пособие пл патфизу. Пособие по общей патофизиологии страницы новые 100 экз. Учебное пособие для студентов высших медицинских учебных заведений iv уровня аккредитации
 Скачать 1.95 Mb.
|
|
Нарушения переваривания углеводов и всасывания их в кишечнике Нарушение расщепления углеводов отмечено при развитии воспаления, опухолей слизистой рта и желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, при общих процессах типа перегревания, лихорадки, обезвоживания, шока, после резекции кишечника, а также при наследственных энзимопатиях. Нарушение всасывания может происходить как вследствие расстройств расщепления полисахаридов (дефицит амилазы, мальтазы и лактазы), так и в результате нарушения фосфорилирования углеводов (дефицит гексокиназы, АТФ ). Последнее наблюдается при дефиците инсулина, глюкокортикоидов, отравлениях флоридзином, монойодацетатом. При нарушении расщепления и всасывания углеводов возникает углеводное голодание, следствием чего может явиться активация компенсаторных реакций в виде гликогенолиза и липолиза как результат усиления эффектов контринсулярных гормонов. Поступление нерасщепленных углеводов в толстый кишечник приводит к усилению брожения. Нарушение углеводной функции печени Участие печени в углеводном обмене состоит, главным образом, в поддержании постоянства концентрации глюкозы в плазме крови. Это достигается благодаря тому, что в печени происходит депонирование глюкозы в виде гликогена (на гликоген приходится около 20% массы печени). Возможны два принципиально разные состояния, при которых нарушается функция печени по поддержанию постоянства концентрации глюкозы крови: 1.Уменьшение содержания гликогена в печени. К этому могут приводить: -непоступление глюкозы из кишок в печень (голодание); -нарушение превращения пищевых моносахаридов (фруктозы, галактозы) в глюкозу, что характерно для наследственно обусловленных заболеваний - фруктоземии и галактоземии; -нарушение глюконеогенеза (например, при гипофункции коры надпочечников); -нарушение синтеза гликогена из глюкозы, обусловленное уменьшением активности ферментов гликогенеза (например, наследственно обусловленное заболевание — агликогеноз); -дефицит АТФ, необходимого для транспорта глюкозы в гепатоциты и реакций биосинтеза гликогена. 2. Нарушения процессов высвобождения глюкозы из гликогена и поступления ее в кровь. Эти нарушения лежат в основе наследственных заболеваний, получивших название гликогенозов. 235 Поскольку образование глюкозы из гликогена в гепатоцитах может происходить двумя путями (фосфоролитическим и гидролитическим), то возможны две группы гликогенозов: 1. Гликогенозы, при которых нарушается фосфоролитическое расщепление гликогена. К ним, в частности, относятся дефицит киназы фосфорилазы (болезнь Герша), глюкозо-6-фосфатазы (болезнь Гирке). 2. Гликогенозы с расстройствами гидролитического расщепления гликогена в лизосомах гепатоцитов. В эту группу, в частности, входят болезнь Помпе, болезнь Форбса-Кори, болезнь Андерсена. Морфологически гликогенозы проявляются значительным увеличением содержания гликогена в гепатоцитах. Однако этот гликоген не может быть источником глюкозы крови. Основным проявлением нарушений углеводной функции печени является развитие печеночной гипогликемии, которая в тяжелых случаях может приводить к гипогликемической коме. Нарушение нейрогормональной регуляции углеводного обмена Уровень сахара в крови регулируется инсулином и контринсулярными гормонами. Контринсулярными называют гормоны, которые по своим биологическим эффектам являются антагонистами инсулина. К ним относятся адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды, соматотропный гормон. Ниже представлены основные биологические эффекты инсулина и контринсулярных гормонов. Основные биологические эффекты инсулина: 1. Гипогликемическое действие. Инсулин уменьшает содержание глюкозы в крови за счет: а) угнетения процессов, обеспечивающих выход глюкозы из печени в кровь (гликогенолиза и глюконеогенеза); б) усиленного использования глюкозы инсулинозависимыми тканями (мышечной, жировой). 2. Анаболическое действие. Инсулин стимулирует липогенез в жировой ткани, гликогенез в печени и биосинтез белков в мышцах. 