технология лек 2. Учебник соответствует учебной программе и предназначен для студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов
 Скачать 5.32 Mb.
|
|
°С). При этом тепловой поток, передающийся от стенки ампул к жидкости, вызывает конвективные токи, движение жидкости при кипении становится интенсивным. Механические частицы отслаиваются от стенок и вместе с водой удаляются из ампул за счет создавшегося в них избыточного давления пара над жидкостью. Скорость удаления воды из ампул зависит от двух факторов — исходной температуры воды и температуры в зоне нагрева. Время одного цикла 5 мин. Недостатками данного способа считают относительно низкую Рис. 19.12. Устройство аппарата виброультразвуковой мойки ампул: 1 — корпус аппарата; 2 — подкассетник; 3 — кассета; 4 — ампулы; 5 — магнитострик- тор; 6 — датчик уровня воды; 7 — датчик вакуума; 8 — исполнительный механизм; 9 , 10, 11, 12 — клапаны 481 скорость удаления воды из ампул и сложное аппаратурное оформление. Широко применяемая за рубежом технология шприцевой мойки ампул также не обеспечивает высокого качества их очистки, хотя в нашей стране метод не потерял своего значения, в частности для промывки крупноемких ампул. Сущность шприцевой мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу (шприц), через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из шприца отмывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра. Очевидно, что интенсивность мойки во многом зависит от скорости циркуляции жидкости внутри ампулы, т. е. от скорости ее поступления и вытеснения. Однако шприцевая игла, введенная в отверстие капилляра, уменьшает его свободное сечение, необхо- димое для эвакуации воды. Кроме того, большое количество шприцев усложняет конструкцию машин, а также требования к форме и размерам ампул. Производительность данного способа невелика. С целью повышения эффективности его сочетают с ультразвуковым. Для проверки качества мойки при проведении загрузки моечного аппарата в каждую кассету с ампулами в нескольких местах помещают контрольные ампулы со специально нанесенными внутри окрашенными загрязнениями. После мойки эти ампулы должны быть чистыми. Сушка и стерилизация ампул После мойки ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию (за исключением тех способов мойки, которые включают в себя эти процессы) в зависимости от условий ампулирования. Сушка проводится в специальных сушильных шкафах при температуре 120—130 °С 15—20 мин. Если необходима стери- лизация, то обе операции объединяются и ампулы выдерживают в суховоздушном стерилизаторе при 180 °С в течение 60 мин. Стерилизатор устанавливается между двумя отделениями так, чтобы загрузка вымытых ампул проводилась в моечном отделении, а выгрузка высушенных или простерилизованных — в отделении наполнения ампул раствором (в помещении первого класса чистоты). Этот метод сушки и стерилизации имеет ряд недостатков. Во-первых, в воздухе стерилизатора содержится большое коли- чество частиц в виде пыли и окалины, выделяемых нагрева- тельными элементами. Во-вторых, температура в разных зонах камеры неодинаковая. В-третьих, в стерилизатор постоянно попадает нестерильный воздух. 482 Для сушки и стерилизации на крупных фармацевтических предприятиях используют туннельные сушилки, в которых кассеты с ампулами перемещаются по транспортеру при нагревании инфракрасными лучами в сушильной части до 170 °С, а в стерилизующей — до 300 °С. Более эффективно для стерилизации ампул применяют новые виды стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стериль- ного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации 180—300 °С, фильтруется и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное температурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стерилизации. 