технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления, диспергирования в системе жидкость-жидкость, экструзионные методы и электростатический метод центрифужного микрокапсулирования. Метод дражирования применяют в основном для микрокапсу- лирования твердых лекарственных веществ (кристаллического порошка, гранул). Гранулы в виде однородной массы загружают во вращающийся котел и через форсунку, установленную у отверстия котла, разбрызгивают на поверхность перемеши- вающегося материала раствор пленкообразователя. Толщина оболочки микрокапсул зависит от температуры, концентрации пленкообразователя и скорости пульверизации раствора. Микрокапсулы с твердым ядром, получаемые методом дражи- рования, называются также микродраже. Метод распыления используют при получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного вещества суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента (воск, цетиловый спирт, моно- или дистеарат глицерина и др.) и распыляют в распылительной сушилке. При этом частицы лекарственного вещества покрываются жидкими оболочками, затвердевающими в результате испарения или охлаждения. Получаемые сухие микрокапсулы имеют размер 30—50 мкм. 385 Методы диспергирования в системе жидкость—жидкость осуществляют следующим образом. Пересыщенный раствор лекарственного вещества и раствор для оболочки (водный, водно- спиртовый или полученный с использованием иного органического растворителя) в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с охлажденной несмешивающейся жидкостью (чаще всего маслом), снабженный мешалкой. При ее вращении происходит дисперги- рование попадающего в масло раствора на мелкие капельки, вели- чина которых зависит от ряда факторов, но главным образом — от температуры масла и скорости вращения мешалки. Образую- щиеся капельки быстро затвердевают вследствие изогидричной кристаллизации лекарственного вещества из нагретого пересы- щенного раствора при резком охлаждении в масле, причем форма образующихся микрокапсул, как правило, приближается к шарообразной. После затвердения микрокапсулы отделяют от масла, промывают и высушивают. Метод напыления в псевдоожиженном слое. Аппарат, исполь- зуемый для этой цели, представляет собой коническую камеру, в которую перед началом работы загружают ядра будущих микро- капсул. После загрузки включают компрессор, нагнетающий в камеру снизу под определенным давлением воздух, инертный газ или их смеси. Ядра переводятся в псевдоожиженное состояние, т. е. начинают «плавать» в средней части камеры, после чего в струю газа вводят раствор покрывающего материала. Попадая в виде мельчайших брызг на поверхность ядер, он быстро высыхает, постепенно образуя на частицах лекарственного вещества прочную оболочку. Подбирая соответствующую концентрацию покрывающего раствора, температуру, скорость его поступления в камеру и время нанесения, получают микрокапсулы с оболочкой заданной толщины. После того как оболочка приобретает требуемую толщину, подачу раствора прекращают, микрокапсулы некоторое время высушивают в струе газа, слегка нагретом, и выгружают. В настоящее время имеется ряд усовершенствованных аппаратов. Так, например, раствор пленкообразователя распыляется и мгновенно откладывается на кристаллы лекарственного вещества, интенсивно перемешивающиеся в аппарате, при одновременном испарении растворителя. Центрифужное микрокапсулирование. Под воздействием центробежной силы частицы капсулируемых лекарственных веществ (твердых или жидких) проходят через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулы. В качестве пленкообразователей применяются вещества, растворы которых обладают достаточным поверхностным натяжением (же- латин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и некоторые др.) и оптимальной вязкостью. От этих параметров будет зависеть размер и форма микрокапсул. 386 Физико-химические методы микрокапсулирования приобре- тают все большее значение в связи со сравнительной простотой применяемого оборудования, высокой производительностью, а главное — возможностью получения ядра практически любого размера в виде газа, жидкости или твердого вещества. Причем жидкое ядро может представлять собой индивидуальное жидкое вещество (например, масло), истинный раствор, коллоидный раствор или суспензию. Одним из основных физико-химических методов является микрокапсулирование с использованием явления коацервации, которое основано на разделении фаз, так как позволяет включать в оболочку лекарственное вещество в любом агрегатном состоянии и получать