий эффект в капсуле, составляет двойную дозу суппозиториев. Следовательно, производство ректальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость многих препаратов. Производство ректальных желатиновых капсул полностью автоматизировано и позволяет заменить дорогую импортную суппозиторную основу — масло какао. Изготовление капсул рек- тального назначения осуществляется на высокопроизводительных автоматических линиях, работающих по принципу прессования. 16.9. Факторы, влияющие на биологическую доступность лекарственных веществ в желатиновых капсулах В связи с развитием производства капсулированных лекарст- венных форм большое внимание уделяется биодоступности ле- карственных средств в капсулах. На биологическую доступность капсулированных препаратов оказывают влияние основные и вспомогательные вещества, как в составе содержимого капсул, так и в составе желатиновой оболочки, а также методы получения капсул. Усиливающийся интерес к капсулам как к лекарственной форме объясняется тем, что они обладают высокой биодоступ- ностью, быстро набухая и растворяясь в желудочно-кишечном тракте. Биополимерная желатиновая оболочка медленно, порция за порцией, освобождает действующее вещество, обеспечивая его полноценное всасывание. Сам желатин как основное сырье для капсул легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях функций желудочно-кишечной системы человека. Важнейшими специфическими методами оценки капсулиро- ванных форм in vitro является определение их распадаемости и растворимости, которые при условии корреляции с данными in vivo могут служить методами оценки биологической доступности. 415 Механизм распадаемости твердых и мягких желатиновых капсул существенно отличается. На скорость растворения лекарственных препаратов в твердых капсулах обычно влияет только содержимое. Особое влияние на кинетику высвобождения лекарств из таких капсул оказывают вспомогательные вещества, их природа, количество, соотношение в составе содержимого. Таким образом, выбор размера капсулы и величина уплотнения массы (плотности набивки капсул), с учетом природы и величины частиц основного и вспомогательных веществ, существенно влияет на биодоступность капсулированных препаратов в твердых капсулах. Для мягких капсул, в отличие от твердых, кинетика раство- рения связана с началом высвобождения содержимого. По мере растворения оболочки или вскрытия по месту шва происходит постепенное выделение содержимого капсул. Тогда как для твердых капсул после быстрого растворения оболочки начинается, как правило, замедленный распад содержимого в зависимости от его структуры и составных частей. Время высвобождения содержимого из мягких желатиновых капсул зависит от состава желатиновой оболочки и метода получения. Быстрее всего наблюдается выход лекарственных веществ из капсул, полученных капельным методом. Капсулы, полученные методом прессования, имеют более толстую и равномерную толщину стенки. Поскольку содержимое мягких капсул находится в жидком состоянии, активный ингредиент быстро всасывается, что особенно важно в случае применения его малых дозировок (сердечные гликозиды, гормоны, стероиды, снотворные препараты). Таким образом, желатиновые капсулы, благодаря ценным свойствам и многим преимуществам, являются незаменимой лекарственной формой для многих препаратов и в настоящее время находят свое дальнейшее развитие в фармацевтической про- мышленности. 416 Глава 17. СУСПЕНЗИИ И ЭМУЛЬСИИ Суспензия — жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных веществ, распределенных в жидкой дисперсион- ной среде. Суспензии выпускаются готовыми к применению или в виде порошков и гранул, предназначенных для приготовления суспензий, к которым перед применением прибавляют воду или другую жидкость. Размер частиц дисперсной фазы в суспензиях может быть в пределах от 0,1 до 1 мкм (в тонких суспензиях) или более 1 мкм (в грубодисперсных суспензиях). По способу применения суспензии классифицируют: для внутреннего , наружного и парентерального. Суспензии для парен- терального применения вводят в организм только внутримышечно. Не допускается изготовление суспензий, содержащих сильнодейст- вующие и ядовитые вещества, употребление которых при неточном дозировании может привести к нежелательным последствиям. Суспензии как лекарственная форма микрогетерогенной системы, относятся к неустойчивым системам и со временем расслаиваются. Скорость седиментации (осаждения) частиц твердой фазы зависит от степени их дисперсности и находит отражение в законе Стокса. Учитывая, что устойчивость суспензий является обратной величиной скорости седиментации, уравнение Стокса можно преобразовать: , 18 1 2 )g ( xd V V ? ? ? ? ? ? ? = = где d — диаметр взвешенных частиц; ? т — плотность дисперсной фазы; ? ж — плотность дисперсионной среды; g — ускорение силы тяжести; ? — вязкость дисперсионной среды. Таким образом, устойчивость суспензии прямо пропорциональ- на вязкости дисперсионной среды, обратно пропорциональна квад- рату диаметра взвешенных частиц, разности плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды и ускорению силы тяжести. Поэтому на некоторые величины можно влиять в направлении достижения максимальной устойчивости суспензий. Однако приведенная фор- мула является лишь приближенным отражением факторов, от которых зависит устойчивость суспензий, и не отражает всего комплекса явлений, происходящих на границе раздела фаз. Эти явления зависят также от величины смачиваемости гидрофильных или гидрофобных частиц, присутствующих в гетерогенной дисперсной системе. 