технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
жестким нагружением матрицы, трением частиц прессуемого материала и таблетки о стенки матриц. В Украине и за рубежом проводятся работы по упрочению пресс-инструмента, повышению его износостойкости. В. А. Бело- усовым были проведены работы по электролизному, жидкостному и порошковому борированию пресс-инструмента. Разработана новая технология изготовления матриц методом порошковой металлургии, внедрена технология изготовления составных матриц на основе карбидов хрома и никеля. 14.8. Факторы, влияющие на основные качества таблеток — механическую прочность, распадаемость и среднюю массу Механическая прочность таблеток зависит от многих факторов. В случае применения способа прямого прессования прочность таблеток будет зависеть от физико-химических свойств прессуемых веществ. Прочность таблеток, получаемых методом влажной грану- ляции, зависит от количества, природы связывающих (склеиваю- щих) веществ, от величины давления прессования и от влажности таблетируемого материала. 353 Количество склеивающих веществ и оптимальная влажность, как правило, указываются в промышленных регламентах. Давление прессования подбирается для каждого препарата и контролируется путем измерения прочности таблеток и времени их распадаемости. Излишнее давление прессования часто приводит к расслаиванию таблеток. Кроме того, происходит резкое уменьшение пор, что снижает проникновение жидкости в таблетку, увеличивает время ее распадаемости. В л а г о с о д е р ж а н и е выше оптимального приводит к прилипанию таблеточной массы к пресс-инструменту. Недоста- точное содержание влаги, т. е. пересушивание материала, приводит к расслаиванию в момент прессования или же к недостаточной механической прочности. Распадаемость и растворимость таблеток также зависит от многих факторов: — количества и природы связывающих веществ; — количества и природы разрыхляющих веществ, способству- ющих распадаемости таблеток; — давления прессования; — физико-химических свойств веществ, входящих в таблетку — прежде всего от способности их к смачиваемости, набуханию и растворимости. Средняя масса таблеток также зависит от ряда составляющих: — сыпучести материала; — фракционного состава; — формы загрузочной воронки и угла ската; — скорости вращения матричного стола, т. е. от скорости прессования. 14.9. Влияние вспомогательных веществ и вида грануляции на биодоступность лекарственных веществ из таблеток Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества. В добиофармацевтический период лекарств введение вспомога- тельных веществ рассматривалось только как введение индиффе- рентных наполнителей и формообразователей, без которых невоз- можно обойтись при получении соответствующих лекарственных форм. Обычно выбор вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко и просто экономическими соображе- ниями. Для их применения нужно было доказать, что они фарма- кологически индифферентны, сообщают лекарственной форме со- ответствующие технологические свойства и доступны по стоимости. 354 Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определенными физико- химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества, условия получения и хранения лекарственной формы, способности вступать в более или менее сложные взаимодействия как с биологически действующими веществами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т. д.). Таким образом, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применение так или иначе воздействует на систему лекарственное вещество — макроорганизм. Биофармация требует при использовании любых вспомогатель- ных веществ учитывать не только и не столько возможное влияние их на физико-химические свойства лекарственных форм, сколько воздействие на фармакокинетику, а через нее на терапевтическую эффективность лекарственных веществ. Каждый случай примене- ния вспомогательных веществ требует специального исследования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия. Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, искажению или полной потере лечебного действия лекарственного препарата. Это происходит главным образом вследствие взаимодействия лекарственных веществ при изготовлении препаратов, в самой лекарственной форме или чаще — после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ. Доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания, и в конечном итоге — терапевтическую эффектив- ность. Например, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности ряда лекарственных веществ в готовых лекарственных формах. Особенно нежелательно применение влажной грануляции при получении таблеток, содержащих резерпин, антибиотики и другие вещества, так как возможно разложение препаратов. 1. Условия грануляции оказывают большое влияние на распадаемость таблеток. Наиболее часто применяемые в про- мышленности увлажнители — крахмальный клейстер и растворы желатина — для многих препаратов не являются оптимальными, так как увеличивают время их распадаемости. Повышение 355 прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих жидкостей при прочих равных условиях также приводит к увеличению времени распадаемости; лучшую распадаемость среди высоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворы полимеров: МЦ, ОПМЦ, ПВП, NaКМЦ. Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (тальк, магния и кальция стеарат), ухудшающих распадаемость таблеток из-за затрудненного проникновения пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, существенно снижается или полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно набухающие вещества (КМЦ, МЦ). 2. Прессование оказывает влияние на скорость высвобождения препарата, которая, в свою очередь, может нарушить процесс его абсорбции в местах всасывания. 3. Одним из методов совершенствования биофармацевти- ческих свойств таблеток является создание их на основе комплексов включения циклодекстринов с лекарственными веществами. Так, использование комплекса ?-циклодекстрина существенно улучшает растворение дигоксина, кавинтона; наблюдается увеличение скорости растворения салициловой кислоты в комплексе с ?-циклодекстрином. С целью поддержания концентрации лекарственного вещества в организме на определенном постоянном уровне при изготовлении некоторых таблеток используются вспомогательные вещества, замедляющие скорость высвобождения лекарственных веществ. Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного действия, содержащие вспомогательное вещество — акриловую смолу. 14.10. Покрытие таблеток оболочками Покрытие таблеток оболочками имеет многостороннее значение и следующие цели: 1) защита таблеток от экстремальных факторов внешней среды (ударов, истирания и др.); 2) защита от воздействий окружающей среды (свет, влага, кислород и углекислота воздуха); 3) маскировка неприятного вкуса и запаха, содержащихся в таблетках лекарственных веществ; 4) защита от окрашивающей способности лекарственных веществ, содержащихся в таблетках (например, таблетки активированного угля); 5) защита содержащихся в таблетках лекарственных веществ от кислой реакции желудочного сока; 6) защита слизистой рта, пищевода и желудка от раздражаю- щего действия лекарственных веществ; 356 7) локализация терапевтического действия лекарственных веществ в определенном отделе желудочно-кишечного тракта; 8) предотвращение нарушений процессов пищеварения в желудке, возможных при нейтрализации желудочного сока лекарственными веществами основного характера; 9) пролонгирование терапевтического действия лекарственных веществ в таблетках; 10) преодоление несовместимости различных веществ, находящихся в одной таблетке, путем введения их в состав оболочки и ядра; 11) улучшение товарного вида таблеток и удобства их применения. При покрытии таблеток оболочками применяют различные вспомогательные вещества, условно подразделяющиеся на следующие группы: адгезивы, обеспечивающие прилипание материалов покрытия к ядру и друг к другу (сахарный сироп, ПВП, КМЦ, МЦ, АФЦ, ОПМЦ, ЭЦ, ПЭГ и др.); структурные вещества, создающие каркасы (сахар, магния оксид, кальция оксид, тальк, магния карбонат основной); пластификаторы, которые придают покрытиям свойства пластичности (растительные масла, МЦ, ПВП, КМЦ, твины и др.); гидрофобизаторы, придающие покрытиям свойства влагостойкости (аэросил, шеллак, полиакриловые смолы, зеин ); красители, служащие для улучшения внешнего вида или для обозначения терапевтической группы веществ: (тропеолин 00, тартразин, кислотный красный 2С, индигокармин и др.); корри- генты, придающие покрытию приятный вкус (сахар, лимонная кислота, какао, ванилин и др.). Применяется более 50 наименований пленкообразователей. Таблеточные покрытия в зависимости от их состава и способа нанесения разделяют на следующие группы: 1. Прессованные (или сухие) покрытия. 