40, кубической
10, гексагональной
7, тетрагональной
5, ромбической
28,
триклинической
10%.
319 Известно, что только вещества, принадлежащие к кубической системе, прессуются в таблетки непосредственно, т. е. прямым прессованием, без грануляции и вспомогательных веществ (натрия хлорид, калия бромид). Обычно порошки, имеющие форму частиц в виде палочек, характеризуются мелкодисперсностью, хорошей уплотняемостью и достаточной пористостью (анальгин, норсульфазол, акрихин и др.). Порошки с равноосной формой частиц — крупнодисперсные, с малой степенью уплотнения, малой пористостью (лактоза, гексаметилентетрамин, салол). Чем сложнее поверхность частиц порошка, тем больше сцепляемость и меньше сыпучесть, и наоборот. Физические свойства порошков определяются удельной и контактной поверхностью и истинной плотностью. Удельная поверхность — суммарная поверхность, которую занимает порошкообразное вещество, а контактная поверхность — поверхность, образуемая при соприкосновении между собой частиц порошка. Истинная плотность порошка определяется отношением массы препарата к его объему, при нулевой пористости порошка. В качестве сравнения используют любую жидкость, смачивающую, но не растворяющую порошок. Определение проводят с помощью волюметра (пикнометра для порошкообразных твердых веществ). Истинную плотность ( ?, кг/м 3 ) порошка определяют по формуле: 2 1 m m m m + + ? ? = ? ? , где m — масса вещества, г; ? ж — плотность жидкости, г/см 3 ; m 1 — масса волюметра с веществом, г; m 2 — масса волюметра с жидкостью и веществом, г. По коэффициенту контактного трения (f ) косвенно судят об абразивности таблетируемых масс. Чем больше его значение, тем более стойким к износу должен быть пресс-инструмент таблеточных машин. Для таблетирования важное значение имеют химические свойства исходных веществ, такие, как: наличие кристаллизацион- ной воды, растворимость, смачиваемость и гигроскопичность. Смачиваемость порошкообразных лекарственных веществ — их способность взаимодействовать с различными жидкостями (лиофильность) и прежде всего с водой (гидрофильность). На поверхности твердых частиц лекарственных субстанций содер- жится то или иное количество гидрофильных групп (–ОН, –СОН, –СООН и др.) или кислородных атомов, являющихся структурными элементами их кристаллической решетки, поэтому смачиваемость поверхности порошков имеет разную величину, в зависимости от 320 интенсивности взаимодействия межмолекулярных сил. Визуально склонность поверхности порошков к смачиванию водой проявляется: а) полным смачиванием — жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием — вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачи- ванием — капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической. Гидрофобные (не смачиваемые водой) вещества могут прекрасно смачиваться другими жидкостями — например, органическими растворителями. Лиофильность таблетируемых порошкообразных веществ определяется коэффициентом фильности, представляющим собой отношение удельной теплоты смачивания полярной жидкостью (вода) к удельной теплоте смачивания неполярной жидкостью. Известно, что образование на поверхности твердой частицы мономолекулярного слоя смачивающей жидкости всегда сопро- вождается выделением так называемой теплоты смачивания. Практическое значение смачиваемости заключается в том, что в таблетку, полученную прессованием хорошо смачиваемых водой веществ, легко проникает вода, что ускоряет распадаемость таблетки. Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе больше, чем их упругость на поверхности твердых частиц, то порошко- образная масса, подготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары из воздуха и расплываться в поглощенной воде. Кинетику влагопоглощения определяют весовым методом в (нормальных) обычных условиях, в экстремальных (эксикаторе над водой — 100% относительная влажность), или же в климати- ческой камере. Если субстанция сильно гигроскопична, это предопределяет применение вспомогательных веществ — влагостимуляторов. Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические (прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказывают существенное влияние на поведение кристалла под давлением. Явление «цементация» также тесно связано с наличием кристаллизационной воды в таблетируемых субстанциях. Электрические свойства. Явление электризации порошко- образных лекарственных веществ при их обработке и прессовании дает основание сделать вывод: при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо принимать во внимание диэлектрические характеристики. При механическом воздействии будут склонны к поляризации все асимметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается. 321 14.4.2. Технологические свойства Технологические свойства порошкообразных лекарственных веществ зависят от их физико-химических свойств. Фракционный (гранулометрический) состав, или распределе- ние частиц порошка по крупности, оказывает определенное влияние на степень сыпучести, а следовательно, на ритмичную работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозировки лекарственного вещества, а также на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распа- даемость, прочность и др). Наиболее быстрым и удобным методом определения дисперсности является ситовой анализ. Техника его заключается в том, что 100,0 г исследуемого порошка просеивают через набор сит (диаметр отверстий 2,0, 1,0, 0,5, 0,25 и 0,1 мм). Навеску материала помещают на самое крупное (верхнее) сито и весь комплект сит встряхивают (вручную или на виброустановке) в течение 5 мин, а затем находят массу каждой фракции и ее процентное содержание. Исследования фракционного состава фармацевтических порошков, подлежащих таблетированию, показали — большинство из них содержит в подавляющем количестве мелкую фракцию (менее 0,2 мм) и поэтому обладают плохой сыпучестью. Они плохо дозируются по объему на таблеточных машинах, таблетки получаются неодинаковыми по массе и прочности. Фракционный состав порошков можно изменить с помощью направленного гранулирования, позволяющего получить определенное количество крупных фракций. Очень важно определение таких объемных показателей порошков, как насыпная и относительная плотность и пористость. Насыпная (объемная) плотность — масса единицы объема свободно насыпанного порошкообразного материала. Насыпная плотность зависит от формы, размера, плотности частиц порошка (гранул), их влажности. По значению насыпной плотности можно прогнозировать объем матричного канала. Определение насыпной плотности порошка проводят на приборе модели 545Р-АК-3 Мариу- польского (бывшего Ждановского) завода технологического оборудования (рис. 14.1). Взвешивают 5,0 г порошка с точностью до 0,001 г и засыпают его в измерительный цилиндр. Устанавливают амплитуду колебаний (35—40 мм) посредством регулировочного винта и после отметки по шкале фиксируют положение контргайкой. Частоту колебаний устанавливают при помощи трансформатора в пределах 100—120 кол/мин по счетчику. Далее включают прибор тумбле- ром и следят за отметкой уровня порошка в цилиндре. Когда уровень порошка становится постоянным (обычно до 10 мин), прибор отключают.
322
Насыпную плотность рассчитывают по формуле:
V
V
m
3 10 5 Ч
=
=
?
?
,
где
?
н
— насыпная плотность, кг/м
3
;
m
— масса сыпучего материала,
кг;
V
— объем порошка в цилиндре после уплотнения, м
3
В зависимости от насыпной плотности различают порошки следующим образом:
?
н
> 2000
кг/м
3
— весьма тяжелые;
2000 >
?
н
> 1100
кг/м
3
—
тяжелые;
1100 >
?
н
> 600 кг/м
3
—
средние;
?
н
< 600 кг/м
3
— легкие.
Относительная плотность —
отношение насыпной (объемной)
плотности к истинной плотности:
100
?
?
?
=
?
?
?
,
где
?
н
— насыпная плотность, кг/м
3
;
? — истинная плотность (удель- ная масса), кг/м
3
Пористость — объем свободного пространства (пор, пустот)
между частицами порошка.
Пористость определяется исходя из значений насыпной
(объемной) плотности и истинной плотности:
,
100 100 1
?
?
=
?
??
?
?
??
?
?
?
?
?
=
?
?
???
?
где
?
н
— насыпная плотность, кг/м
3
;
? — истинная плотность (удельная масса), кг/м
3
;
? — относительная плотность.
От этих объемных характеристик зависит способность порошка к сжатию под давлением.
Коэффициент уплотнения (сжатия) — отношение высоты порошка в матрице (Н
1
) к высоте полученной таблетки (Н
2
):
2 1
H
H
=
??