417 Гидрофобные частицы легко слипаются, образуя агрегаты- хлопья, которые быстро оседают или всплывают, если плохо смачиваются водой, — такое явление называется флоккуляцией. Эмульсия — однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонкодиспергирован- ных жидкостей, предназначенная для внутреннего, наружного или парентерального применения. Эмульсии относятся к микрогетеро- генным системам, состоящим из дисперсной фазы и дисперсион- ной среды. Различают два основных типа эмульсий — дисперсии масла в воде (м/в) и воды в масле (в/м). Для их приготовления в качестве масляной фазы используют персиковое, оливковое, подсол- нечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также рыбий жир, бальзамы и другие несмешивающиеся с водой жидкости. Кроме того, есть и «множественные» эмульсии, в каплях дисперсной фазы которых диспергирована жидкость, являющаяся дисперсионной средой. При разработке составов и технологии эмульсий необходимо учитывать общие свойства ингредиентов, способ получения, реологические, электрические и диэлектрические свойства, а также стабильность при хранении. Проблема физической стабильности является центральной в технологии эмульсий. Различается несколько видов неустойчи- вости эмульсий. Термодинамическая неустойчивость — свойственна эмульсиям как дисперсным системам со значительной поверх- ностью раздела фаз, обладающей избытком свободной энергии. При этом выделяются отдельные фазы эмульсии. При слиянии отдельных капель дисперсной фазы в агрегаты наблюдается флоккуляция, соединение всех укрупненных капель в одну большую является коалесценцией. Кинетическая неустойчивость может проявляться в виде оса- ждения частиц дисперсной фазы (седиментация) или их всплыва- ние (кремаж) под влиянием силы тяжести согласно закону Стокса. Третий вид нестабильности — обращение (инверсия) фаз, т. е. изменение состояния эмульсии от м/в в в/м, или наоборот. Надо отметить, что несмотря на быстрое развитие техники эмульгирования, теория эмульгирования и суспендирования до сих пор явно отстает от практики и приготовление эмульсий остается эмпирической областью. Основы знаний об эмульсиях относятся чаще к идеализированным моделям или к простым системам (например, бензол—вода). В промышленном производ- стве в основном готовятся эмульсии, имеющие сложный состав. С целью повышения агрегативной устойчивости в суспензии и эмульсии вводят стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы- загустители, которые понижают межфазное поверхностное натяжение на границе раздела двух фаз, образуют прочные защитные оболочки на поверхности частиц, повышают вязкость дисперсионной среды. 418 Значительная стабилизация, предотвращающая флоккуляцию, коалесценцию и кинетическую неустойчивость, может быть достигнута, если в объеме дисперсионной среды и на границе раздела фаз возникает структурно-механический барьер, характе- ризующийся высокими значениями структурной вязкости. Введение поверхностно-активных веществ позволяет ускорить резорбцию лекарств, они выполняют роль пластификаторов, улучшая структурно-механические свойства дисперсных систем. При выборе эмульгаторов для фармацевтических эмульсий рекомендуется учитывать механизм их стабилизации, токсичность, величину рН, химическую совместимость с лекарственными веществами. Для стабилизации эмульсий эмульгаторы используют в широком диапазоне концентраций от 0,1 до 25%. По способности стабилизировать эмульсии их подразделяют на эмульгаторы пер- вого (м/в) и второго (в/м) рода. По химической природе эмульгато- ры делятся на три класса: вещества с дифильным строением молекул, высокомолекулярные соединения, неорганические вещества. По способу получения они могут быть синтетические, полусинтетические и природные. Последние подразделяются на эмульгаторы животного и растительного происхождения. К высокомолекулярным эмульгаторам относятся желатин, белки, поливиниловый спирт, полисахариды. На поверхности раз- дела фаз они образуют трехфазную сетку с определенными парамет- рами. Стабилизация в данном случае происходит за счет создания структурно-механического барьера в объеме дисперсионной среды. Наибольшее значение в качестве эмульгаторов имеют низко- молекулярные ПАВ, которые по способности к ионизации в воде подразделяют на 4 класса: анионные, катионные, неионогенные и амфолитные. Из первой группы наиболее часто используют мыла и натриевые соли сульфоэфиров высших жирных кислот (натрия лаурилсульфат). Из второй группы рекомендованы