19.5. Требования к исходным веществам Все исходные и вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению и удовлетворять требо- ваниям НТД (фармакопейным статьям, техническим условиям, государственным и отраслевым стандартам). Для некоторых веществ, используемых для приготовления инъекционных растворов, НТД предъявляет повышенные требования к чистоте — сорт «для инъекций». К ним относятся: магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, гексаметилентетрамин, натрия цитрат и натрия гидроцитрат, натрия гидрокарбонат. Для глюкозы и желатина в ГФ введено требование апирогенности, так как они — хорошая питательная среда для микроорганизмов. Если лекарственные вещества не отвечают требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной очистке от недопустимых химических и других примесей. В случае отсутствия сорта «для инъекций» магния сульфата, не содержащего соединений марганца и железа, очистку от этих примесей проводят окисью магния при нагревании и отстаивании с последующей адсорбцией их на активированном угле. Раствор кальция хлорида, используемый для приготовления инъекционного раствора, не должен содержать ионов железа и кальция сульфата. Освобождение от ионов железа проводится осаждением гидроокисью кальция и в виде гидроокиси железа адсорбируется на угле активированном. Кальция сульфат выпадает в осадок при нагревании раствора и длительном отстаивании. Затем раствор фильтруется и подвергается стабилизации 1н раствором хлористоводородной кислоты до значения рН 6,5—7,0. 483 Раствор кальция глюконата перед ампулированием кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Длительным кипяче- нием препарат освобождают от примеси кальция оксалата, кото- рый иначе выпадает в осадок во время стерилизации. Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилен- диамина (18—22% вместо 14—18%). Сорт «для инъекций» гексаметилентетрамина не должен содержать аминов, солей аммония и параформа. Если нет данного сорта, то гексаметилентетрамин также подвергается специальной очистке. Процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы тяжелых металлов (железа и меди). С целью очистки раствора от тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения глюкозы, ее предварительно обрабатывают активированным углем и стабилизируют хлористоводородной кислотой до рН 3,0—4,0. Раствор желатина медицинского 10% для инъекций очищают от механических примесей, добавляя на 1 л раствора взбитые белки трех яиц и 3% свежеобработанного угля активированного. Раствор нагревают до 105 °С и выдерживают 15 мин, при этом свернув- шийся белок захватывает механические загрязнения. В производстве инъекционных растворов используется активированный уголь марки А, предварительно обработанный раствором хлористоводородной кислоты. Активированный уголь Активный уголь получают из древесины некоторых хвойных и лиственных пород деревьев, путем обжига и активации угля. Процесс получения угля проходит два этапа: 1. Исходный материал нагревают при температуре до 500 °С без доступа воздуха, при этом происходит обугливание и сухая перегонка летучих веществ. 2. Полученный уголь-сырец прокаливается в токе водяного пара или углекислого газа при температуре 850—960 °С, при этом выгорают остатки смолистых веществ и освобождается внутренняя поверхность угля. Получается уголь, все внутреннее строение которого представляет собой огромное количество трещин, пустых пор, канальцев и ходов. Такой уголь называют активным, или активированным. В зависимости от назначения активный осветляющий дре- весный порошкообразный уголь изготавливают четырех марок: ОУ-А — осветляющий уголь сухой щелочной. Используют для очистки сиропов в сахарорафинадной промышленности, воды и растворов в производствах органических кислот, масел и жиров, медицинских препаратов; 484 ОУ-Б — осветляющий уголь влажный кислый. Применяют для очистки медицинских препаратов; растворов в крахмало- паточных производствах и на гидролизных заводах; ОУ-В — осветляющий уголь сухой щелочной. Предназначается для очистки и осветления различных растворов в отраслях пищевой промышленности; ОУ-Г — осветляющий уголь сухой щелочной. Применяют для очистки жидкостей от высокомолекулярных смолистых и окрашивающих примесей в органическом синтезе. Обработка активированного угля Обработка угля для очистки инъекционных растворов произ- водится следующим образом. В фарфоровый сосуд вместимостью 100 л загружают 40 л нагретой до 90 °С очищенной воды, к ней постепенно добавляют 1,2 кг химически чистой соляной кислоты и 9 кг активированного угля. Массы перемешивают в течение 30 мин, затем переносят в фарфоровый нутч-фильтр, где тщательно отжимают от воды. Отжатый уголь промывают на нутч-фильтре 9—10 раз горячей очищенной водой, затем промывают 3—4 раза (t=20±5 °С) очищенной водой. После каждой промывки уголь на фильтре тщательно отжимают. Промытый уголь проверяют на присутствие солей тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов, солей кальция. Обработанный уголь должен соответствовать следующим требованиям: — рН водной вытяжки должен быть в пределах 4,5—5,0; — хлориды, сульфаты, соли кальция и тяжелых металлов должны отсутствовать; — содержание солей железа не более 0,003%. Промытый уголь разрешается хранить в деревянной таре в течение суток. При более продолжительном хранении произво- дится дополнительная промывка горячей водой 80—90 °С. 19.6. Водоподготовка. Сведения о водопроводной воде Производство инъекционных лекарственных форм — крупный потребитель водопроводной воды питьевого качества, обессоленной и очищенной (дистиллированной) воды. Питьевая вода должна быть безопасна в эпидемическом отношении, безвредна по химическому составу и иметь благоприятные органолептические свойства. Безопасность воды в эпидемическом отношении определяют общим числом микроорганизмов и числом бактерий группы кишечных палочек. 485 По микробиологическим показателям питьевая вода должна соответствовать требованиям НТД. Другой источник получения воды — природная вода, содержащая большое количество химических примесей, поэтому ее подвергают специальной очистке. К основным требованиям водоподготовки относят использо- вание исходной воды, которая не содержит или содержит минимальное количество примесей, способных при перегонке в аппаратах образовывать твердый слой — накипь. В образовании накипи участвуют различные вещества — основные гидро- карбонаты кальция и магния, которые при нагревании распадаются на свободную углекислоту и нерастворимые кальция и магния карбонаты: Са(НСО 3 ) 2 ? СО 2 + Н 2 О + СаСО 3 ? Мg(НСО 3 ) 2 ? СО 2 + Н 2 О + МgСО 3 ?. Воду, содержащую много солей кальция и магния, называют жесткой, а воду с незначительным количеством их — мягкой. Полной жесткостью называют жесткость природной воды, не подвергавшейся нагреванию или какому-либо другому виду умягчения. Под общей жесткостью воды понимают суммарную концентрацию солей кальция и магния. При нагревании гидрокарбонаты кальция и магния в воде разлагаются и в осадок выпадают карбонаты кальция и магния. В результате жесткость воды уменьшается, поэтому иногда употребляется термин «устранимая», или «временная» жесткость воды. Жесткость, сохранившуюся после кипячения воды в течение часа, называют постоянной. В настоящее время жесткость воды выражается в миллиграмм- эквивалентах (мг-экв) кальция и магния, содержащихся в 1 л воды. Воду классифицируют по жесткости: — очень мягкая — 0—1,5; — мягкая — 1,5—3; — средняя — 2—6; — очень жесткая — более 10 мг-экв/л. Итак, в образовании накипи участвуют минеральные соли, механические примеси, растворенные органические вещества, кремнезем, силикаты, железа гидрокарбонат, глинозем и другие вещества, которые перед перегонкой необходимо обязательно удалить. Таким образом, водоподготовкой называют улучшение качества воды, поступающей из водоисточника для производствен- ного использования. В зависимости от характера примесей и назначения воды, ее очистку ведут различными способами. 486 Удаление механических примесей. Механические примеси обычно отделяют отстаиванием с последующей декантацией или фильтрованием. С этой целью используют песочные фильтры. Воду с высокой временной и постоянной жесткостью предварительно умягчают, применяя два метода. Метод осаждения. Метод заключается в переводе ионов каль- ция и магния в малорастворимые соединения путем прибавления к воде растворов рассчитанных количеств гидрата окиси кальция, едкого натрия, кристаллического натрия карбоната и др. После нескольких часов взаимодействия накипеобразователей с указанными реактивами образуются осадки, удаляющиеся затем отстаиванием или фильтрованием. Метод ионного обмена. Основан на обмене катионов кальция и магния на катионы натрия или водорода, содержащиеся в практически нерастворимом в воде материале — катионите. Вода, пропущенная через катионовые фильтры, будет содержать только натриевые соли или минеральные кислоты, хорошо раство- римые и неспособные образовывать накипи в аппаратах для пере- гонки. Данный метод имеет ряд преимуществ перед осаждением: более качественное устранение жесткости воды; простое устройство и обслуживание аппаратуры; низкая стоимость водоподготовки; возможность одновременного удаления органических веществ. К недостатку метода относится увеличение щелочности и