технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
мм, что в значитель- ной степени обеспечивает постоянную массу таблеток. Затем гранулы опудривают, добавляя антифрикционные вещества, и передают на стадию таблетирования. Структурная грануляция. Имеет характерное воздействие на увлажненный материал, приводящее к образованию округлых, а при соблюдении определенных условий — достаточно однородных по размеру гранул. В настоящее время существуют три способа грануляции данного типа, используемых в фармацевтическом производстве: грануляция в дражировочном котле; грануляция распылитель- ным высушиванием и структурная грануляция. Для грануляции в дражировочном котле загружают смесь порошков и при вращении котла со скоростью 30 об/мин производят увлажнение подачей раствора связывающего вещества через форсунку. Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются теплым воздухом и в результате трения приобретают приблизительно одинаковую форму. В конце процесса к высушиваемому грануляту добавляют скользящие вещества. Грануляцию распылительным высушиванием целесообразно использовать в случаях нежелательного длительного контактиро- вания гранулируемого продукта с воздухом, по возможности, непосредственно из раствора (например, в производстве антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и растительного происхождения). Готовят раствор или суспензию из вспомогательного вещества и увлажнителя и подают их через форсунки в камеру распылительной сушилки, имеющую температуру 150 °С. Распыленные частицы имеют большую поверхность, вследствие чего происходит интенсивный массо- и теплообмен. Они быстро теряют влагу и образуют всего за несколько секунд сферические пористые гранулы. Полученные гранулы смешивают с лекарственными веществами и, если необходимо, добавляют вспомогательные вещества, не введенные ранее в состав суспензии. Гранулы имеют хорошую сыпучесть и прессуемость, поэтому таблетки, полученные из такого гранулята, обладают высокой прочностью и прессуются при низких давлениях. Если в удельном весе гранулята и лекарственного вещества наблюдается значительная разница, то возможно расслоение таблетируемой массы. В результате чрезмерного высушивания суспензии также возможно отслоение верхней части таблетки («кэппинг») при прессовании. Гранулирование в условиях псевдоожижения. Для гранулирования таблеточных смесей с целью подготовки их к 345 таблетированию в последние годы в отечественной и зарубежной химико-фармацевтической промышленности широкое применение нашел метод псевдоожижения. Отличительная его особенность состоит в том, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении. Основные процессы — смешивание компонентов, увлажнение смеси раствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята и внесение опудривающих веществ — протекают в одном аппарате. Грануляция в псевдоожиженном слое осуществляется двумя способами: — распылением раствора, содержащего вспомогательные и лекарственные вещества в псевдоожиженной системе; — гранулированием порошкообразных веществ с использова- нием псевдоожижения. Применяя первый способ, гранулы образуются при нанесении гранулирующего раствора или суспензии на поверхность первона- чально введенных в колонну ядер (ядром может быть лекарствен- ное или индифферентное вещество, например сахар). Этот способ представляет собой распыление гранулирующего раствора в псевдо- ожиженную систему из первоначально введенных в колонну ядер, являющихся искусственными «зародышами» будущих гранул. Другой способ получения гранул — непосредственная грануляция порошков в кипящем слое. Для осуществления данного способа разработан аппарат, в верхней части которого происходит процесс гранулирования, а в нижней — сушки и обработки гранул (например, аппарат СМК). В настоящее время на производстве используют аппараты СГ-30, СГ-60. Гранулы, полученные в псевдоожиженном слое, отличаются большой прочностью и лучшей сыпучестью, чему способствует более правильная геометрическая форма гранул, приближающаяся к шарообразной. При этом образуются более мягкие и пористые агломераты, чем при получении гранул влажной грануляцией, где образуются крупные агломераты, подлежащие последующему измельчению. Образование и рост гранул в псевдоожиженном слое проис- ходит за счет двух физических процессов: комкования при смачи- вании и слипания с последующей агломерацией. Качество гранул и их фракционный состав зависят от многих факторов, опре- деляющих ход процесса, основными из которых являются скорость ожижающего