технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Трипсин Аспарагиназа Бромициан-метод Ацетилхолинэстераза Холинэстераза Аспарагиназа Метод диазотирования Глюкооксидаза Каталаза Пероксидаза Рибонуклеаза Щелочная фосфатаза ?-Амилаза Трипсин Изотиоцианатный метод ?-Амилаза Трипсин 298 Как видно из этих примеров, один и тот же фермент можно иммобилизировать несколькими методами. Так, лактатдегидроге- назу можно включить в гель, прикрепив к носителю поперечной сшивкой; аспарагиназу — прикрепить к носителю сорбционным путем или химической (ковалентной) связью и т. д. В настоящее время налажен промышленный метод физической иммобилизации ферментов — включение фермента в микрокап- сулы и волокна. В обоих методах фермент остается в своем обычном водном окружении, что обеспечивает сохранение его активности и специфичности. При микрокапсулировании капельки водного раствора фермента диспергируют (распыляют) в органическом рас- творителе, и на границе раздела фаз возникает оболочка (мембрана) за счет межфазной полимеризации или понижения растворимости подходящего полимера, первоначально присутствующего в одной из фаз. Как и в случае включения в гель, мембрана микрокапсулы проницаема для низкомолекулярных субстратов, но непроницаема для фермента. Размеры капсул составляют десятки или сотни микрон, и они легко отделяются от раствора фильтрованием. Очень распространенный метод иммобилизации — включение фермента в волокна. Сначала получают эмульсию водного раствора фермента (либо суспензию сухого фермента) в органическом растворителе, содержащем полимер, способный образовывать волокна. Чаще всего используют триацетат целлюлозу, а также нитроцеллюлозу, этилцеллюлозу и т. п. Затем эту эмульсию продавливают через тонкие отверстия в другой растворитель, вызывающий коагуляцию полимера. Получаются волокна, содержащие микрокапельки (порядка 1 микрона) водного раствора фермента. Иммобилизация всегда связана с потерей части активности фермента, потому что при связывании молекулы фермента с носителем может быть нарушен свободный доступ субстрата к активном центру, либо некоторые реакционно- способные группы активного центра используются для связывания фермента с носителем. Кроме того, при иммобилизации у фермента может измениться конформация молекулы с потерей активности или произойти частичная денатурация молекулы. Несмотря на потерю от 10 до 90% активности ферментов при иммобилизации, а также на некоторое уменьшение скорости реакции в результате затруднения диффузии субстрата, иммобили- зованные ферменты имеют большие технологические преиму- щества по сравнению с несвязанными. Очень важно то, что иммобилизованные ферменты можно отделить от продуктов реакции и использовать многократно, и что фермент не загрязняет продукт. При иммобилизации представ- ляется возможным менять и целенаправленно модифицировать свойства фермента. И наконец, иммобилизованные ферменты обычно более стабильны к действию температуры и рН среды. 299 12.3.8. Ингибиторы ферментов Существуют вещества различной химической природы, способные тормозить протекание биохимических реакций, в которых фермент является катализатором. Торможение может быть как обратимым, так и необратимым. Ингибиторы соответственно делят на обратимые и необратимые. При воздействии обратимых ингибиторов активность фермента можно восстановить путем удаления ингибитора, например, с использованием селективных мембран или диализа. При воздействии обратимых ингибиторов активность фермента не восстанавливается. Когда ингибитор имеет по своей структуре сходство к биоспецифическому субстрату конкретного фермента, происходит его присоединение к активному участку катализатора. Ингибитор мешает присоединению субстрата, торможение прекращается. При неконкурентном ингибировании ингибитор присоединяется не там, где связывается субстрат, и от внесения избытка субстрата фермент не освобождается. В случае неконкурентного ингибирования фермент—фермент может одновременно связываться и с ингибитором, и с субстратом. Существуют ингибиторы и смешанного действия, что зависит от структурных особенностей ингибитора и фермента. Смешанный тип ингибирования может возникать и в случае, когда ингибитор соединяется не с исходным фермент-субстратным комплексом, а с какими-нибудь промежу- точными продуктами, образующимися в процессе реакции. Ингибиторами ферментов являются соли тяжелых металлов, вещества, специфически влияющие на сульфгидрильные группировки ферментного белка (органические соединения