технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
Термоформуемая пленка с рулона непрерывно сматывается и поступает на вращающийся барабан формования, где она разогревается инфракрасными излучателями до пластичного состояния и затем с помощью вакуума присасывается к ячейкам барабана, принимая необходимую форму. Далее пленка поступает на направляющий стол, где происходит загрузка ячеек пленки таблетками. Затем пленка сверху покрывается алюминиевой фольгой или бумагой, сматываемой с рулона и с помощью двух 377 барабанов термосклейки — холодного, приводного и горячего, свободно вращающегося, склеивается с ней. Лента с таблетками вырубается на вырубном штампе. Готовые упаковки по лотку опускаются с автомата, а оставшаяся вырубленная лента сматывается в рулон, затем удаляемый из машины. Производительность автоматов 3600—9600 упаковок в час. На все виды упаковок наносят следующие сведения: министерство, завод-изготовитель, наименование таблетированного препарата на русском и латинском языках, количество таблеток, состав, номер серии и цену. Коробку склеивают бандеролью из бумаги оберточной или скотчем. На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей с обозначением товара, завода-изготовителя, номера серии, количества упаковок. Коробки укладываются в контейнер или упаковывают в ящик фанерный или дощатый. Дно и стенки ящика выстилают бумагой оберточной, свободное пространство заполняют лигнином. В ящик вкладывают упаковочный лист. 14.14. Условия хранения таблеток Условия хранения во многом влияют на стабильность лекарственных веществ в таблетках и на их физико-химические показатели (прочность, распадаемость). При хранении в чрезмерно сухом воздухе таблетки теряют влагу, что является одной из основных причин их цементации и, как следствие, почти полной потери способности распадаться. При повышенной влажности воздуха обычно уменьшается прочность таблеток, время распадаемости при этом может как увеличиваться, так и уменьшаться. Отрицательное влияние на качество таблеток также оказывают повышение температуры воздуха и действие прямых солнечных лучей. Поэтому таблетки хранят при комнатной температуре в сухом, защищенном от света месте. По истечении года хранения проверяют распадаемость таблеток в соответствии с требованиями ГФ. 14.15. Пути совершенствования таблеток как лекарственной формы Разработка методов нанесения оболочек на таблетки путем прессования, а также использование ряда других технологических принципов, значительно расширили проблему таблетирования и открыли пути для совершенствования таблеток как лекарственной формы и создания новых препаратов пролонгированного действия. 378 14.15.1. Многослойные таблетки Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах, пролонгировать действие лекарственных веществ в определенные промежутки времени и регулировать последовательность их всасывания. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере со- вершенствования оборудования и накопления опыта в их изготов- лении и применении. Для их изготовления применяют цикличес- кие таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различны- ми гранулятами. Различают двухслойные и трехслойные таблетки. Метод сухого напрессовывания позволяет использовать вместе несовместимые вещества, поместив одно лекарственное вещество в середину таблетки, а другое — в ее оболочку (например, витами- ны В 1 и В 12 — витамин С). Устойчивость таблетки к действию желудочного сока можно увеличить, добавляя к грануляту, образующему оболочку, 20% ацетилфталилцеллюлозы. С помощью многослойных таблеток можно добиться пролонгирования действия лекарственного вещества. Очевидно, что вначале окажет действие доза вещества, помещенная в оболочке, а затем (предположим, через 3 ч) начнет проявлять действие доза того же лекарственного вещества, помещенная в середине таблетки. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то действие их проявится дифференцированно, последовательно, в порядке растворения слоев. 