микрокапсулы разных размеров с различными свойствами пленок (толщина, пористость, эластичность и др.). Получая микрокапсулы данным методом, лекарственное вещество диспергируют в растворе или расплаве пленкообразо- вателя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение рН, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек — коацерватов (от лат. соacervare — сгребать в кучу) вокруг частиц дисперги- руемого вещества в виде «ожерелья». В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами различают простую и сложную коацервацию. Метод простой коацервации наблюдается при добавлении к раствору желатина таких соединений, как спирты, соли, силикаты и др. Молекулы желатина, теряя часть молекул воды, образующих гидратационную оболочку, начинают ассоциировать. Образуется отдельная жидкая фаза, называемая коацерватом. В результате в растворе возникают две фазы, содержащие одни и те же компоненты, но содержание растворителя в них разное. Например, процесс образования микрокапсул методом простой коацервации протекает следующим образом (рис. 15.1). 1. Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы витаминов, гормонов и других лекарственных средств) эмульги- руют в растворе желатина при 50 °С. Образуется эмульсия м/в. 2. В раствор пленкообразователя при постоянном помешива- нии добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидрати- рующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина. 3. Микрокапсулы коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла сплошной тонкой пленкой желатина, образуя микрокапсулы. 4. Для застывания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата (18—20 °С). 387 5. Удаляют желатин, не подвергшийся коацервации, и раствор натрия сульфата путем промывки микрокапсул на вибросите очищенной водой. 6. Сушку микрокапсул проводят с помощью адсорбента (силикагельные сушилки) полочных конвективных сушилок в аппарате псевдокипящего слоя обработкой водоотнимающими жидкостями (96% этанол). Рис. 15.1. Схема микрокапсулирования методом простой коацервации: а — дисперсия лекарственного вещества (1) в растворе полимера (2); б — коацервация — образование в растворе фаз с низким и высоким содержа- нием полимера; в — «ожерелье» из микрокапелек коацервата на поверхности капли масла; г — слияние микрокапелек коацервата и образование микрокапсулы В настоящее время успешно применяется метод сложной коацервации, сопровождающийся взаимодействием между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров и вызывается обычно изменением рН. Примером такого способа коацервации является смешение раствора желатина и гуммиара- бика, заряды молекул которых имеют положительную и отрица- тельную величину при нейтральном значении рН. В этом случае молекулы притягиваются друг к другу, что приводит к коацервации. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомпонентными. В однокомпонентных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соедине- ний и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот. Особенно легко образуются коацерваты из молекул белка или фосфатидов, находящихся в изоэлектрической точке. Двухкомплексные коацерваты возникают при взаимо- действии двух противоположно заряженных полимеров: положи- тельные макроионы — макрокатионы или отрицательные — макроанионы. Например, коацерваты из щелочных и кислых белков, фосфатидов и белков, белков и РНК и др. При образовании трехкомплексных коацерватов участвуют амфионы (макрокатион или макроанион). При получении коацер- ватов используют и ряд других методов: испарение легколетучего растворителя в жидкой среде, затвердение пленкообразующего материала при охлаждении в жидкой среде и др. 388 Процесс образования микрокапсул с лекарственным вещест- вом методом коацервации можно представить следующей схемой: Микрокапсулирование методом разделения фаз. Этот метод основан на применении как водных, так и неводных растворов полимера, образующих стенки микрокапсул. Схема микрокапсулирования по этому способу такая же, как и в случае применения коацервации: готовят водный раствор полимера, в него вводят капсулируемое вещество в виде дисперсии. Затем путем изменения состава или температуры системы полимер в растворе переводят в метастабильное состояние. В результате в системе образуется новая дисперсная фаза в виде высококонцентрированного раствора. 