соли четвертичных аммониевых и пиридиновых соединений, которые обладают еще и бактерицидным действием (бензалконий хлорид, этоний, цетилпиридиний хлорид и др.). Их рекомендуют включать в состав эмульсий также в качестве консервантов и антисептиков. Из третьей группы наибольшее применение нашли ПАВ, относя- щиеся к высшим эфирным спиртам и кислотам — это сложные эфиры гликолей и жирных кислот, спены (полиоксиэтиленглико- левые эфиры высших жирных спиртов, кислот и спенов, жиросахара, твин-80, препарат ОС-20, пентол, эмульгаторы Т-2, МГД, МД, спирты синтетические жирные первичные фракции С 16 —С 21 ). Для четвертой группы ПАВ характерно содержание в молекуле нескольких полярных групп; в воде они могут ионизироваться с образованием либо длинноцепочечных анионов, либо катионов, что придает им свойства анионных или катионных ПАВ. Обычно эти ПАВ содержат одновременно аминогруппу с сульфоэфирной карбоксильной или сульфонатной группами (бетаин, лецитин). 419 В последние годы большое распространение получило применение неионогенных ПАВ. Они не оказывают раздражающе- го действия, повышают резорбцию лекарственных препаратов, устойчивы к воздействию кислот, щелочей и солей, хорошо смешиваются с органическими растворителями и совместимы с большинством лекарственных веществ. Выбор вида и концентрации ПАВ является одним из главных вопросов технологии эмульсий. Для более точного выбора эмульгатора была предложена величина ГЛБ (гидрофильно- липофильный баланс) ПАВ, которая служит критерием их оценки и классификации. Эта величина основана на количественном соотношении в молекуле ПАВ гидрофильной и липофильной час- тей. Она прямо пропорциональна весовому содержанию гидрофиль- ной части молекулы ПАВ и уменьшается с увеличением ее липо- фильности. Эти значения располагаются в пределах от 1 до 40: , 5 E = ??? где Е — весовое содержание гидрофильной части молекулы, %. Исходя из значений ГЛБ установлено, что для каждой масляной фазы, диспергированной в воде, имеется некоторое оптимальное значение, которое позволяет получать эмульсию наиболее стабильной. Это значение было названо оптимальным, или критическим значением ГЛБ масла. Критическое значение ГЛБ оказывает влияние на свойства эмульсий. При значениях ГЛБ ниже критического, эмульсионные системы обладают сильно выраженной тиксотропией, с повышенным пределом текучести. Эмульсии, полученные при критическом ГЛБ, как правило, жидкие и по своему типу течения приближаются к ньютоновским жидкостям. Предел текучести вниз не выше 7 дн/см 2 , вязкость — около 10 спз (при 25 °С). При значениях ГЛБ выше критических эмульсии обладают пласти- ческой вязкостью, предел текучести и тиксотропные свойства их могут быть низкими. Свойства эмульсий и суспензий зависят и от способа приготовления. Быстрое перемешивание, или гомогени- зация, позволяет уменьшить величину частиц дисперсной фазы. Важным фактором является и температура эмульгирования, с повышением которой понижается межфазное натяжение, увели- чивается растворимость ПАВ, изменяется энергетический фактор. Система ГЛБ рекомендуется для оценки области применения ПАВ, их возможных свойств и поиска оптимальных эмульгирую- щих смесей. Суммарный ГЛБ смеси ПАВ можно найти по формуле: , 100 ) ??? (? ) ??? (? ??? ????? ??? 2 2 1 1 Ч + Ч = где Х 1 и Х 2 — процентное содержание первого и второго ПАВ в смеси. 420 По такой системе для выбора оптимального состава эмульгирующей смеси рекомендуется использовать два ПАВ, одно из них с высоким значением ГЛБ (эмульгатор м/в), а другое — с низким (эмульгатор в/м). При этом готовят ряд эмульсий, содержание масляной фазы в них одинаковое, а соотношения ПАВ различно, и подбирают наилучшее. Стабилизирующий эффект при использовании двух эмульгаторов м/в и в/м объясняется форми- рованием в эмульсиях из молекул эмульгаторов лиотропных жидких кристаллов. Для повышения химической стабилизации эмульсий и суспензий их рекомендуется хранить при низких температурах, защищать от воздействия воздуха и света, вводить антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат и др. Природа и полярность масляной фазы также влияют на эмульгирующую способность ПАВ и стабильность эмульсий. Так, эмульсии, содержащие длинноцепочечные алканы, более устойчивы; эмульсии с растительными маслами менее стабильны, чем с минеральными. Соотношения между маслом, водой и ПАВ влияет на тип эмульсий, реологические свойства и стабильность. В технологии выделяют так называемые микроэмульсии, образуемые при определенных соотношениях между ингредиен- тами. Это прозрачные системы, содержащие сферические агрегаты масла и воды, диспергированные в другой жидкости и стабилизиро- ванные ПАВ, при этом диаметр капель составляет от 10 до 200 нм. В отличие от обычных эмульсий, они являются термодинамически стабильными системами и могут храниться годами, не расслаиваясь. Для повышения стабильности эмульсий м/в рекомендуется способ приготовления, основанный на инверсии фаз. Оба эмульга- тора сплавляют с масляной фазой при температуре 70—75 |