14.15.2. Таблетки с нерастворимым скелетом Перспективны также таблетки с нерастворимым скелетом. Лекарственное вещество из него постепенно высвобождается вымыванием. Такую таблетку сравнивают с губкой, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем — сахаром, лактозой, полиэтиленгликолем и т. д.). Таблетки не распадаются в пищеварительном тракте и сохраняют геометрическую форму. Материалом для скелета служат некоторые неорганические (сульфат бария, гипс, дву- и трехзамещенный фосфат кальция, титана диоксид) и органические (полиэтилен, полихлорвинил, тугоплавкие воски, мыла алюминиевые и др.) вещества. Скелетные таблетки могут быть получены путем простого прессования лекарственных веществ, образующих скелет. Они могут быть также многослой- ными, например трехслойными, причем лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях. 379 14.15.3. Таблетки с ионитами Продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы лекарственного вещества осаждением его на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми и их освобождение из таблеток в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость освобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300—400 мкм), а также от количества разветвленных его цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуровой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрин, атропин, резерпин и др.) используются катионы (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают высокий уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 ч. 14.16. Гранулы. Микродраже. Спансулы. Драже Гранулы (Granula). Лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащей смесь лекарственных и вспомогательных веществ. В ряде случаев порошковидные смеси целесообразно выпускать в виде мелких крупинок — зерен, гранул. Гранулированием можно повысить устойчивость отсыревающих веществ, а также способствовать более быстрому растворению и улучшению вкуса некоторых сложных порошков. При помощи гранул можно совместить реагирующие между собой вещества. Все это дает возможность применять их в педиатрии. Вышесказанное и явилось предпосылкой для появления новой официнальной лекарственной формы — гранул. В состав гранул входят лекарственные (кроме сильнодействую- щих) и вспомогательные вещества (сахар, молочный сахар, натрия гидрокарбонат, виннокаменная кислота, кальция дифосфат двузамещенный, крахмал, декстрин, глюкоза, тальк, сироп сахарный, спирт, вода, пищевые красители, ароматизирующие вещества, консерванты и т. д.). Гранулы можно покрывать оболочкой. Производство гранул осуществляется, как и производство гранулята для таблеток — сухим, влажным способом и структурной грануляцией (эти виды гранулирования описаны в главе «Таблетки»). Готовые гранулы должны быть однородны по окраске и по размерам. Размер гранул (определяется ситовым анализом) должен быть 0,2—0,3 мм. Количество более мелких и более крупных гранул не должно превышать в сумме 5%. Гранулы должны распадаться не более чем за 15 мин; покры- тые оболочкой — не более чем за 30 мин. Определение распадае- 380 мости гранул проводят в навеске 0,5 г (приложение 3 к фармако- пейной статье «Таблетки»). При необходимости проводят испыта- ние на растворимость. Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ в гранулах не должны превышать ±10%. Гранулы выпускаются в полиэтиленовых пакетах, стеклянных банках оранжевого стекла или алюминиевых стаканчиках. Хранят гранулы в упаковке в сухом, и если необходимо, защищенном от света месте. Номенклатура включает гранулы нескольких наименований: — гранулы уродана (Granulae Urodani), выпускаются во флаконах по 100,0 г; — гранулы плантаглюцида (Granulae Plantaglucidi) выпускаются во флаконах по 50,0 г; — гранулы кальция глицерофосфата (Granulae Calcii glycerophosphatis) выпускаются в полиэтиленовых пакетах по 100,0 г и для одноразового приема; — гранулы ретинола ацетата (Granulae Retinoli acetatis) по 300 000 МЕ или по 500 000 МЕ в 1,0 г; — гранулы оразы (Granulae Orazi) выпускаются по 100,0 г во флаконах; — гранулы «Флакарбин» (Granulae Flacarbini) — по 35,0 и 100,0 г в стеклянных банках; — гранулы этазол-натрия для детей (Granulae Aethazoli-natrii pro infantibus) — по 60,0 г во флаконах. Микродраже. Спансулы. С целью пролонгирования гранул их покрывают пленками высокомолекулярных соединений. Такие гранулы называются микродраже. Один из способов получения микродраже — нанесение смеси лекарственных и склеивающих веществ на мелкие зернышки сахара в дражировочных котлах, подобно дражированию в котлах с обычным драже. Полученное