389 Этим способом готовят микрокапсулы ацетилсалициловой кислоты. Сначала порошок ацетилсалициловой кислоты увлажня- ют буферным однозамещенным раствором калия фосфата (рН 2,5), после этого его сушат и измельчают, получая стабилизированный порошок. Затем в циклогексане при температуре 20 °С диспергируют этилцеллюлозу, уксусный ангидрид и полиэтилен и увеличивают температуру до 80 °С, что приводит к солюбилиза- ции компонентов. Не снижая температуры в растворе, дисперги- руют стабилизированную ацетилсалициловую кислоту и постепен- но, интенсивно перемешивая, охлаждают систему до 25 °С. Получен- ные микрокапсулы отделяют. В данном случае роль агента, вызы- вающего разделение фаз, играет полиэтилен, также предотвраща- ющий гидролиз ацетилсалициловой кислоты. К физико-химическим методам микрокапсулирования относится также электростатический метод. Его характерной особенностью является тот факт, что в момент образования оболочек микрокапсул как раствор полимера, так и лекарственное вещество находятся в состоянии аэрозоля. При этом материал оболочки должен оставаться в жидком состоянии в течение всего процесса микрокапсулирования. В момент образования оболочки оба аэрозоля имеют противоположные по знаку заряды, что обеспечивает их эффективное взаимное притяжение. Установка для получения микрокапсул указанным методом имеет три камеры: две распылительные, служащие для образования аэрозолей полимерного раствора (ядра), и одну смесительную, где в результате взаимодействия противоположных частиц образуются оболочки микрокапсул. После завершения процесса микрокапсулы охлаждают и собирают в специальном коллекторе. Химические методы Получение микрокапсул химическими методами основано на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела двух несмешивающихся жидкостей. В результате межфазной полимеризации мономеров на границе раздела дисперсионной среды (чаще всего водной) и дисперсной фазы (масла) возникает твердая оболочка полимера, образующая шарообразные микрокапсулы, ядром которых могут быть растительные, минеральные и синтетические масла, а также масляные растворы или суспензии лекарственных веществ. В этих же маслах растворяется и ряд мономеров, образующиеся же из них полимеры в указанных маслах совершенно нерастворимы. Механизм получения микрокапсул способом межфазной полимеризации заключается в следующем: в масле сначала растворяют лекарственное вещество, а затем мономер (например, 390 метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (перекись бензойла). Раствор для ускорения реакции полимеризации нагревают 20 мин при температуре 55 °С и вливают в водный раствор эмульгатора. Образующуюся эмульсию м/в выдерживают для завершения процесса полимеризации в течение 4 ч. Полученный полиметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг своих капелек оболочку. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают и сушат. Микрокапсулирование межфазной поликонденсацией осуществляют слиянием двух не смешивающихся друг с другом растворов, например, водного раствора этилендиамина и толуольного раствора дихлорангидрида, на границе раздела двух фаз образуется высокомолекулярный слой полимерполиамида. Образование полиамида вызвано тем, что скорость взаимо- действия дихлорангидрида с этилендиамином выше скорости его омыления при контакте с водной фазой. А поскольку образующий- ся полиамид нерастворим ни в водной, ни в органической фазах, он формируется на границе раздела фаз. 15.2. Характеристика оболочки микрокапсул и ее разновидности Толщина оболочки микрокапсул колеблется от 0,1 до 200 мкм и может быть однослойной или многослойной, эластичной или жесткой, с различной устойчивостью к воздействию воды, органических растворителей, нагреванию, давлению. Масса оболочек, как правило, составляет 1—70% от массы микрокапсул. В зависимости от свойств микрокапсулируемых веществ, в настоящее время известны три варианта оболочек микрокапсул: 1) оболочка микрокапсулы непроницаема для ядра и окружающей среды. Высвобождение внутренней фазы происходит в результате механического разрушения оболочки — растворение, плавление, нагревание, сжигание; 2) оболочка микрокапсулы полупроницаема, например, непроницаема для ядра, но проницаема для низко- молекулярных веществ, содержащихся в окружающей среде. Действие микрокапсулы обеспечивается за счет диффузии низкомолекулярной жидкости внутрь молекулы; 3) оболочка микрокапсул проницаема для ядра. Скорость высвобождения ядра в этом случае зависит от толщины и пористости оболочки. Закапсулированное вещество выделяется постепенно, т. е. в течение длительного времени можно поддерживать определенную концентрацию вещества, что имеет большое значение в лекарствен- ной терапии. 