Учебное пособие по клинической фармакологии. Учебное пособие для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета одесса 2011

• Название: Учебное пособие для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета одесса 2011
• Анкор: Учебное пособие по клинической фармакологии.doc
• Дата: 24.12.2017
• Размер: 2.42 Mb.
• Имя файла: Учебное пособие по клинической фармакологии.doc
• Тип: Учебное пособие; #12780
• страница: 34 из 36

РВОТНЫЕ И ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

РВОТНЫЕ СРЕДСТВА

Рвота: 1) защитный акт (освобождение желудка от ядов и токсинов), физиологический процесс, 2) сопутствующий процесс, ухудшая состояние организма (токсикоз, цитостатическая и лучевые терапии, морская болезнь). Рвота контролируется соответствующим центром продолговатого мозга, стимуляция которого вызывает акт рвоты.

Лекарства, вызывающие рвоту, действуют:

1) центрально (морфин и другие наркотические анальгетики, апоморфин, противоопухолевые препараты) 2) рефлекторно, раздражая рецепторы слизистой оболочки желудка (меди сульфат, цинка сульфат и др.); Как основное лекарственное рвотное средство находит применение апоморфин (Apomorphini hydrochloridum; в амп. по 1,5 и 10 мл 1% раствора) - специфический агонист D-рецепторов, полусинтетический алкалоид. Этот препарат обладает некоторыми свойствами морфина (слабая анальгетическая активность, угнетение дыхательного центра). Однако наиболее выражено препарат действует на хеморецепторную зону продолговатого мозга (триггерная зона), что и обуславливает его выраженный эффект. Апоморфин как и морфин, непосредственно угнетает рвотный центр. Если первая доза не оказала эффекта, то не даст его и дальнейшая.

В последние годы установлено влияние апоморфина на нейроповеденческие (стереотипия, агрессивность) функции вследствие действия на D-рецепторы. Нейролептики - антагонисты апоморфина.

Показания к применению апоморфина как рвотного средства: 1) при необходимости быстрого удаления из желудка токсических веществ, недоброкачественных продуктов и т.п., особенно, если нет возможности промыть желудок. При подкожном введении (0,2 - 0,5 мл) эффект развивается через несколько минут; 2) редко как отхаркивающее в микстуре взрослому по 0,001; 3) в наркологии при лечении больных хроническим алкоголизмом.

ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

Противорвотный эффект могут оказывать препараты, действующие на различные звенья нервной регуляции акта рвоты:

1) если рвота вызвана местным раздражением желудка, то после удаления раздражающих веществ могут быть использованы обволакивающие (препараты семян льна, риса, крахмал и т.п.), вяжущие (танин, танальбин, плоды черемухи и т. п. ) средства, а лучше - комбинированный антацидный препарат - Алмьагель-а;

2) если рвота обусловлена ​​возбуждением нейронов рвотного центра (или пусковой зоны), то используют другие средства. Ранее применяли седативные и снотворные, но теперь созданы современные нейротропные препараты. Эти препараты можно разделить на следующие подгруппы:

1. М-холиноблокаторы. Применяют в основном для профилактики и лечения морской и воздушной болезней, а также при болезни Меньера. Это заболевание, при котором рвота обусловлена ​​раздражением вестибулярного аппарата. Используют, как правило, М-холиноблокаторы типа скополамина и гиосциамин. Приведенные алкалоиды, вместе с атропином, содержатсяся в красавке, белене, дурмане, скополии.

С этими же целями используют следующую подгруппу средств:

2. Антигистаминные препараты - Н1-гистаминоблокаторы (димедрол, дипразин - наиболее активный и даже эффективен при рвоте любого генеза, в том числе и при вестибулярной рвоте).

Весьма действенными противорвотными средствами являются нейролептики. Это третья подгруппа нейротропных противорвотных средств.