K
Рис. 14.1. Прибор для определения максимальной насыпной плотности порошков:
1
— измерительный цилиндр; 2 —
шкала; 3 — тумблер; 4 — регулиро- вочный винт; 5 —контргайка
323 Определение проводят в матрице. Матричный канал заполняют порошком и осуществляют давление прессования 1200 кг/см 2 . Полученную таблетку выталкивают пуансоном и замеряют высоту. На способность порошкообразных препаратов к сжатию оказывают влияние форма частиц, их способность к перемещению и деформации под воздействием давления. Коэффициент уплотнения является существенным технологическим фактором; в частности, чем больше он, тем больше времени тратится на прессование. При этом расходуется больше усилий и на выталкивание таблетки из глубины матричного канала. При таблетировании наиболее важными технологическими свойствами являются сыпучесть, прессуемость и скольжение, позволяющие легко выталкивать таблетку из матрицы. Текучесть (сыпучесть) — способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или «течь» под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала. Материал, имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в матрицу. Это приводит к тому, что заданная масса и плотность таблеток будут колебаться. Сыпучесть определяют на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материалов ВП-12А (рис. 14.2). Рис. 14.2. Устройство прибора модели ВП-12А: а — измерение сыпучести; б — измерение угла естественного откоса; 1 — воронка; 2 — крышка; 3 — тумблер; 4 — заслонка; 5 — электромагнит; 6 — якорь; 7 — амортизатор; 8 — тяга; 9 — шарнир; 10 — приемный стакан; 11 — горка; 12 — кольцо; 13 — угломер 324 В приборе предусмотрена вибрация конусной воронки путем жесткого соединения его с электромагнитным устройством, работающим от сети переменного тока. Навеску порошка (гранул) массой 50,0 г (с точностью до 0,01 г) засыпают в воронку при закрытой заслонке, включают прибор и секундомер. После 20 с утряски, необходимой для получения стабильных показаний, открывают заслонку и фиксируют время истечения материала из воронки. Точность времени истечения — до 0,2 с. Сыпучесть рассчитывают по формуле: , 20 c ± = t m V где V c — сыпучесть, кг/с; m — масса навески, кг; t — полное время опыта, с; 20 — время утряски, с. При определении сыпучести порошков с малой насыпной плотностью допускается использование навески массой 30,0 г. С помощью прибора ВП-12А определяется также угол естественного откоса — угол между образующей конуса сыпучего материала и горизонтальной плоскостью. Угол естественного откоса изменяется в широких пределах — от 25 до 30 °С для хорошо сыпучих материалов и 60—70 °С — для связанных материалов. Сыпучесть порошков является комплексной характеристикой, определяемой дисперсностью и формой частиц, влажностью масс, гранулометрическим составом. Эта технологическая характерис- тика может быть использована при выборе технологии табле- тирования. Порошкообразные смеси, содержащие 80—100% мелкой фракции (размер частиц меньше 0,2 мм), плохо дозируются, поэтому необходимо проводить направленное укрупнение частиц таких масс, т. е. гранулирование. Если мелкой фракции содержится до 15%, возможно использование метода прессования. Прессуемость — способность частиц порошка к когезии под давлением, т. е. способность частиц под влиянием сил электро- магнитной природы (молекулярных, адсорбционных, электри- ческих) и механических зацеплений ко взаимному притяжению и сцеплению с образованием устойчивой прочной прессовки. Непосредственных методов определения прессуемости нет. Прессуемость характеризуется прочностью модельной таблетки после снятия давления. Чем лучше прессуемость по- рошка, тем выше прочность таблетки. Если прессуемость низкая, таблетка получается непрочной, а иногда полностью разрушается при выталкивании из матрицы. При определении прессуемости порошка (гранулята) навеску массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице с помощью пуансонов диаметром 9 мм и 11 мм на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. Полученную таблетку взвешивают на торсионных весах, 325 высоту измеряют микрометром и коэффициент прессуемости (K пресс , г/мм) вычисляют по формуле: , h m K = ????? где m — масса таблетки, г; h — высота таблетки, мм. Прессуемость может быть оценена по прочности таблетки на сжатие. Прочность