3. Митогенное действие. В больших дозах инсулин стимулирует пролиферацию клеток in vitro и in vivo. Под действием адреналина увеличивается содержание глюкозы в крови. В основе этого эффекта лежат следующие механизмы: а) активация гликогенолиза в печени. Она связана с активацией аденилатциклазной системы гепатоцитов и образованием, в конечном итоге, активной формы фосфорилазы; б) активация гликогенолиза в мышцах с последующей активацией глюконеогенеза в печени. При этом молочная кислота, освобождающаяся из мышечной ткани в кровь, идет на образование глюкозы в гепатоцитах ; в) угнетение поглощения глюкозы инсулинозависимыми тканями с одновременной активацией липолиза в жировой ткани; 236 г) подавление секреции инсулина бета-клетками и стимуляция секреции глюкагона альфа-клетками островков поджелудочной железы. В основе гипергликемического действия глюкагона лежат: а) активация гликогенолиза в печени; б) активация глюконеогенеза в гепатоцитах. Оба механизма являются цАМФ-опосредованными. Глюкокортикоиды активируют процессы глюконеогенеза в печени, увеличивая: а) синтез соответствующих ферментов (влияние на транскрипцию); б) содержание в крови субстратов глюконеогенеза — аминокислот — за счет усиления протеолиза в мышцах. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают поглощение глюкозы инсулинозависимыми тканями. Длительное воздействие больших доз соматотропного гормона сопровождается развитием инсулинорезистентности мышц и жировой ткани — они становятся нечувствительными к действию инсулина. Результатом этого является гипергликемия. Нервная регуляция углеводного обмена Существует ряд доказательств того, что нервная система принимает участие в регуляции содержания глюкозы в крови. Так, Клод Бернар впервые показал, что укол в дно IV желудочка приводит к гипергликемии ("сахарный укол"). К увеличению концентрации глюкозы крови может приводить раздражение серого бугра гипоталамуса, чечевицеобразного ядра и полосатого тела базальных ядер большого мозга. Кеннон наблюдал, что психические перенапряжения, эмоции могут повышать уровень глюкозы в крови. Гипергликемия возникает также при болевых ощущениях, во время приступов эпилепсии и т.д. Изменения уровня углеводов в крови Изменения уровня углеводов в крови проявляются в виде гипер- и гипогликемии. Увеличение уровня сахара в крови свыше 120 мг% (6,66 ммоль/л) или глюкозы свыше 100 мг%(5,55 ммоль/л) называется гипергликемией. Существует два основных механизма развития гипергликемии: 1.Увеличение поступления глюкозы в кровь. Это бывает после приема пищи (алиментарная гипергликемия), при усилении гликогенолиза и глюконеогенеза в печени (уменьшение содержания инсулина или увеличение концентрации контринсулярных гормонов). 2.Нарушение использования глюкозы периферическими тканями. Так, при уменьшении содержания инсулина нарушается поступление и утилизация глюкозы в инсулинозависимых тканях (мышцах, жировой ткани, печени). Наиболее частой причиной гипергликемии является сахарный диабет. 237 Сахарный диабет — это болезнь, которая в нелеченном состоянии проявляется хроническим увеличением содержания глюкозы в крови — гипергликемией (определение ВОЗ, 1987). Экспериментальные модели сахарного диабета включают: 1. Панкреатический сахарный диабет — удаление у собак 9/10 поджелудочной железы (Меринг и Минковский, 1889). 2. Аллоксановый сахарный диабет — однократное введение животным аллоксана — вещества, избирательно повреждающего бета-клетки островков поджелудочной железы. 3. Стрептозотоциновый сахарный диабет — введение животным антибиотика — стрептозотоцина, избирательно повреждающего бета-клетки островков. 4. Дитизоновый сахарный диабет — введение животным дитизона — вещества, связывающего цинк и таким образом нарушающего депонирование и секрецию инсулина. 5. Иммунный сахарный диабет — введение животным антител против инсулина. 6. Метагипофизарный сахарный диабет — длительное введение животным гормонов аденогипофиза — соматотропного гормона, АКТГ. 7. Метастероидный сахарный диабет — длительное введение животным глюкокортикоидов. 8. Генетические модели сахарного диабета — выведение чистых линий мышей и других животных с наследственно обусловленной формой болезни. По патогенезувыделяют два вида сахарного диабета: 1) Спонтанный сахарный диабет (первичный) — представляет собой самостоятельную нозологическую единицу. На его долю приходится около 90% всех случаев сахарного диабета. Выделяют две разновидности спонтанного диабета: тип I и тип II. 2) Вторичный сахарный диабет — является только признаком других заболеваний. Он, в частности, развивается при поражениях поджелудочной железы, эндокринных болезнях, сопровождающихся увеличением секреции контринсулярных гормонов, при сложных наследственно обусловленных синдромах (например, атаксия- телеангиэктазия). Спонтанный сахарный диабет Сахарный диабет I типа характеризуется абсолютной инсулиновой недостаточностью, которая возникает в результате гибели бета-клеток панкреатических островков. Развивается у особей молодого возраста, обычно до 30 лет. Поэтому его еще называют ювенильным, или юношеским. Сопровождается кетозом — накоплением кетоновых тел. Необходимо лечение инсулином. 