3. Нейролептики и, прежде всего, производные фенотиазина: аминазин, трифтазин, этаперазин, фторфеназин, тиэтилперазин (торекан) и другие. Лучшим считается тиэтилперазин (торекан) в связи с сильным избирательным действием и отсутствием побочных эффектов. Кроме того, используются нейролептики - производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол), которые также эффективны при рвоте центрального генеза.

Противорвотное средство домперидон (мотилиум; в таб. по 0,01) - по структуре близко к группе препаратов бутирофенона (дроперидол, пимозид), а по действию схожее с метоклопрамидом. Является антагонистом D2-рецепторов, не проникает через гематоэнцефалический барьер (в отличие от метоклопрамида - церукала) и не вызывает экстрапирамидных расстройств. Препарат показан при функциональных расстройствах ЖКТ, гипотонии желудка, рефлюкс-эзофагите. Препарат смягчает дискинезию желчевыводящих путей. Побочные эффекты: повышение уровня пролактина, головная боль, сухость во рту, головокружение. Противорвотное действие нейролептиков связано главным образом с их тормозным действием на D-рецепторы (дофаминовые) хеморецепторнои пусковой зоны рвотного центра.

Кроме блокаторов D-рецепторов, противорвотным действием обладают препараты, блокирующие серотониновые рецепторы.

4. Блокаторы серотониновых 5-НТ 3 (или S3-)-рецепторов (5-НТ - от слов 5-Hydroxy Tryptophan, S - от Serotonine): трописетрон, ондансетрон (осетрон).

Подтипы рецепторов серотонина: - 5-НТ 1 - (или S1) рецепторы представлены главным образом в гладких мышцах ЖКТ;- 5-НТ2 - (или S2) в гладкой мускулатуре сосудов, бронхов, на тромбоцитах; - 5-НТ 3 - (или S3) в периферических тканях и в ЦНС.

Одним из новых противорвотных средств, применяемых для профилактики рвоты при химиотерапии онкобольных, является препарат трописетрон (Tropiseptronum; синоним - Навобан; выпускается в капсулах по 0,005 и в амп. по 5 мл 0,1% раствора). Продолжительность действия препарата 24 часа. Трописетрон показан для профилактики рвоты при проведении химиотерапии у онкобольных, курс - 6 дней. Суточная доза составляет 0,005, которую назначают до еды. Побочные эффекты: диспепсия, головокружение, закрепии, повышение АД.

Наконец, есть препараты, обладающие противорвотной активностью, но имеющие смешанный характер действия.

5. Метоклопрамид (Metoclopramidum; синонимы - реглан, церукал; в таб. по 0,01 и по 2 мл (10 мг) в амп.) - препарат, является специфическим блокатором дофаминовых (D2), а также серотониновых (5-НТ 3) рецепторов . Является существенно активным, чем другие средства (например, аминазин). Препарат оказывает противорвотное и протигикотное действие. Кроме того, он регулирует функцию ЖКТ, нормализует тонус и моторику его; способствует заживлению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Как противорвотное метоклопрамид показан при: - интоксикации сердечными гликозидами; для профилактики побочных эффектов цитостатиков и антибластомных антибиотиков; нарушениях диеты; комплексной терапии язвенного больного, больных с гастритами; дискинезии органов брюшной полости, метеоризме; рвоте беременных. Побочные эффекты: редко возможны явления паркинсонизма (необходимо вводить кофеин), а также сонливость, шум в ушах, сухость во рту. Назначают препарат после еды.


Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, влияющих на функции гепато-билиарной системы
Заболевания печени занимают ведущее место среди болезней органов пищеварения. По данным ВОЗ в мире — более 2 млрд. человек с патологией печени, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ-инфекции. Каждый год в странах СНГ регистрируется от 500 тыс до 1 млн человек, страдающих патологией печени. В Украине за последние 10 лет распространенность заболеваний печени увеличилась на 20,1 %.