определяют на приборах ХНИХФИ или ТВТ фирмы «Эрвека» и выражают в килограммах или ньютонах. Чем выше прочность таблетки, тем лучше прессуемость и формуемость таблеточной массы. Установлено, что для веществ с прочностью таблеток: — выше 7 кг/см 2 применяются чистые растворители для процесса грануляции; если же это крупнодисперсные порошки с хорошей сыпучестью, то они прессуются непосредственно, т. е. прямым прессованием; — 4—7 кг/см 2 достаточно применение обычных связывающих веществ: — 1—4 кг/см 2 необходимо применение высокоэффективных связывающих веществ. По результатам определения прессуемости таблеточных масс делают заключение о технологии таблетирования. Сила выталкивания таблеток из матрицы. Для выталкивания запрессованной таблетки из матрицы требуется затратить силу, чтобы преодолеть трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом величины силы выталкивания прогнозируют добавки антифрикционных (скользящих или смазывающих) веществ. При определении силы выталкивания навеску порошка массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице с диаметром 9 или 11 мм соответственно на гидравли- ческом прессе при давлении 120 МПа. Выталкивание запрес- сованной таблетки производят нижним пуансоном. При этом на манометре пресса регистрируется выталкивающее усилие. Расчет выталкивающего усилия производят по формуле: , ??? ?? ??? ????? S S P P ? = где P вытал — давление выталкивания, МПа; P ман — показание манометра, МПа; S пл — площадь плунжера, м 2 ; S бок — площадь боковой поверхности таблетки, м 2 Площадь боковой поверхности таблетки рассчитывается по формуле: , 2 h r S ? ? ? ? = ??? где r — радиус таблетки, м; h — высота таблетки, м.
326
Природа связи частиц в таблетках. Таблетирование основано на использовании свойств порошкообразных лекарственных веществ уплотняться и упрочняться под давлением. При этом слабоструктурный материал превращается в связнодисперсную систему с определенной величиной пористости. Такая система во многом близка по свойствам к компактному телу, в котором действуют определенные силы сцепления.
Прессуемость порошка — это способность его частиц к когезии и адгезии под давлением, т.
е. способность частиц вещества под влиянием сил различной природы и механических зацеплений к взаимному притяжению и сцеплению с образованием прочной компактной таблетки. Под давлением частицы порошка как бы спаиваются, слипаются, сцепляются между собой, и слабоструктур- ная дисперсная система превращается в однородное твердое тело.
Предложены три теории прессования (или таблетирования):
механическая, капиллярно-коллоидная и электростатическая.
Механическая теория. Прессование является определяющей операцией при изготовлении таблеток. В современных промышленных прессах производится двустороннее сжатие порошка верхним и нижним пуансонами. При движении пуансонов в матрице происходит ступенчатое изменение состояния порошка, представленное на рис.
14.3.
Рис. 14.3. Зависимость объема порошка от давления прессования
Весь процесс прессования разбивается на три стадии:
1)
уплотнение (подпрессовка); 2)
образование компактного тела;
3)
объемное сжатие образовавшегося компактного тела.
В каждой стадии протекают характерные для нее механи- ческие процессы. В начале сжатия происходит перераспределение частиц: малые частицы укладываются в промежутках между большими и ориентируются в направлениях, обеспечивающих максимальное сопротивление сжатию (участки А и В). Усилия,
327 прилагаемые при этом, незначительны, уплотнение становится заметным уже при минимальных давлениях. Энергия в основном расходуется на преодоление внутреннего (между частицами) и внешнего (между частицами и стенками матрицы) трения. При увеличении давления в области ВС происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и эластичная деформация частиц, которая способствует более сжатой упаковке частиц. На этой стадии прессования из сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью. После того как частицы будут плотно сжаты в точках контакта, наблюдают пластическую деформацию (отрезок CD). На этой стадии при высоких величинах давления, когда механическая прочность таблеток изменяется незначительно, происходит, возможно, объемное сжатие частиц и гранул порошка без заметного увеличения контактных поверхностей. | 
Скачать 5.32 Mb.