238 Этиология и патогенез сахарного диабета I типа. Сахарный диабет I типа является заболеванием с генетической предрасположенностью, в возникновении которого важная роль принадлежит факторам внешней среды. Среди факторов внешней среды, способных повреждать бета-клетки панкреатических островков, большое значение имеют бета-цитотропные вирусы (вирусы Коксаки, эпидемического паротита, кори) и бета- цитотропные химические агенты (например, аллоксан, стрептозотоцин). Наследственная предрасположенность к диабету I типа обусловлена антиген-ассоциированным характером этого заболевания. Так, доказана связь между возникновением сахарного диабета I типа и наличием определенных HLA-генов в главном комплексе гистосовместимости (МНС). Генетическая предрасположенность, связанная с генами МНС, проявляется, с одной стороны, образованием аутоантител, способных избирательно повреждать бета-клетки островков поджелудочной железы, с другой, — уменьшением резистентности клеток к действию экзогенных повреждающих факторов (бета-цитотропных вирусов и химических агентов). Все это вместе приводит к повреждению инсулярного аппарата и гибели В-клеток. Образование инсулина прекращается. Сахарный диабет II типа характеризуется относительной недостаточностью инсулина или инсулинорезистентностью. Развивается у взрослых, обычно после 40 лет. Не сопровождается кетозом. В его лечении инсулин не применяют. Этиология и патогенез сахарного диабета II типа. Наследственная предрасположенность к диабету II типа, в отличие от диабета I типа, не связана с генами МНС. В отличие от диабета I типа факторы внешней среды не имеют особого значения в этиологии диабета II типа. Главной причиной в развитии диабета II типа является ожирение, которое отмечается у 80% больных. Потребление большого количества пищи лицами с ожирением вызывает увеличение секреции инсулина - гиперинсулинемия. Эта реакция направлена на активацию процессов депонирования питательных веществ в жировой ткани. В мышцах нет необходимости в действии инсулина. Поэтому они охраняют себя от избытка этого гормона уменьшением количества рецепторов на поверхности мышечных клеток. Развивается явление инсулинорезистентности мышечной ткани — ее чувствительность к действию инсулина падает. Повышенная нагрузка на инсулярный аппарат может приводить к функциональному истощению бета-клеток. Этому способствуют генетически обусловленные их дефекты и избыток в организме контринсулярных гормонов. Как следствие, количество секретируемого инсулина падает и развивается егоотносительная недостаточность. При этом действие инсулина на жировую ткань сохраняется (на жировых клетках много рецепторов к инсулину), а на мышечную ткань уменьшается вследствие развившейся инсулинорезистентности. Клинически это проявляется 239 развитием гипергликемии (нет действия инсулина на мышечную ткань) и отсутствием кетоза (сохраняется действие инсулина на жировую ткань). Внепанкреатическую недостаточность инсулина могут вызвать следующие причины: а) нарушение превращения проинсулина в инсулин; б) образование аномального инсулина; в) высокая активность печеночных инсулиназ; г) связывание инсулина сывороточными белками; д) образование антител против инсулина; е) аномалии инсулиновых рецепторов на поверхности периферических клеток. Нарушение обмена веществ при сахарном диабете Сахарный диабет — это заболевание, при котором нарушаются все виды обмена веществ: углеводный, жировой, белковый, водно- электролитный обмен, кислотно-основное состояние. Углеводный обмен при сахарном диабете. Абсолютная или относительная недостаточность инсулина при сахарном диабете вызывает развитие гипергликемии, в основе чего лежат следующие механизмы: I. Увеличение поступления глюкозы в кровь из печени. Это объясняется тем, что снимается тормозное влияние инсулина на ферменты гликогенолиза и глюконеогенеза, вследствие чего увеличивается интенсивность этих процессов в печени. II. Уменьшение использования глюкозы инсулинозависимыми тканями. Это связано с тем, что при дефиците инсулина: а) уменьшается проницаемость клеточных мембран для глюкозы в мышечной (при обоих типах сахарного диабета) и жировой (только при диабете I типа) ткани; б) уменьшается образование гликогена в печени и мышцах; в) падает активность пентозного цикла в печени и жировой ткани; г) уменьшается активность гликолиза во всех инсулинозависимых тканях; д) происходит угнетение ферментов цикла Кребса в печени и мышцах; е) нарушается превращение глюкозы в жиры в печени и жировой клетчатке. Можно выделить три группы клинических признаков, обусловленных гипергликемией: I. Гипергликемия, глюкозурия, полиурия, полидипсия (жажда). Глюкозурия возникает тогда, когда концентрация глюкоз ы в крови превышает так называемый "почечный порог", т.