Заболевания печени и желчного пузыря представляют большой раздел патологии, с которым сталкиваются врачи многих специальностей (инфекционисты, терапевты, хирурги). В печени происходят основные превращения ЛС, подвергающиеся метаболизму, их инактивация, появление биологической активности и даже токсичности для организма. С другой стороны, ЛС сами способны вызывать поражения печени (токсический гепатит, хронический активный и холестатический гепатит). Образование и выделение желчи, нарушение функций желчного пузыря могут сопровождать заболевание печеночной паренхимы, а также вызывать вторично ее повреждение. При заболевании желчного пузыря встречаются острые состояния (печеночная колика), когда необходимо оказать ургентную помощь больному. Необходимость знания основных групп лекарственных средств, улучшающих функцию печеночных клеток, а также влияющих на процессы желчеотделения, умение применять их у конкретного больного, в зависимости от характера и течения патологического процесса определяют важность этой темы.

Патология гепатобилиарной системы

Печень вовлечена во многие патологические процессы, и ее повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты. Печень относится к органам, способным к регенерации после повреждений, благодаря клеточной кооперации, наличию молекулярных механизмов реакции острой фазы и синтезу ряда веществ протекторной природы. Наиболее часто повреждения печени реализуются через химические и иммунологические механизмы.

Химическое повреждение

Известно достаточно большое количество веществ - детергентов, разобщителей окислительного фосфорилирования и свободного дыхания, канцерогенов, лекарств и др. Химическое повреждение печени могут вызывать природные вещества и ксенобиотики, включая лекарственные препараты. Известно, что печень является мишенью для проявления токсичности ряда лекарственных препаратов, поскольку именно в этом органе происходит метаболизм ксенобиотиков. Гепатоциты функционируют в условиях высоких концентраций реактивных и токсических форм лекарственных препаратов. Последние могут быть токсичными в нативной форме или таковыми становятся в процессе их метаболизма. В процессе обезвреживания ксенобиотиков описывают две фазы: 1) метаболизм, то есть введение полярных групп с помощью цитохрома Р450-гидроксилазной системы; 2) конъюгация молекул с водорастворимыми лигандами. Оба процесса служат для элиминации чужеродных компонентов их внутренней среды организма. Процессы конъюгации катализируют чаще всего УДФ-глюкуронилтрансфераза, глутатион-S-трансфераза. Глюкуронизация является основным видом конъюгации при детоксикации веществ. Сульфатация, как правило, обеспечивает снижение токсичности и ускорение клиренса ксенобиотиков. Глутатион-S-трансферазная реакция важна для нестабильных электрофильных молекул. Микросомальная глутатион-S-трансфераза тесно связана с цитохром Р450-системой, что служит для быстрой инактивации активных метаболитов, образуемых при метаболизме ксенобиотиков. Метаболизм лекарств локализован не только в гепатоцитах, но также в синусоидальных эндотелиальных клетках, способных к превращениям ксенобиотиков. Ряд лекарств проявляет селективную токсичность по отношению к этим клеткам по сравнению с гепатоцитами. Эта селективность связана с более слабыми защитными механизмами синусоидальных эндотелиальных клеток к действию ксенобиотиков.

В настоящее время известны 5 основных механизмов, ведущих к гибели клеток: 1) повреждения плазматической мембраны и нарушения цитоскелета; 2) дисфункция митохондрий; 3) утрата внутриклеточного ионного гомеостаза; 4) активация ферментов деградации веществ; 5) окислительный стресс в результате несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клетки.

Иммунные механизмы гепатотоксичности

Выделяют несколько основных механизмов повреждения печени посредством молекулярных механизмов, относящихся к иммунным реакциям: функционирование киллерных лимфоцитов и клеточных коопераций, образование неоантигенов и аутоантител, действие медиаторов (цитокины, оксид азота), активация системы комплемента.

