технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
смесители-грануляторы, классификаторы и др.). В связи с небольшими количествами измельчаемых материа- лов на заводах для этих целей, в частности для измельчения некон- диционных гранул, используются грануляторы, шаровые и молот- ковые мельницы, микромельницы и др. Выбор оптимальной технологической схемы производства таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ, их количества в составе таблетки, устойчивости к воздействию факторов внешней среды и др. В настоящее время известно два основных метода получе- ния таблеток: путем прямого прессования веществ и через гранулирование. 14.6.1. Прямое прессование Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достигнуть высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день данным методом получают менее 20 наименований таблеток, так как большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины. Прямое прессование — это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала — сыпучесть и прессуемость, и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции. В настоящее время таблетирование без грануляции осуществляется: 1) с добавлением вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства материала; 2) путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу; 3) с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества. 337 Большое значение для прямого прессования имеют величина, прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие свойства веществ. Так, для получения таблеток натрия хлорида приемлемой является продолговатая форма частиц, а круглая форма этого вещества почти не поддается прессованию. Наиболее хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью — таких, как лактоза, фенилсалицилат, гексаметилентетрамин и другие подобные препараты, входящие в эту группу. Поэтому такие препараты могут быть спрессованы без предварительного гранулирования. Наилучшим образом поддаются прессованию лекарственные порошки с размером частиц 0,5—1,0 мм, углом естественного откоса менее 42 °, насыпной массой более 330 кг/м 3 , пористостью менее 37%. Они состоят из достаточного количества изодиаметрических частиц приблизительно одинакового фракционного состава и, как правило, не содержат большого количества мелких фракций. Их объединяет способность равномерно высыпаться из воронки под действием собственной массы, т. е. способность самопроизвольного объемного дозирования, а также достаточно хорошая прессуемость. Однако подавляющее большинство лекарственных веществ не способно к самопроизвольному дозированию вследствие значитель- ного (более 70%) содержания мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих. Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов, гликозидов, кислоты ацетилсалициловой, бромкамфоры, фенол- фталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлори- да, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лакта- та, стрептоцида, фенацетина и др. Предварительная направленная кристаллизация — один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для непосредственного прессования, его осуществляют двумя методами: 1) перекристаллизацией готового продукта в необходимом режиме; 2) подбором определенных условий кристаллизации синтези- руемого продукта. Применяя эти методы, получают кристаллическое лекарствен- ное вещество с кристаллами достаточно изодиаметрической (равноосной) структуры, свободно высыпающейся из воронки и вследствие этого легко подвергающейся самопроизвольному объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования. Метод используют для получения таблеток ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот. 338 Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества — чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин. При прямом прессовании показано применение модифициро- ванных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимо- действие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность. Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости. При прямом таблетировании рекомендована мальтоза как ве- щество, обеспечивающее равномерную скорость засыпки и обла- дающее незначительной гигроскопичностью. Так же применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона. Технология приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных машинах. Недостатки способа — возможность расслаивания таблетируемой массы, изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ и исполь- зуемое высокое давление. Некоторые из указанных недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Производят некоторые конструктивные изменения деталей машины, т. е. вибрацию башмака, поворот матрицы в определенный угол в процессе прессования, установление в загрузочную воронку звездообразных мешалок разных конструкций, засасывание материала в матричное отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума или специальным соединением с вакуум-линией. Видимо, наиболее перспективным будет метод принудительной подачи прессуемых веществ на основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с приемлемой конструкцией ворошителей. Но, несмотря на достигнутые успехи в области прямого прессования в производстве таблеток, данный метод применяется для изготовления ограниченного количества лекарственных веществ. 