2. Пленочные покрытия. 3. Дражированные покрытия (нанесение сахарной оболочки). 14.10.1. Прессованные покрытия Нанесение оболочек прессованием («сухие» покрытия) осуществляют с помощью таблеточных машин типа «Драйкота» английской фирмы «Манести» или отечественной РТМ-24 Д. Машина представляет собой сдвоенный агрегат, состоящий из двух роторов (рис. 14.12). На первом роторе обычным способом прессуются таблетки- ядра двояковыпуклой формы, передающиеся с помощью специально транспортирующего устройства на второй ротор, где наносится покрытие. Схема нанесения покрытия прессованием такова. Сна- чала происходит заполнение гнезда матрицы порцией гранулята, необходимого для образования нижней части (половины) покры- 357 тия, затем на гранулят по специальным направлениям с первого ротора подается таблетка-ядро, на которую наносится покрытие. После фиксации таблетки точно по центру гнезда матрицы нижний пуансон несколько опускается, после чего отпускается верхний пуансон, слегка впрессовывающий таблетку-ядро в находящуюся под ней порцию гранулята, или создает над таблеткой пространство для заполнения второй порции гранулята. После подачи этой порции происходит окончательное формирование покрытия путем прессования (одновременно верхним и нижним пуансоном). На заключительной стадии осуществляется выталкивание таблетки, покрытой оболочкой. Рис. 14.12. Таблеточная машина «Драйкота»: 1 — бункер с гранулятом; 2 — ротор; 3 — пуансон; 4 — ролик; 5 — регулиро- вочный винт; 6 — бункер с массой для оболочки; 7, 8 — передатчики; 9 — ем- кость для готовых таблеток Производительность машины 10 500 таблеток в час. К недостаткам этого метода следует отнести: значительный расход материала для покрытия, увеличение массы и размера таблеток, неравномерность оболочки по толщине, трудность переработки брака, нарушение центровки ядра, значительная 358 пористость покрытий, приводящая к увеличению объема в результате набухания таблеток-ядер при поглощении ими влаги из воздуха, проникающего сквозь поры оболочки. При этом происходит образование трещин в прессованной оболочке или даже ее отслаивание. Главным преимуществом данного метода покрытия является исключение использования в технологии растворителей. Поэтому прессованные покрытия рациональны для таблеток гигроскопичных и чувствительных к воздействию влаги веществ (антибиотики). С целью пролонгации эффекта действующего вещества его вводят в состав как ядра, так и покрытия. Покрытие быстро распадается в желудке (начальная доза), а ядро (таблетка) распадается постепенно, поддерживая определенную постоянную концентрацию вещества в организме. Этот метод позволяет преодолеть несовместимость находящихся в одной таблетке различных веществ, вводя их в состав оболочки и ядра. 14.10.2. Пленочные покрытия Пленочным покрытием называется тонкая (порядка 0,05— 0,2 мм) оболочка, образующая на таблетке после высыхания нанесенного на ее поверхность раствора пленкообразующего вещества. Они имеют следующие преимущества: 1. Возможность избирательной растворимости таблеток в желудке или кишечнике. 2. Регулирование скорости адсорбции лекарственных веществ. 3. Возможность совмещения в одной лекарственной форме несовместимых лекарственных веществ. 4. Сохранение физических, химических и механических свойств ядер таблеток при нанесении пленочных покрытий. 5. Сохранение первоначальных геометрических параметров таблеток, их формы, маркировки, фирменных обозначений. 6. Уменьшение массы объема пленочного покрытия по сравнению с дражировочным. 7. Возможность автоматизации процесса покрытия, интенсифи- кации производства и сокращение производственных площадей. В зависимости от растворимости пленочные покрытия разделяют на следующие группы: а) водорастворимые; б) растворимые в желудочном соке; в) кишечно-растворимые; г) нерастворимые. Водорастворимые покрытия и покрытия, растворимые в желудке. Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений. Покрытия, растворимые в желудке, предохраняют таблетки от воздействия влаги воздуха; они разрушаются в организме в течение 10—30 мин. 359 Для получения водорастворимых покрытий полиэтиленоксид и поливинилпирролидон наносят на таблетки в виде 20—30% растворов в 50—90% этиловом или изопропиловом спиртах, метилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы — в виде 4—7% водных растворов. Покрытия, растворимые в желудочном соке, представляют бензиламино- и диэтиламинобензилцеллюлозой, п-аминобензоатом, сахарозой, глюкозой, фруктозой, маннитом, винилпиридином, зеином и желатином. Кишечно-растворимые покрытия. Кишечно-растворимые покрытия защищают лекарственное вещество, содержащееся в таблетке, от действия кислой реакции желудочного сока, предохраняет слизистую желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, локализируют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие. Кишечно-растворимые покрытия обладают также более выражен- ным, чем у перечисленных выше групп покрытий влагозащитным эффектом. Процесс растворения энтеросолюбильных оболочек в организме обусловлен воздействием на них комплекса ферментов и различных солюбилизирующих веществ, содержащихся в кишечном соке. Для получения кишечно-растворимых покрытий в качестве пленкообразователей используются высокомолекулярные соединения со свойствами полиэлектролитов с большим числом карбоксильных групп. Они диссоциируют в нейтральной или щелочной среде с образованием нерастворимых солей. Применяются природные вещества: шеллак, карнаубский воск, казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт, а также синтетические продукты, стеариновая кислота в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты декстрина, моносукцинаты ацетил-, метилфталилцеллюлозы. Чаще всего для получения кишечно-растворимых покрытий используют ацетилфталилцеллюлозу, как вещество, наиболее устойчивое к воздействию желудочного сока. Перечисленные пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в этиловом, изопропиловом спирте, ацетоне или в смесях указанных растворителей. Для получения окрашенных оболочек в растворы добавляют пигменты и красители. Кишечно-растворимые покрытия выдерживают (2—4 ч и более) воздействия желудочного сока, что позволяет таким таблеткам в неизмененном виде пройти через желудок; в кишечном же соке они распадаются в течение 1 ч, обеспечивая высвобождение лекарственного вещества в кишечнике. Нерастворимые покрытия. Основное назначение покрытий данного типа — защита таблетки от механического повреждения 360 и от воздействия атмосферной влаги, устранение неприятного запаха и вкуса лекарственного вещества, пролонгирование его действия. К покрытиям относят этилцеллюлозу, монолаурат полиэтиленсорбита, поверхностно-активные вещества и др. Механизм высвобождения лекарственного вещества из таблеток с нерастворимыми оболочками заключается в следующем. После поступления таблетки в желудочно-кишечный тракт пищевари- тельные соки проникают в нее сквозь микропоры оболочки и вызы- вают или растворение содержимого таблетки, или ее набухание. В первом случае растворенные вещества диффундируют через пленку в обратном направлении — в сторону желудочно- кишечного тракта под влиянием разности концентраций, во втором — происходит разрыв оболочки за счет увеличения объема таблетки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным образом. Требования к пленкообразующим веществам: 1. Полная безвредность для организма. 2. Хорошая растворимость в широко доступных органических растворителях. 3. Хорошие пленкообразующие свойства. 4. Химическая индифферентность. 5. Устойчивость при длительном хранении (сохранение прочности, эластичности и растворимости). 6. Доступность. 14.10.3. Способы нанесения пленочных покрытий Существуют 3 способа нанесения пленочных покрытий на таблетки: 1. Погружение в раствор пленкообразующего вещества. 2. Наслаивание в дражировочном котле. 3. Получение покрытия во взвешенном слое. Первый способ основан на погружении таблеток поочередно, то одной, то другой стороной в покрывающий раствор. Таблетки фиксируются с помощью вакуума на металлическом перфориро- ванном листе специальной машины, производительность которой составляет 5—8 тыс. покрытых оболочками таблеток в час. Машины подобного типа выпускаются фирмой «Артур Колтон». |