ртути, мышьяка), специфичные белки растений, микроорганизмов и животных, полисахариды, антибиотики, танины и др. 300 Глава 13. СБОРЫ. ПОРОШКИ Сборы (Species) представляют собой смеси резаного или крупноизмельченного растительного лекарственного сырья (кроме растений, содержащих сильнодействующие вещества), к которым иногда добавляют соли, эфирные масла или другие вещества. В переводе с латинского слово «сбор» означает «род», «вид» (опреде- ленный вид или смесь разных видов лекарственных растений). Человек еще в глубокой древности обладал значительным запасом сведений о лекарственных свойствах различных растений и широко применял их. Сборы лекарственных растений ценны и в настоящее время благодаря наличию действующих веществ в сырье в нативном виде, простоте приготовления, применения и доступности по стоимости сырья. К недостаткам сборов относятся незавершенность лекарственной формы (больной должен приготовить чай, полоскание и т. п.) и неточность дозировки (для недозированных сборов). При заводском производстве есть возможность дальнейшего усовершенствования этой лекарст- венной формы: улучшение качества измельчения и однородности смешивания; устранение основного недостатка сборов — неточности дозирования при применении. 13.1. Классификация сборов Сборы классифицируют на дозированные (Species divisae) и недозированные (Species indivisae). Дозированные сборы можно подразделить на обычные, прессованные и растворимые чаи. По составу сборы могут быть простые и сложные. Простые состоят из одного вида лекарственного растительного сырья, слож- ные — из нескольких растений и других лекарственных средств. Кроме того, сборы классифицируют по способу применения на сборы для внутреннего, наружного применения и курительные (ингаляционные) сборы. Сборы для внутреннего применения подразделяют на вяжущие, желчегонные, потогонные, горькие (аппетитные), грудные, успокоительные, слабительные, ветрогонные, витаминные и т. д. К сборам для наружного применения относят: сборы для полосканий, для припарок или мягчительные, для ванн и т. д. Курительные сборы используются для непосредственного введения дыма, содержащего летучие действующие вещества, в легкие. 13.2. Приготовление сборов Приготовление сборов состоит из следующих стадий: 1. Измельчение. 301 2. Просеивание. 3. Смешивание. 4. Упаковка и оформление. Измельчение. Для лучшего извлечения действующих веществ растительное сырье, входящее в состав сборов, почти всегда измельчают. Сырье измельчают по отдельности, в зависимости от структуры и вида. Листья, траву, кору, корни и корневища режут на траво- и корнерезках. Корни и корневища затем измельчают на валковых или других мельницах. Плоды, семена и кожистые листья (толокнянки, брусники или эвкалипта) измельчают с помощью различных мельниц. Цветки, за исключением липового цвета, коровяка и ромашки аптечной, используют цельными. Степень измельчения растительного сырья определяется назначением сбора. Сборы для приготовления настоев и отваров (Species ad infusum et decoctum), предназначенные для приема внутрь — чай, полоскания и примочки, должны иметь размер частиц: листья и травы — 4—6 мм, стебли, кора и корни — 3 мм, плоды и семена — 0,5 мм, курительные сборы (Species fumales) — 3 мм, сборы для ванн (Species pro balneo) — 2 мм. Просеивание. После измельчения сборы должны быть очищены от пыли просеиванием через сито № 32 с размером отверстий 0,2 мм. Смешивание. Составные части сбора смешивают в смесителях с вращающимся корпусом. Получение однородной по составу смеси представляет определенные трудности, так как отдельные частицы сбора имеют разную величину, форму, массу и поэтому могут расслаиваться. Если в состав сбора входят эфирные масла или соли, то их предварительно растворяют: эфирные масла в этаноле, соли — в воде; полученными растворами опрыскивают один из компонентов или весь сбор. В случаях применения водных растворов увлажненный сбор тщательно перемешивают и подсушивают в сушильных шкафах при температуре 40—60 °С. Влажный растительный материал очень легко поддается ферментативной и микробной порче. Температура сушки не должна превышать 60 °С во избежание денатурации составных частей растительного сырья. В случаях применения спиртовых растворов сбор сушат на открытом воздухе до удаления спирта при частом переме- шивании. Масса сбора после высушивания должна равняться суммарной массе растительного сырья и других входящих в сбор ингредиентов. Упаковка сборов. Сборы отпускают в картонных коробках, выложенных внутри пергаментной бумагой, или в двойном бумажном пакете по 50, 100, 150 и 200 г. На этикетке указывают состав сбора и обязательно способ употребления. Перспективной формой выпуска сборов являются брикеты по типу прессованного дозированного лекарственного сырья. 