е. 10 ммоль/л. Вследствие появления глюкозы во вторичной моче в ней увеличивается осмотическое давление. Это вызывает осмотический диурез и полиурию. Как результат полиурии развивается обезвоживание и жажда. II. Высокая гипергликемия (свыше 30 ммоль/л) вызывает увеличение осмотического давления крови, вследствие чего развивается дегидратация 240 тканей, особенно мозга. Это является причиной так называемой гиперосмолярной комы. III. При гипергликемии существенно возрастает скорость неферментативного гликозилирования белков (химического взаимодействия белков с глюкозой крови). Это вызывает структурные и функциональные нарушения многих белков, что проявляется различными изменениями в организме, среди которых деформация и гемолиз эритроцитов, нарушения свертывания крови, повышение проницаемости сосудистой стенки, помутнение хрусталика и др. Жировой обмен при сахарном диабете Нарушения жирового обмена при сахарном диабете могут проявляться следующими признаками: 1. Гиперлипацидемия — увеличение содержания в крови свободных жирных кислот. Связана с активацией липолиза и подавлением липогенеза в жировой ткани вследствие нарушения баланса между инсулином и контринсулярными гормонами 2. Кетоз (гиперкетонемия и кетонурия). Увеличение содержания кетоновых тел в крови и появление их в моче связано с гиперлипацидемией 3. Гиперлипопротеинемия. Характеризуется увеличением содержания в крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) 4. Жировая инфильтрация печени. Как и гиперлипопротеинемия, она является следствием избыточного поступления в печень свободных жирных кислот. Последние выводятся из печени, превращаясь в триглицериды, а затем, вовлекаясь в образование ЛПОНП, — развивается гиперлипопротеинемия. Если возможности гепатоцитов формировать мицеллы ЛПОНП исчерпываются, избыток триглицеридов откладывается в печеночных клетках. 5. Похудение. При нелеченном сахарном диабете нарушается способность жировой ткани превращать свободные жирные кислоты плазмы крови в триглицериды. Это связано с торможением липогенеза при отсутствии инсулина и подавлением реакций гликолиза, необходимых для этого процесса.Усиление липолиза под действием контринсулярных гормонов также способствует уменьшению массы жировой клетчатки. 6. Атеросклероз. Белковый обмен при сахарном диабете Нарушения белкового обмена при сахарном диабете могут проявляться следующими признаками: 1. Аминоацидемия — увеличение содержания аминокислот в плазме крови. В основе этого лежит уменьшение транспорта аминокислот в мышечные клетки (при отсутствии инсулина уменьшается проницаемость клеточных мембран для аминокислот) и усиление протеолиза в мышцах, вследствие чего освободившиеся аминокислоты поступают в кровь. Избыток свободных аминокислот поглощается печенью, где усиливаются процессы их 241 превращения в глюкозу (глюконеогенез). Это, в конечном итоге, приводит к дальнейшему увеличению уровня гипергликемии. 2. Нарушениями биосинтеза белков. Это напрямую связано с выпадением анаболического действия инсулина. Клинически угнетение белоксинтетических процессов проявляется нарушениями физического и умственного развития детей, замедлением заживления ран, нарушениями образования антител, вследствие чего увеличивается чувствительность к инфекциям, часто развивается фурункулез. Водно-электролитный обмен при сахарном диабете Нарушения водно-электролитного обмена при сахарном диабете могут проявляться следующими признаками: 1. Обезвоживание (дегидратация). Является следствием полиурии. Усугубляет дегидратацию рвота, которая часто сопровождается ацидозом развивающимся у больных сахарным диабетом . 2. Гиперкалиемия. Является следствием активации внутриклеточного протеолиза. Происходит освобождение связанного с белками калия, и его ионы выходят из клеток в тканевую жидкость и кровь. 3. Гипонатриемия. Если процессы ацидогенеза в дистальных извитых канальцах почечных нефронов не обеспечивают полного связывания гидрокарбонатного буфера, то какая-то часть ионов натрия теряется с мочой вместе с анионами органических кислот (ацетоуксусной, бета-оксимасляной). |