газа, состав и скорость подачи гранулирующей жидкости, температура в слое. При гранулировании таблеточных смесей в псевдоожиженном слое смешивание является первой технологической операцией, влияющей на качество гранулята. Равномерность смешивания зависит от аэродинамического режима работы аппарата, отношения компонентов в смеси, формы и плотности частиц. Для повышения 346 гомогенности массы создаются условия для встряхивания или поддувки рукавных фильтров без прекращения псевдоожижения. При смешивании частиц, близких друг к другу по форме и имеющих соотношение по массе не более 1:10, перемешивание практически происходит без сепарации, при больших соотноше- ниях характер перемешивания во многом зависит от формы и плотности частиц, а также от аэродинамических параметров процесса и требует конкретного изучения с целью выбора оптимального режима. При добавлении гранулирующей жидкости происходит комкование частичек гранулируемой массы за счет склеивающих сил как самой жидкости, так и раствора, образующегося при смачивании этой жидкостью поверхностного слоя обрабатываемого материала. В процессе сушки комки превращаются в твердые агломераты, частично разрушающиеся в результате трения между собой и со стенками аппарата. Процесс гранулирования в псевдоожиженном слое происходит одновременно с сушкой получаемых гранул горячим воздухом. Сушка готового гранулята является фактически дополнительной до требуемого значения остаточной влажности. Если после прекра- щения гранулирования таблеточная смесь имеет необходимую для прессования остаточную влажность, то дополнительная сушка не требуется. Опудривание высушенного гранулята производится в этом же аппарате добавлением антифрикционных веществ в гранулят и вторичного перемешивания в псевдоожиженном слое. Гранулят, полученный в псевдоожиженном слое, имеет ряд преимуществ перед гранулятом, полученным механическим гранулированием с увлажнением: более округлая форма гранул, лучшая сыпучесть, более сбалансированный фракционный состав. Принципиальная схема аппарата СГ-30 (503) представлена на рис. 14.6. Корпус аппарата 11 выполнен из трех цельносварных секций, последовательно смонтированных друг с другом. Встряхивающее устройство 6 электропневматически сблокировано с устройством, перекрывающим заслонки 10. При встряхивании рукавных фильтров 5 заслонка перекрывает доступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, прекращая таким образом псевдоожи- жение и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Пылевидный негранулированный продукт, осевший на стенках рукавного фильтра, собирается при встряхивании в нижней части рабочего объема, затем при последующем цикле псевдоожижения он подвергается гранулированию с напылением. Встряхивание фильтров и прекращение процесса псевдоожижения повторяются многократно в ходе гранулирования. Фильтры очищаются от пылевидного продукта, затем гранулируемого. Такая работа 347 аппарата позволяет уменьшить долю негранулированного материа- ла в грануляторе и нагрузку на рукавные фильтры, снизив тем самым аэродинамическую нагрузку аппарата в целом. В выходной части венти- лятора размещен шибер 9 с ручным механизмом управ- ления. Он предназначен для регулирования расхода псев- доожижающего воздуха. В случае неисправности систе- мы перекрытия потока возду- ха вентилятором шибер мо- жет быть использован для ручного регулирования систе- мы встряхивания в условиях прекращения псевдоожиже- ния. Всасываемый вентиля- тором воздух очищается в воздушных фильтрах 12 и нагревается до заданной температуры в калориферной установке 16. Очищенный нагретый воздух проходит через воздухораспылитель- ную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. Продуктовый резервуар имеет форму усеченного ко- нуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обе- чайку распылителя 4 с целью создания условий сепарации и уменьшения уноса ожижа- емого порошка. Сжатый воздух, подаваемый к распылителю по специальной системе 15, применяется не только для распыливания, но и для дистанционного управления форсунок. Гранулирующий раствор подается в необходимых количествах на распыливание дозирующим насосом 13 из резервуара 14. Для измерения температуры воздуха до входа в слой и на выходе из слоя установлены термосопротивления в комплекте с логометрами, размещенными на пульте управления. Подъем продуктового резервуара и герметизация аппарата производится с помощью пневмоцилиндра 2, расположенного в нижней части корпуса. Рис. 14.6. Принципиальная схема аппа- рата с псевдоожиженным слоем