1. Иммуноаллергическая гепатотоксичность

Электрофильные метаболиты могут, ковалентно связываясь с белками, образовывать гаптены. Окислительное повреждение белков в результате образования или транслокации дисульфидных связей, а также окисления радикалов аминокислотных остатков ведет к формированию новых антигенных детерминант. Иммунный ответ возможен против гаптенов и неоантигенов. Аутоантитела выявляются при иммуноаллергических гепатитах, вызванных рядом лекарств. Модифицированные белки оказывают 2 эффекта: 1) как антигены инициируют образование циркулирующих антител; 2) запускают лимфоцитоопосредованную цитотоксичность.

2. Цитотоксические лимфоциты

Цитотоксичность лимфоцитов занимает видное место в патогенезе различных заболеваний печени. Выделяют, по крайней мере, два основных механизма проявления цитотоксичности лимфоцитов. Во-первых, Т-лимфоциты способны находить антигены клеток-мишеней и активироваться при взаимодействии с ними. При этом выделяются цитотоксические агенты, которые вызывают цитолиз клеток-мишеней. Во-вторых, высказывается предположение, что лимфоцит-опосредованная гибель клеток является процессом, не зависящим от присутствия ионов кальция. Предполагают, что изменению проницаемости плазматической мембраны клеток-мишеней при межклеточном взаимодействии предшествует эндонуклеазный гидролиз.

3. Цитокины

Образование цитокинов - это важный элемент поддержания гомеостаза организма. Однако если имеется гиперпродукция цитокинов возможно повреждение печени. Большинство цитокинов образуется в печени при действии различных стимулов. g-ИФН продуцируется гепатоцитами в процессе вирусной инфекции. ФНО-a синтезируется клетками Купфера при действии целой гаммы гепатотропных повреждающих агентов. Провоспалительные цитокины ФНО-a, ИЛ-1 и ИЛ-6 секретируются клетками Купфера при гепатитах. Этот эффект сопряжен с синтезом белков острой фазы и повышением адгезии нейтрофилов в синусоидах. Эти же цитокины лежат в основе действия многих бактериальных токсинов. Считают, что ФНО-a и ИЛ-1 определяют механизмы некроза и нарушения транспортных систем, ИЛ-6 стимулирует синтез белков острой фазы, ИЛ-8 служит потенциальным хемоаттрактантом для нейтрофилов. g-ИФН и липополисахариды через индукцию NO-синтазы усиливают продукцию оксида азота, токсичного для внутриклеточных патогенных факторов (микобактерии, лейшмании) и опухолевых клеток печени.

4. Система комплемента

Система комплемента состоит из каскада белков плазмы крови. Многие из них синтезируются в печени. Активация системы происходит при связывании С1-компонента с иммунным комплексом. Она сопровождается повышением фагоцитоза опсонизированных микроорганизмов (С3b), активацией клеток Купфера и нейтрофилов и др. Процесс служит для формирования атакующего мембрану комплекса на клеточной поверхности (C5b-С9). Этот механизм реализуется в печени при эндотоксемии, ишемии-реперфузии, действии свободных радикалов кислорода и иммунных реакциях.

5. Клеточные кооперации

Показано, что клетки Купфера играют важную роль в развитии повреждения печени. Можно описать следующую последовательность событий: повышение концентрации поступившего через портальную вену эндотоксина - активация клеток Купфера и освобождение ими хемоаттрактантов, включая интерлейкины, лейкотриен В4, С5-компонент комплимента - поступление нейтрофилов из циркуляции - активированные нейтрофилы с рецепторами молекул адгезии прилипают к синусоидальным эндотелиальным клеткам, а молекула адгезии способствуют миграции лейкоцитов в паренхиму печени - активированные нейтрофилы продуцируют свободно-радикальные формы кислорода, которые вызывают разные типы повреждения, например, активацию перекисного окисления мембран - макрофаги печени продуцируют токсические медиаторы и вызывают агрегацию тромбоцитов, что ведет к микротромбозам - развивается локальная гипоксия - появляются лобулярные некротические поражения.