339 14.6.2. Гранулирование Гранулирование — направленное укрупнение частиц, т. е. процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины. Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблети- руемой массы, которое происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между частицами при движении. Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточной машины или ее воронки. Расслоение таблетируемой массы — опасный и недопустимый процесс, вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в процессе получения гранул происходит слипание частиц раз- личной величины и удельной плотности. Образующийся гранулят, при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью. Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на основные типы: 1) сухая грануляция, или грануляция размолом; 2) влажная грануляция, или гранулиро- вание продавливанием; 3) структурная грануляция. Метод сухого гранулирования. Заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы. Затем массу с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор» превращают в крупный порошок. Грануляция размолом используется в тех случаях, когда увлажненный материал реагирует с материалом при протирке. В некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменениям (плавление, размягчение, изменение цвета) — их брикетируют. Из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25—50 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают на валках или мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра. Грануляцию брикетированием можно использовать 340 также, когда лекарственное вещество обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами. В настоящее время, применяя метод сухого гранулирования, в состав таблетируемой массы порошков вводят сухие склеивающие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц, как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Метод влажного гранулирования. На производстве влажное гранулирование часто проводится в грануляторах типа 3027 (Мариупольский ЗТО). Рабочий орган аппарата состоит из шнека и шести прочных стержней, что позволяет перемещать гранулируемый материал в осевом направлении. Имеется правое и левое исполнение. Производительность — 150—1000 кг/ч. Перспективны пресс-грануляторы фирмы «ХУТТ» (Германия), рабочий орган которого — прессующие валки в виде полых цилиндров с зубцами на поверхности, между ними в стенках расположены радиальные отверстия для продавливания порошковой массы. Получаются высококачественные гранулы идентичной чечевицеобразной формы. Грануляция, или протирание влажной массы, производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен — гранул, обладающих хорошей сыпучестью. Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами. В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы, улучшающие сцепление между частицами. Метод влажного гранулирования включает следующие операции: 1) смешивание порошков; 2) овлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание; 3) гранулирование влажной массы; 4) сушка влажных гранул; 5) обработка сухих гранул. Смешивание порошков. Производится с целью достижения однородной массы и равномерности распределения действующего вещества таблеток. Для смешивания и увлажнения порошкообраз- ных веществ применяются смесители различных конструкций: 1) с вращающимися лопастями; 2) шнековые; 3) смесовые барабаны. При смешивании порошков необходимо: — к большему количеству добавлять меньшее; — ядовитые и сильнодействующие вещества, применяемые в малых количествах, предварительно просеянные через сито, 341 добавлять к массе отдельными порциями в виде тритураций, т. е. в разведении с наполнителем в концентрации 1:100; — окрашенные вещества и вещества с большой удельной массой загружать в смеситель в последнюю очередь; — легколетучие эфирные масла вводить в сухую гранулиро- ванную массу перед прессованием на стадии опудривания, во избежание их улетучивания. Практика производства таблеток показывает, что время, необходимое для смешивания простой прописи (двух- и трехкомпонентные) в сухом состоянии, составляет 5—7 мин, для более сложной — 10—12 мин. После смешивания сухих порошков в массу отдельными порциями добавляют увлажнитель, что необходимо для предотвра- щения ее комкования. При влажном смешивании порошков равномерность их распределения в значительной степени улучшается, не наблюдается разделения частиц и расслоения массы, улучшается ее пластичность. Перемешивание смоченных порошков сопровожда- ется некоторым уплотнением массы вследствие вытеснения воздуха, что позволяет получать более плотные твердые гранулы. Время перемешивания влажной массы: для простых смесей 7— 10 мин, для сложных — 15—20 мин. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико- химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Ошиб- ка может привести к браку: если увлажнителя ввести мало — гранулы после сушки будут рассыпаться, если много — масса будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, плотную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки. Г р а н у л и р о в а н и е в л а ж н о й м а с с ы . Влажная масса гранулируется на специальных машинах-грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валиками или другими приспособлениями через перфорированный цилиндр или сетку. Грануляторы бывают вертикальные (рис. 14.4) и горизонтальные. Для обеспечения процесса протирания машина должна работать на оптимальном режиме без перегрузки так, чтобы влажная масса свободно проходила через отверстия цилиндра или сетки. Если масса достаточно увлажнена и в меру пластична, то она не заклеивает отверстия и процесс проходит без затруднений. Если же масса вязкая и заклеивает отверстия, машина работает с перегрузкой и необходимо периодически выключать мотор, промывать лопасти барабана. Выбор сит для гранулирования имеет очень большое значение. Установлено, что влажную массу необходимо пропускать через 342 сито с диаметром отверстий 3—5 мм, а сухую — через сито с диаметром отверстий 1—2 мм. Рис. 14.4. Гранулятор вертикальный: 1 — цилиндр с отверстиями; 2 — протирающие лопасти; 3 — электродвигатель; 4 — коническая передача; 5 — приемник гранул В настоящее время влажная грануляция — основной вид грануляции в производстве таблеток, однако он имеет ряд недостатков: — длительное воздействие влаги на лекарственные и вспомо- гательные вещества; — ухудшение распадаемости (растворимости) таблеток; — необходимость использования специального оборудования; — длительность и трудоемкость процесса. Сушка влажных гранул. Используют различные типы сушилок: 1) полочные сушилки с принудительной циркуляцией воздуха; 2) сушилки с силикагельной колонкой. В случае необходимости регенерировать жидкости, содержа- щиеся в высушиваемых материалах, применяют сушилки, в которых воздух пропускается через силикагель. При этом ценные пары адсор- бируются, а теплый воздух вновь используется для сушки материала. Инфракрасные рациональные сушилки. В качестве термоизлучателей в таких сушилках применяются специальные зеркальные лампы, нихромовые спирали накаливания, помещенные в фокусе параболических отражателей, металлические и керамические панельные излучатели с электрическим, паровым или газовым обогревом. 343 Сублимационные сушилки. За последние годы получил широкое применение в промышленности способ сушки материалов в замороженном состоянии в условиях глубокого вакуума. Он получил название сушки сублимацией, или молекулярной сушки. Способ позволяет сохранить основные биологические качества высушиваемого материала, когда происходит испарение твердого тела без плавления, минуя жидкую фазу. Сушилки псевдоожиженного слоя. Из известных конструкций названных сушилок на отечественных заводах используется сушилка СП-30 (рис. 14.5). Применяются сушильные аппараты таких фирм, как «Мюнстер», «Аэроматик» (Швейцария). Принцип работы сушилки СП-30. Поток воздуха, всасыва- емый вентилятором в верхнюю часть каркаса, нагревается в кало- рифере до заданной температуры, очищается в фильтре и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с продуктом снизу вверх, псевдоожижая слой про- дукта. Далее увлажненный воз- дух проходит через рукавный фильтр, очищается от мелких частиц продукта и выбрасыва- ется в атмосферу. Основное преимущество су- шилок — высокая производи- тельность: время сушки мате- риала в зависимости от его физи- ческих свойств и формы длится от 20 до 50 мин; они потребляют мало энергии и занимают неболь- шую рабочую площадь. Высушенные гранулы перед прессованием должны иметь некоторую влажность, называемую остаточной. Остаточная влажность для каждого таблетируемого препарата индивидуальна и должна быть оптимальной, т. е. такой, при которой процесс прессования протекает наилучшим образом, качество таблеток соответствует требования ГФ, а прочность — наивысшая по сравнению с таблетками, получаемыми из гранул этого же препарата с другой степенью влажности. Недосушенные гранулы прилипают к пуансонам, неравномерно заполняют матрицу и требуют повышенного количества антифрикционных веществ. Пересушенные гранулы трудно прессуются, и таблетки могут иметь нарушенные края. Рис. 14.5. Сушилка с псевдо- ожиженным слоем типа СП-30: 1 — тележка продуктового резервуара; 2 — ворошители; 3 — рукавный фильтр; 4 — вентилятор; 5 — электродвигатель; 6 — калорифер; 7 — фильтр |