для гра- нулирования таблеточных смесей (СГ-30): 1 — тележка; 2 — пневмоцилиндр подъема продуктового резервуара; 3 — продуктовый резервуар; 4 — обечайка распылителя; 5 — обе- чайка рукавных фильтров; 6 — встряхивающее устройство; 7 — предохранительный клапан; 8 — вентилятор; 9 — шибер; 10 — механизм управ- ления заслонкой; 11 — корпус; 12 — фильтр воздушный; 13 — насос дозирующий; 14 — емкость для гранулирующей жидкости; 15 — распылива- ющийся сжатый воздух; 16 — паровой калорифер 348 При возникновении в аппарате избыточного давления автоматически открывается предохранительный клапан 7 и давление снижается. Аппарат для гранулирования таблеточных смесей в псевдо- ожиженном слое СГ-30 (503) работает следующим образом. В продуктовый резервуар 3 в соответствии с рецептурой загружается 30 кг таблеточной смеси, подлежащей гранулирова- нию. Резервуар с тележкой 1 закатывается в аппарат. Пере- ключением тумблера на пульте управления резервуар с продуктом поднимается. На логометре устанавливается температура воздуха, необходимая для гранулирования. На пульте управления задается время перемешивания, гранулирования и сушки, а также цикличность и периодичность встряхивания. Включается вентилятор, с помощью шибера устанавливается необходимая степень псевдоожижения обрабатываемой массы. Через заданные промежутки времени закрывается заслонка перед вентилятором, включается привод, встряхивающий рукавные фильтры, и через определенные промежутки времени автоматически включается форсунка и насос, подающий гранулирующую жидкость, происходит гранулирование таблеточной смеси, затем система распыливания отключается и начинается сушка гранулята. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. Опускается продуктовый резервуар, гранулят поступает на таблетирование (при необходимости он может быть просеян). Аппарат СГ-30 (503) обслуживается одним аппаратчиком. Серийное изготовление его освоено опытным заводом СПКБмед- пром объединения «Прогресс» Санкт-Петербурга. 14.7. Типы таблеточных машин Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс- инструментом, состоящим из мат- рицы и двух пуансонов (рис. 14.7). Основными типами таблеточ- ных машин являются эксцентрико- вые, или ударные, и ротационные. Эксцентриковые машины бывают салазочные (рис. 14.8) и промежуточные (башмачные) (рис. 14.9). Салазочные машины. В дан- ном типе машин загрузочная воронка движется при работе на специальных салазках. Материал, Рис. 14.7. Пресс-инструмент: 1 — пуансон-шток верхний; 2 — матрица; 3 — пуансон-шток нижний; 4 — маслосборник 349 поступающий из загрузочной воронки, попадает в канал матрицы, прикрепленной к матричному столу и ограниченной снизу нижним пуансоном. После этого воронка с материалом удаляется, верхний пуансон опускается вниз, спрессо- вывает материал и поднимается. Затем поднимается нижний пуансон и выталкивает таблетку. Толчком нижнего основания воронки она сбрасывается в приемник. Салазочные машины имеют ряд существенных недостатков. Основ- ной из них заключается в том, что прессование осуществляется только с одной стороны — сверху и кратко- временно, по типу удара. Давление прессования в таблетке распреде- ляется неравномерно (верхняя поло- вина уплотнена больше), а некоторые порошки плохо прессуются из-за кратковременности цикла сжатия. Такие машины малопроизводитель- ны — 30—50 таблеток в минуту. Промежуточные машины. Таблеточные машины промежу- точного типа (башмачные) по конструкции и принципу работы близки к салазочным, но отличаются от них неподвижностью загрузочной воронки и матрицы. Таблетируемый материал подается в матрицу при помощи подвижного башмака, присоединен- ного к воронке посредством шарни- ра. Такое устройство питающего узла уменьшает возможность разрушения и расслоения гранулята. По производительности машины равноценны машинам салазочного типа. Как, например, таблеточный пресс австрийской фирмы «Энглер», таблеточный пресс типа НТМ, выпус- каемый Мариупольским заводом технологического оборудования. Р о т а ц и о н н ы е т а б л е т о ч н ы е машины (РТМ) широко исполь- зуются фармацевтической промыш- ленностью Украины. В отличие от ударных машин РТМ имеют большое количество матриц и пуансонов (от 12 до 57). Матрицы вмонтированы Рис. 14.8. Салазочная машина Рис. 14.9. Настольная промежу- точная таблеточная машина 350 во вращающийся матричный стол. Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток. РТМ имеют высокую производительность (до 0,5 млн таблеток в час). Технологический цикл таблетирования на РТМ состоит из ряда последовательных операций: заполнение матриц таблетируемым материалом (объемный метод дозирования), собственно прессование, выталкивание и сбрасывание таблеток. Операции выполняются последовательно, автоматически. Пуансоны верхние и нижние скользят по направляющим (капирам) и проходят между прессующими роликами, оказыва- ющих на них одновременное давление. Давление нарастает и убывает постепенно, что приводит к равномерному и мягкому прессованию таблетки сверху и снизу. В зависимости от типа такие машины могут быть снабжены одной или двумя неподвижными загрузочными воронками. В загрузочные воронки может быть установлена мешалка. Принцип работы РТМ показан на рис. 14.10. Проследим за движением одной из матриц. Рис. 14.10. Схема процесса таблетирования на РТМ-12 Нижний пуансон 3 опустился в точно обусловленное положе- ние. Верхний пуансон 2 в это время находится в самом верхнем положении, поскольку матричное отверстие 7 подошло под ворон- ку 1 (операция загрузки). Как только матрица (с заполненным гнездом) прошла воронку вместе с вращением столешницы 4, начинается постепенное опускание верхнего пуансона. Достигнув противоположной стороны, он сразу же попадает под прессующий валик 5. Одновременно на нижний пуансон оказывает давление валик 6 (операция прессования). После прохода между валиками верхний пуансон начинает подниматься. Нижний пуансон также несколько приподнимается и выталкивает таблетку из матрицы. С помощью ножа (скребка) таблетка сбрасывается со столешни- цы — операция выталкивания таблетки. 351 Такое движение последовательно совершают все пресс- инструменты (матрица и пара пуансонов). Для того чтобы обеспечить пуансонам должное движение, к рукояткам (назы- ваемым ползунами), прикреплены ролики, с помощью которых они ползут (катятся) по верхним и нижним капирам (направля- ющим). Схема движения представлена на рис. 14.11. Во время операции загрузки ролик верхнего ползуна с пуансоном находится на высшей точке верхнего капира. Далее он скользит вниз по наклонной капира. Пуансон касается матричного отверстия, погружается в него и сдавливает материал. Давление нарастает и достигает максимума в тот момент, когда ролик ползуна окажется под давлением валика (операция прессования). После этого ролик с пуансоном начинает подниматься вверх по капиру и достигает максимума, а нижний ползун совершает следующие движения. В стадии загрузки его ролик подпирается валиком, регулирующим объем матричного отверстия. Нижний ползун движется по прямому капиру. В стадии прессования его ролик приподнимается давильным валиком, благодаря чему нижний пуансон со своей стороны оказывает давление на материал. Далее капир идет несколько вверх, в результате чего нижний пуансон выталкивает таблетку (операция выталкивания). После этого, вследствие опускания капира, нижний пуансон также опускается вниз и все повторяется сначала. Рис. 14.11. Схема движения пуансонов в многоматричной ротационной машине: 1 — ползун; 2 — ролик; 3 — верхний капир; 4 — верхний пуансон; 5 — столешница; 6 — матрица; 7 — нижний пуансон; 8 — нижний ползун; 9, 11, 12, 15 — ролики; 10 — нижний капир; 13 — воронки; 14 — мешалки в воронке; 16 — нож для сбрасывания таблеток; 17 — лоток; 18 — таблетка Выпускаются таблеточные машины различных марок: РТМ-24; РТМ-3028; РТМ-41; РТМ-41М и др. 352 Широко используется РТМ-41 М2В, имеющая 41 пару пресс- инструмента и позволяющая выпускать таблетки диаметром 5— 15 мм и 20 мм. Для прямого прессования предназначена РТМ- 3028, имеющая 57 пар пуансонов. РТМ-300М служит для производства таблеток цилиндрической формы небольших диамет- ров с плоскими и сферическими торцами. В процессе таблетирования контролируются масса таблеток и возможные механические включения. Массу таблеток определя- ют на ручных весах; имеются и автоматические устройства — в случае отклонения массы таблеток от заданной включается сигнальная лампа. Автоматический контроль на металлические включения производится с помощью устройства 456-2, обнаруживающего и извлекающего из потока таблетки с металлическими включе- ниями. После окончания прессования таблетки помещают в уста- новку 448 для обеспыливания, снабженную пылесосом. На качество таблеток оказывают влияние величина давления, скорость прессования, состояние и износостойкость пресс- инструмента. Последний подвержен довольно сильному изнаши- ванию, так как испытывает большие нагрузки. Стойкость матриц в 2—3 раза меньше, чем у пуансонов, что объясняется химическим взаимодействием материала матрицы с таблетируемой массой, |