Цитотоксичность ряда гуморальных факторов связана с особенностями синусоидальных эндотелиальных клеток. В отличие от других видов эндотелия, синусоидальный эндотелий фенестрирован и не имеет базальной мембраны. При печеночных венозно-окклюзионных заболеваниях, после трансплантации костного мозга и некоторых других состояниях повреждение эндотелиальных клеток является начальным этапом Т-лимфоцитопосредованной иммунной реакции. Сужение малых внутрипеченочных вен с развитием микротромбозов ведет к нарушению оттока крови и развитию ишемии печени с вторичным повреждением гепатоцитов. Некоторые лекарственные препараты (дакарбазин) и химические компоненты многих растений проявляют селективную токсичность по отношению к синусоидальным клеткам, инициируя развитие вено-окклюзионной патологии печени.

Основные принципы лечения заболеваний печени

В соответствии с современными принципами лечения заболеваний печени, программа комплексной терапии такой патологии включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление патологического возбудителя, его элиминацию и санацию организма. В клинической практике этиотропную терапию применяют только при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения. Второе направление соответствует патогенетической терапии, имеющей целью адекватную фармакологическую коррекцию универсальных, мультифакторных и разновременных звеньев патогенеза. При этом нужно отметить, что универсализм основных звеньев патогенеза различных поражений печени и позволяет при всей полиэтиологичности данной патологии использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, основу которой могут составлять лекарственные средства с направленным действием на печеночные клетки. При использовании патогенетического лечения сходность клинических проявлений при самых различных заболеваниях печени позволяет использовать одни и те же средства. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено около 1000 препаратов, используемых в терапии печени.

Для фармакологической коррекции различных заболеваний органов гепатобилиарной системы в зависимости от этиологических факторов, особенностей патогенеза и клинических проявлений используются лекарственные препараты, которые условно можно разделить на следующие группы:

1) средства, влияющие на процессы тканевого обмена (витамины, аминокислоты и гидролизаты белков, пептиды, стероидные и нестероидные анаболики, адаптогены);

2) средства, повышающие дезинтоксикационную функцию печени и других органов (адсорбенты, антидоты);

3) желчегонные средства;

4) противовирусные и антимикробные средства;

5) иммуномодуляторы;

6) противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные);

7) ингибиторы и индукторы микросомальных систем, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков;

8) гепатопротекторы.

9) антиоксиданты.

В целом, ассортимент лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей, насчитывает более 1000 наименований. Эта классификация достаточно условна, так как многие лекарственные средства можно отнести сразу к нескольким выделенным здесь группам лекарств. Однако среди такого многообразия препаратов выделяют сравнительно небольшую группу оказывающих избирательное действие на печень - гепатопротекторов. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. Гепатопротекторы на сегодняшний день составляют 9,2% от общего количества лекарственных средств. Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R.Preisig:

- Эффект «первого вхождения» препарата в организм через печень.

- Достаточно полная абсорбция в организме.

- Выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений.

- Возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление.

- Способность подавлять фиброгенез.

- Способность стимулировать регенерацию печени.

- Способность восстанавливать естественный обмен веществ (белковый, углеводный, липидный) при патологии печени.

- Естественный метаболизм при патологии печени;

- Экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;

- Вещество должно быть не токсично для печени.

К сожалению, на сегодняшний день ни один из используемых в медицинской практике так называемых гепатопротекторов не удовлетворяет в полной мере этим требованиям, хотя в последние годы арсенал современных гепатозащитных средств расширился за счет появления новых как природных, так и синтетических средств. В целом же, на сегодняшний день гепатопротекторные средства в основном имеют растительное происхождение (54%), в то время как на фосфолипидные препараты приходится 16%, а на другие средства, в том числе синтетические, органопрепараты и препараты аминокислот - 30% от общего количества "истинных" гепатозащитных препаратов.