микродраже покрывают оболочками, замедляю- щими растворение лекарственного вещества. Если микродраже, непокрытые и покрытые оболочками, с разным временем высвобождения лекарственного вещества смешать в соответствующем соотношении и этой смесью заполнить твердые желатиновые капсулы, образуется лекарственная форма — спансула. Смешивать можно 3—4 и более типов микродраже с разным временем высвобождения лекарственного вещества. Для визуального контроля состава спансулы каждый тип микродраже окрашивают в разный цвет. Микродраже можно применять не только в виде спансул, но и в сочетании взвеси в жидкости, что особенно удобно при назначении больших доз лекарственных веществ. Для покрытия микродраже применяют липидные пленки разного состава. Скорость диффузии лекарственного вещества 381 через эти пленки зависит от химической природы жирного вещества и толщины пленки. Удобным способом получения микродраже является суспенди- рование порошкообразного вещества в расплавленной смеси покры- вающих веществ — воска, цетилового спирта, стеариновой кислоты и т. п. Данная взвесь образуется при применении метода распыления, а после охлаждения образуются микродраже диаметром 30— 50 мкм. В зависимости от соотношения лекарственного и покры- вающих веществ получают микродраже с различным временем высвобождения активных компонентов. На скорость высвобожде- ния можно влиять, добавляя эмульгатор. Драже (Dragee) — твердая дозированная форма для внутрен- него употребления. Производится путем многократного наслаива- ния (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупку). Таким образом, вся масса драже образуется путем наслаивания, у таблеток же наслаивается только оболочка. Долгое время типичные драже рассматривались совмест- но с дражируемыми таблетками. Промышленное производство драже осуществляется в дражировочных котлах (рис. 14.19), конструкция которых непре- рывно совершенствуется. Процесс изготовления драже на заводах заключается в следующем: в дражировочный котел загружают крупнокристалли- ческий сахар. При вращении котла его увлажняют сахарным сиропом определенной концентрации до равномерного смачивания и обсыпают сахарной пудрой. Операции полива сахарным сиропом, обсыпки сахарной пудрой и сушки повторяют многократно, до формиро- вания глобул (шаровидных гранул). С целью получения глобул одинакового размера их фракционируют с по- мощью барабанных сит, с расчетом, чтобы в 1 г содер- жалось около 40 гранул. Полученные данным спосо- бом глобулы являются яд- ром, т. е. сердцевиной для дальнейшего наращивания лекарственных и вспомога- тельных веществ. С этой целью во вращающемся дражировочном котле гло- булы увлажняют сахарным Рис. 14.19. Котел итальянской фирмы «Пеллегрини» для изготовления драже 382 сиропом и обсыпают смесью лекарственных и вспомогательных веществ. После наслаивания веществ проводят сушку теплым воздухом (40—45 °С). Операции увлажнения, обсыпки и сушки повторяют многократно, до получения определенной массы драже, т. е. до наслаивания рассчитанного количества лекарственных веществ. Затем проводят сглаживание или полировку драже с помощью сахарного сиропа. Для окрашивания драже в состав сахарного сиропа вводят красители. После чего осуществляют глянцевание драже подобно таблеткам с дражированной оболочкой, описанным в главе «Таблетки». Драже имеют правильную форму. Масса их колеблется в преде- лах от 0,1 до 0,5 г. Драже, содержащее одно и то же лекарственное вещество, окрашиваются в разные цвета в зависимости от дозировки (например, драже пропазина массой 0,025 г окраши- ваются в голубой цвет, а 0,05 г — в зеленый). При производстве драже в качестве вспомогательных веществ применяют сахар, крахмал, магния карбонат основной, пшенич- ную муку, этилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидрогенизированные жиры, стеарино- вую кислоту, пищевые красители и лаки. Количество талька должно быть не более 3%, стеариновой кислоты — 1%. Для защиты лекарственного вещества от действия желудочного сока драже покрывают оболочкой, при этом применяют те же вещества, что и при получении кишечно-растворимых таблеток. В виде драже можно выпускать трудно таблетируемые лекарственные вещества. Драже позволяет скрыть неприятный вкус лекарственного вещества, уменьшить их раздражающее