количества некоторых солей в умягченной воде. Более подробно данный метод описан в разделе, посвященному получению деминерализованной воды способом ионного обмена. Коагуляция коллоидных примесей. Коллоидную муть можно удалить лишь после предварительного укрупнения взвешенных частиц. Для разрушения коллоидной системы необходимо нейтра- лизовать электрический заряд частиц. Лишенные заряда частицы под влиянием сил взаимного притяжения соединяются — коалес- цируют. В качестве таких электролитов используют алюминия сульфат или квасцы алюмокалиевые. При наличии в воде аммиака, главным источником которого в природных водах считаются белковые соединения, перед началом перегонки в исходную воду также добавляют квасцы (5 частей на 10 л воды). В результате взаимодействия квасцов и аммиака образуется нелетучий аммония 487 сульфат и выделяется хлористоводородная кислота. Для связывания ее перед началом перегонки прибавляют кристал- лический двузамещенный натрия фосфат (3,5 части на 10 л воды). Токсикологические показатели качества воды характеризуют безвредность ее химического состава. Концентрация химических веществ, встречающихся в природных водах или добавляемых к воде в процессе ее обработки, не должна превышать существующих нормативов. В производстве инъекционных лекарственных форм исполь- зуется вода различной степени очистки: — вода обессоленная (деминерализованная); — вода очищенная (дистиллированная); — вода для инъекций. Получение деминерализованной воды Деминерализованную (обессоленную) воду получают из водопроводной питьевого качества, предварительно подвергнутой тщательному анализу, так как в ней содержится значительное количество растворенных и взвешенных веществ. Деминерализация воды (освобождение от присутствия нежелательных катионов и анионов) проводится с помощью ионного обмена и методов разделения через мембрану. Ионный обмен основан на использовании ионитов — сетчатых полимеров разной степени сшивки, с гелевой или микропористой структурой, ковалентно связанных с ионогенными группами. Дис- социация этих групп в воде или растворах дает ионную пару — фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора. В фармацевтической промышленности используют сильно кислотные сульфокатиониты КУ-1, КУ-2 и пористый КУ-23. В H-форме (катионит с подвижным атомом водорода) они обмени- вают все катионы, содержащиеся в воде. Ионообмен на катионите можно представить в следующем виде: где K — полимерный каркас катионита. Применяемые длительное время слабоосновные марки ЭДЭ-10П в настоящее время заменяются на сильноосновные АВ-171 и АВ-17, которые в ОН-форме (анионит с подвижной гидроксильной группой) обменивают все анионы, содержащиеся 488 в воде. Реакция анионного обмена проходит по следующей схеме: где А — полимерный каркас анионита. Ионообменная установка состоит из 3—5 пар катионитовых и анионитовых колонок (рис. 19.13). Рис. 19.13. Принцип работы ионообменной установки Среди методов разделения через мембрану можно выделить: обратный осмос, ультрафильтрацию, диализ, электродиализ, испарение через мембрану. Эти методы основаны на использовании перегородок, обладающих селективной проницаемостью, благодаря чему возможно получение воды без фазовых и химических превращений. Обратный осмос (гиперфильтрация) — переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора намного больше осмотического. Движущей силой обратного осмоса называют разность давлений по обе стороны мембраны. Этот метод разделения впервые был предложен в 1953 г. Ч. Е. Рейдом для обессоливания воды. Для разделения применяют мембраны двух типов: 1. Пористые — с размером пор 10 –4 —10 –3 мкм (1—10 Е). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и ее порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной несколько десятков Е. Адсорбиро- ванные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли. В нашей стране выпускаются ультрафильтрационные ацетатцеллюлозные мембраны — 489 УАМ 50 м, диаметр менее 50 Е, УАМ 100 м — 75 Е, УАМ 150 м — 125 Е, УАМ 200 м — 175 Е, УАМ 300 м — 250 Е и УАМ 500 м — более 300 Е. 2. Непористые диффузионные мембраны образуют водород- ные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под дейст- вием избыточного давления эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся места проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме газов, |