391 15.3. Лекарственные формы микрокапсул В настоящее время микрокапсулы применяют в виде следую- щих лекарственных форм: спансул, медул, суспензий, таблеток типа «ретард», брикетов, в также в ректальных капсулах. Спансулы представляют собой твердые желатиновые капсулы с крышечкой, заполненные микрокапсулами с жировой оболочкой, состоящей, например, из смеси глицерилмоностеарата и пчелиного воска. Оболочку подобного типа получают обычно с помощью физических методов. В желатиновые капсулы помещают смесь микрокапсул с оболочкой разной толщины, высвобождение лекарственных веществ из которых осуществляется на протяже- нии всего желудочно-кишечного тракта. Спансулы являются лекарственной формой продленного действия. Медулы — твердые желатиновые капсулы с крышечкой, заполненные микрокапсулами с пленочной оболочкой, растворя- ющейся в зависимости от рН окружающей среды, или нераствори- мой. Медулы, как и спансулы, лекарства продленного действия. При суспендировании микрокапсул (в основном с твердым ядром) в соответствующей жидкой дисперсионной среде (сахарном сиропе, растворе метилцеллюлозы или в неводном растворителе) получают суспензии продленного действия для перорального применения. Преимуществом таких суспензий перед другими лекарственными формами с микрокапсулами является возмож- ность однократного приема большой дозы лекарственного вещества, например сульфаниламидов. Суспензии подобного типа в литературе известны под названием «сул-спанзион». Таблетки типа «ретард» получают прессованием микрокапсул с твердым ядром, иногда с примесью микрокапсул с жидким ядром, в количестве не более 15%, на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ в этих случаях применяют мягкие жиры, которые предотвращают разрушение оболочки микрокапсул в процессе прессования. Брикеты из микрокапсул готовят тем же способом, что и таблетки, с той лишь разницей, что брикеты (диаметром свыше 25 мм) предназначены не для непосредственного приема, а для предварительного суспендирования, эмульгирования или раство- рения в зависимости от типа ядра и оболочки. Ректальные капсулы получают обычным путем и заполняют их микрокапсулами размером 5—50 мкм в тонких желатиновых оболочках, содержащих поверхностно-активные вещества, что улучшает всасывание per rectum. Область применения микрокапсулированных лекарств не огра- ничивается указанными лекарственными формами. В настоящее время возможно использование микрокапсул в инъекциях, глазных каплях, мазях, пластырях и других лекарственных формах. 392 15.4. Перспективы развития технологии микрокапсулирования Микрокапсулирование открывает интересные перспективы использования ряда лекарственных веществ, по сравнению с их использованием в виде обычных лекарственных форм. Так, например, нитроглицерин в тритурационных таблетках широко применяется как спазмолитическое средство при стенокардии, главным образом для купирования острых приступов спазмов коронарных сосудов. Однако для предупреждения приступов он малопригоден из-за кратковременности действия. В то же время микрокапсулированный нитроглицерин, обладающий способностью длительно высвобождаться в организме, весьма эффективен при использовании с целью предупреждения приступов стенокардии при хронической коронарной недостаточности. Применение микрокапсул не ограничивается целью только медикаментозной терапии. Перспективным направлением в области технологии является получение микрокапсул с растворами белков, микрокапсулированных ферментов, антидотов. Исследует- ся применение микрокапсулированных ферментов — уредазы, ури- казы, трипсина. Так, микрокапсулы с уреазой при внутрибрю- шинном введении вызывают увеличение концентрации аммиака в крови, после чего мочевина начинает диффундировать из крови во внутрибрюшинную полость и затем в микрокапсулы, подвер- гаясь новому превращению в аммиак. Микрокапсулирование позволяет также предохранять ферменты от инактивации в резуль- тате образования антител-иммуноглобулинов при инъекционном введении. Большой интерес представляет применение микрокапсул с полиуретановой оболочкой, содержащих водные суспензии антидотов: активированного угля, ионообменных смол и других соединений, характеризующихся способностью к связыванию и инактивации токсических веществ, образующихся и циркули- рующих в крови в процессе метаболизма. Очистка крови от указан- ных веществ осуществляется специальными аппаратами, содержа- щими сосуды с микрокапсулами, при экстракориаральной циркуля- ции крови. При этом кровь освобождается также от аммиака. |