302 13.3. Частная технология сборов Официнальным является сбор противоастматический (Species antiastmaticae). Состав: листьев красавки — 2 части; листьев белены — 1 часть; листьев дурмана — 6 частей; натрия нитри- та — 1 часть. Измельченные до 3 мм листья смешивают, опрыскивают раствором 1 г натрия нитрита в 2 мл воды, тщательно перемешивают до однородного увлажнения всей массы и сушат при температуре не выше 60 °С до получения 10 частей. Содержание алкалоидов в препарате должно быть 0,2—0,25% от общей массы; влаги — не более 12%; золы — не более 25%. Выпускают сбор в форме порошка (в упаковке по 80 г) и в виде сигарет (по 20 штук) под названием «Астматол» (Astmatolum). Применяют при бронхиальной астме. Сжигают половину чайной ложки порошка и вдыхают дым или выкуривают сигарету, содержащую указанный препарат. Зажженный порошок медленно и равномерно тлеет до полного озоления. Хранить в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Список Б. Многочисленные прописи сборов являются неофицинальными, и их качество нормируется ФС, ВФС и техническими условиями (ТУ). Часто сборы идентичного лечебного действия имеют различный состав. Существует, например, по четыре прописи грудного и вяжущего сборов; по три мочегонного, потогонного, ветрогонного; две прописи слабительного и др. (табл. 13.1). Таблица 13.1 Примеры сборов 303 304 В настоящее время отмечается тенденция к замене сборов аналогичными суммарными препаратами, а именно полностью и быстрорастворимыми лечебными чаями. Технология таких чаев состоит в том, что растительное сырье тщательно экстрагируют, затем точно рассчитанное количество вытяжек из различного растительного сырья смешивают и подают в распылительную сушилку. При этом продукт быстро обезвоживается при соблюдении щадящих технологических условий. Полученный порошок дозируют и упаковывают в одноразовые герметичные пакеты из фольги или специальных видов бумаги. 13.4. Порошки Порошки (Pulveres) — твердая лекарственная форма для внут- реннего и наружного применения, состоящая из одного или несколь- ких измельченных веществ, обладающая свойством сыпучести. В зависимости от состава порошки делят на простые (Pulveres simplices), которые состоят из одного ингредиента, и сложные (Pulveres compositi), состоящие из нескольких ингредиентов. В зависимости от характера дозирования порошки подразделяют на разделенные на отдельные дозы (Pulveres divisi) и неразделенные (Pulveres indivisi). В зависимости от способа применения порошки бывают для внутреннего и наружного применения. Кроме того, порошки классифицируют по измельченности, выражающуюся размером отверстия сита, через которое порошок может полностью проходить (табл. 13.2). Порошки как лекарственная форма обладают рядом положительных свойств: простота технологии; возможность регулирования степени дисперсности; в некоторых случаях положительное влияние кристаллической структуры веществ на биологическую доступность; отсутствие наполнителей; точность дозирования; удобство применения, что особенно важно для больных детей и больных пожилого возраста; универсальность состава; удобство хранения и транспортирования — все это позволяет максимально использовать терапевтическую активность лекарственных веществ. Порошкам свойственны и недостатки — мелкодисперсные вещества в результате резкого увеличения удельной поверхности легко подвергаются неблагоприятным воздействиям света, влаги и кислорода воздуха. Гигроскопичные вещества легко отсыревают, а вещества, содержащие кристаллизационную воду или летучие компоненты, легко их теряют («выветриваются») при несовершен- ной упаковке. Порошки могут приобретать посторонний запах, адсорбируя пары пахучих веществ. Кроме того, к недостаткам этой лекарственной формы относят: более медленное терапевти- 305 ческое воздействие по сравнению с жидкими лекарственными формами; раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Таблица 13.2 Степень измельчения порошка в зависимости от применяемого сита Основные требования, которые предъявляются к порошкам: сыпучесть, равномерное распределение веществ во всей массе сложного порошка, однородность смешивания, точность дозирования, стабильность. В зависимости от медицинского применения и способа употребления порошки должны иметь определенный размер частиц. 