действие, предохранить от воздействия внешних факторов. Однако в этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки, быстрое высвобождение лекарственных веществ. Драже не рекомендуется детям. Контроль качества драже проводят согласно фармакопейной статье «Таблетки». Внешний вид оценивают на основании осмотра невооруженным глазом 20 драже. Колебания массы отдельных драже не должны превышать ±10% от средней массы. Драже должны распадаться не более чем за 30 мин, если нет других указаний. Номенклатура драже включает свыше десяти наименований: «Ундевит», «Гексавит», «Ревит», «Аминазин», «Пропазин», «Диа- золин», «Гендевит», «Ренивит», «Ретинола ацетат», «Ретинола пальмитат», «Ферроплекс», «Эргокальциферол». Драже должны выпускаться в стеклянных или пластмассовых флаконах (банках) с навинчивающимися крышками, предохраня- ющими их от воздействия внешней среды и обеспечивающими стабильность в течение установленного срока годности. 383 Глава 15. МИКРОКАПСУЛЫ Микрокапсулирование — процесс заключения в оболочку микроскопических твердых, жидких или газообразных веществ в индивидуальную упаковку, изолирующую их от внешней среды. Микрокапсулы имеют размеры чаще всего от 1 до 500 мкм. Методы микрокапсулирования позволяют получать и более крупные покрытые оболочкой частицы размером до 6,5 мм, называемые капсулами. Технология образования оболочек в последнее время достигла столь высокого совершенствования, что позволяет наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм. Такие частицы с оболочкой называют нанокапсулами, а процесс ее образования — нанокапсулированием. Форма микрокапсул определяется агрегатным состоянием их содержимого и методом получения: жидкие и газообразные вещества придают микро- капсулам шарообразную форму, твердые — овальную или непра- вильную геометрическую форму. В настоящее время в виде микрокапсул выпускают ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспали- тельные, мочегонные, сердечно-сосудистые, антиастматические, снотворные, противотуберкулезные и другие средства. Ассортимент микрокапсулируемых препаратов постоянно расширяется. Основные цели процесса микрокапсулирования: 1. Предохранение неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и др.). 2. Маскировка вкуса и запаха лекарственных веществ. 3. Высвобождение лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта (кишечно-растворимые микро- капсулы). 4. Уменьшение раздражающего и в ряде случаев — токсического действия. 5. Пролонгирование действия. Вызываемое замедлением скорости высвобождение лекарственного вещества из микрокапсул благодаря наличию полупроницаемой оболочки. 6. Превращение жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, т. е. в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой обо- лочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарствен- ными веществами. 7. Уменьшение летучести испаряющихся лекарственных веществ (например, нитроглицерин), вследствие их защиты непроницаемой для образующихся паров и газов оболочкой. Микрокапсулирование позволяет получить препараты с направленным действием и регулируемой скоростью выделения лекарственного вещества, что достигается нанесением оболочки, 384 которым в зависимости от назначения и физико-химических показателей капсулируемого вещества можно придать необходи- мые свойства. В качестве материалов для оболочек, хорошо прилипающих к капсулируемому веществу, обеспечивающих герметичность, эластичность, определенную проницаемость, прочность и стабильность при хранении, используют большое количество натуральных и синтетических полимеров. Они представлены водорастворимыми (желатин, гуммиарабик, крахмал, ПВП, КМЦ, спирт поливиниловый) и водонерастворимыми соединениями (каучук, силиконы, этилцеллюлоза, ацетат целлю- лозы, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид). Применяют также воски и липиды: парафин, воск пчелиный, стеариновую и пальмитиновую кислоты, из спиртов используют цетиловый, стеариновый и лауриловый. Нашли применение и энтеросолюбильные соединения: шеллак, зеин, ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы. 15.1. Основные способы получения микрокапсул и аппаратурное оснащение Методы микрокапсулирования делятся на три основные группы: физические, физико-химические и химические. |