306 13.5. Технология порошков Процесс производства данной лекарственной формы состоит из следующих стадий: 1. Измельчение исходных материалов. 2. Разделение частиц порошка по размерам. 3. Смешивание отдельных компонентов. 4. Фасовка и упаковка. Измельчение исходных материалов. На стадии измельчения важен правильный выбор измельчающих машин: учитываются физико-химические свойства материала, размер исходного материала и конечного продукта, общее количество материала, подлежащего измельчению. Разделение частиц порошка по размерам. В зависимости от медицинского назначения и способа применения, к порошкам предъявляют различные требования в отношении дисперсности. Кристаллические порошки, предназначенные для растворения перед употреблением их больными (магния сульфат, кислота борная и др.), обычно отпускают в виде среднемелких, среднекрупных и даже крупных порошков (0,2—0,3 мм). Порошки-присыпки, предназначенные для лечения различных повреждений кожи или слизистых оболочек, должны быть измельчены очень мелко (0,090—0,093 мм) с целью увеличения суммарной поверхности частиц этих веществ и уменьшения их травмирующего воздействия. При получении сложных порошков в заводских условиях каждое вещество, входящее в состав смеси, измельчают отдельно и просеивают сквозь соответствующее сито. При просеивании смесей через отверстие сита прежде всего проходят частицы более мелкие и обладающие большей удельной массой. Потом отсеиваются более легкие и более крупные частицы. В результате этого отсев представляет собой массу из слоев разного качества. Поэтому материалы после их просеивания необходимо снова тщательно смешать. Смешивание отдельных компонентов. Смешивание порошков производят в смесителях. Наиболее простым и легким способом смешивания является такой, при котором ингредиенты составляют приблизительно равное количество, с частицами одинаковых размеров, близкими по плотности. Все компоненты засыпают в смеситель и перемешивают до получения однородной смеси. Если при указанных равных условиях удельная масса смешиваемых порошков различна, то тогда продолжительность перемешивания увеличивается. Если в смесь входит компонент в небольшом количестве, то для повышения равномерности распределения необходимо дополнительное измельчение его частиц. При этом, чем меньше 307 концентрация его в смеси, тем мельче должны быть частицы этого ингредиента. При значительной разнице в размерах частиц отдельных компонентов целесообразно уменьшить крупные частицы их до размеров наименьших с целью получения более равномерной смеси. Если к большому количеству веществ надо добавить незначительное количество ядовитого или сильнодействующего ингредиента, то сначала необходимо последнее вещество тщательно смешать с одним из ингредиентов или индифферентным порошкообразным веществом. Сначала в смеситель загружают вещество, которое имеется в наибольшем количестве, а затем к нему прибавляют приготовленную смесь с ядовитым или сильнодействующим веществом, после чего производят тщательное перемешивание. В некоторых случаях вещества, входящие в состав смеси в небольших количествах, рациональнее растворить. Полученный раствор смешивают с остальным материалом. Эфирные масла в небольших количествах добавляют к порош- кам почти так же, как ядовитые и сильнодействующие вещества, т. е. их смешивают с небольшим количеством порошка или приго- тавливают спиртовый раствор. Фасовка и упаковка порошков. Фармацевтическая промышленность выпускает простые и сложные порошки, как правило, в многодозовых упаковках (неразделенные). Фасовка порошков производится с помощью специальных дозаторов: в основном шнековых и вакуумных, работающих по объемному принципу. Объемные дозаторы просты по устройству, несложны в эксплуатации и при относительной погрешности в 2—3% обеспечивают производительность до 300 доз в минуту. С умень- шением величины дозы и увеличением скорости дозирования погрешность возрастает. Принцип работы шнекового дозато- ра показан на рис. 13.1. Порошок загру- жают в бункер 1. С помощью регуля- тора он подается направляющей мешал- кой 3 через дроссельный клапан 4 вниз в загрузочную воронку 2, в которой под- держивается уровень порошка. Процесс дозирования осуществляется поворотом вертикального дозирующего шнека 5 в подготовленный флакон 6. Принцип работы камерного вакуум- ного дозатора представлен на рис. 13.2. Фасуемый порошок подается в загру- зочную воронку 1. Мешалки 2 и 3, |