пособие пл патфизу. Пособие по общей патофизиологии страницы новые 100 экз. Учебное пособие для студентов высших медицинских учебных заведений iv уровня аккредитации
 Скачать 1.95 Mb.
|
|
Опухолевый процесс - это типический патологический процесс, представляющий собой нерегулируемое беспредельное разрастание ткани, не связанное с общей структурой пораженного органа и его функциями. Опухоль появляется в организме в результате превращения нормальных клеток в опухолевые, в которых нарушается регуляция деления, отсутствует или недостаточно эффективно подавление клеточного деления, обусловливающее безудержное размножение опухолевых клеток. Опухолевая ткань характеризуется беспредельным ростом. Этот процесс заканчивается только со смертью организма, В культуре ткани рост поддерживается бесконечно долго, в отличие от нормальной ткани, в связи с тем, что отсутствует «лимит Хейфлика» Опухоль растет «сама из себя», т. е. 199 увеличение ее происходит за счет размножения даже одной единственной малигнизированной клетки. Соседние клетки в процесс не вовлекаются. Обладая относительной автономностью, опухоль выходит из- под регулирующего влиянии систем организма, осуществляющих гомеостаз. Опухолевая ткань отличается от исходной ткани, из которой она произошла, по структуре, биохимическим, физико-химическим и другим свойствам. Эти изменения выражают анаплазию- возврат к эмбриональному состоянию, а также метаплазию- приобретение свойств другой ткани. Рост опухоли может быть экспансивным и инфильтративным. При экспансивном росте окружающая здоровая ткань, по мере роста опухоли, раздвигается, при ин- фильтративном опухолевые клетки прорастают между нормальными клетками и через сосудистую стенку. Попадая в лимфу или кровь, они переносятся в другие органы, и могут образовывать новые очаги опухолевого роста (метастазы). Экспансивный рост характерен для доброкачественных, а инфильтративный для злокачественных опухолей с образованием метастазов. Экспериментальное воспроизведение опухолей. Несмотря на то, что опухоль как заболевание известно давно, экспериментальное воспроизведение ее долго не удавалось. Вот почему воспроизведение в эксперименте этого патологического процесса явилось в начале нынешнего века крупным научным достижением. Экспериментальные модели опухоли дают возможность открывать причины, изучать патогенез опухолевого процесса, разрабатывать методы профилактики его и лечения. Методами экспериментального моделирования опухоли является индукция, эксплантация и трансплантация ее. Индукция опухоли химическими веществами. В 1775г. хирург лондонского госпиталя Персиваль Потт описал профессиональное заболевание- рак кожи мошонки у трубочистов/ Однако, несмотря на очевидную связь рака трубочистов с загрязнениями кожи сажей и смолой, попытки воспроизвести подобную опухоль в эксперименте долгое время были неудачными. В 1915 г. японские ученые Ишикава и Ямагива впервые смогли вызвать опухоль у животных/ На протяжении 6-ти месяцев они смазывали кожу кроликов каменноугольной смолой, и только после этого развился рак кожи. Позже были получены канцерогенные вещества в чистом виде, установлена канцерогенность веществ, относящихся к различным классам химических соединений. Индукция опухоли вирусами. В 1908г. Эллерман и Банг впервые вызвали лейкоз у кур с помощью бесклеточного фильтрата из лейкозных лейкоцитов. Бесклеточный фильтрат получают, фильтруя экстракт измельченной опухолевой ткани через фарфоровые фильтры. В 1910 г. Раус с помощью бесклеточного фильтрата, полученного из саркомы курицы, вызвал развитие саркомы у здоровых кур. Так впервые были получены доказательства вирусной этиологии лейкозов и опухолей. Однако в последующие десятилетия выявить опухолеродные вирусы у млекопитающих не удавалось, за исключением папилломы Шоупа 200 и фактора молока Биттнера. Шоуп обнаружил у диких кроликов бородавчатые разрастания на коже (папилломы), которые удалось перевить здоровым животным посредством бесклеточного фильтрата. Фактор молока был открыт Биттнером (1936). Имеются штаммы мышей с высокой заболеваемостью раком молочной железы и низкораковые. Однако, если у самки высокораковой линии новорожденных мышат забрать до первого кормления к самке низкораковой линии, частота рака у них будет резко снижена. И наоборот, при кормлении высокораковой самкой низкораковых мышат частота опухоли у них значительно повышается. Биттнер доказал, что в молоке высокораковых мышей имеется фактор, вызывающий у потомства рак молочной железы. Индукция опухоли физическими факторами. Опухоль удается воспроизвести с помощью ионизирующей радиации, в том числе рентгеновских лучей, радиоактивных изотопов, а также ультра- фиолетовых лучей. Эксплантация опухоли - выращивание опухоли в культуре ткани вне организма. Этот метод успешно применял советский ученый Л. Д. Тимофеевский. Культура ткани, полученная непосредственно из опухоли животного или человека, называется первичной. Кроме того, в лабораториях имеется большое количество постоянно пассируемых штаммов опухолевых клеток, свойства которых хорошо изучены, что позволяет проводить опыты на одинаковом материале. Культура тканей дает возможность индуцировать опухоли вне организма химическими канцерогенами и онкогенными вирусами. Данный метод особенно ценен тем, что позволяет изучать индукцию опухолей и значение при этом опухолеродных вирусов на человеческих тканях. Пассируемые или индуцированные в культуре ткани опухолевые клетки при подсадке здоровому животному растут в его организме и образуют злокачественную опухоль. Трансплантация опухоли. Впервые отечественный ученый М. А. Новинский в 1876 г. успешно трансплантировал опухоль взрослой собаки щенкам. Фактически данным опытом было положено начало экспериментальной онкологии. Метод трансплантации широко используется и в настоящее время. Имеются штаммы пассируемых опухолей с хорошо изученными свойствами: асцитная карцинома Эрлиха у мышей, куриная саркома Рауса, крысиная саркома Иенсена, кроличья карцинома Брауна - Пирса и др. Аллогенная трансплантация опухолей (т. е. пересадка опухоли между неинбредными животными того же вида) бывает успешной, в то время как такая же трансплантация нормальных тканей без иммунодепрессии не удается. Причиной удачных пересадок аллогенных опухолей является антигенное упрощение опухолей по мере их малигнизации, маскирование антигенов в опухолях, а также их иммунодепрессивное воздействие. Введение небольшого количества опухолевых клеток (четыреста тысяч) вызывает угнетение иммунной системы и рост опухоли, (вспомним, что в 1 мл крови содержится 6 млн. эритроцитов). Только инъекция еще меньшего 201 количества опухолевых клеток может привести к иммунизации и последующему отторжению трансплантируемой опухоли. Этиология опухолей. Причинами развитии опухоли являются различные факторы, способные вызывать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогенными. Химические, физические и биологические факторы, различные по своей природе и способу воздействия на организм, но одинаковые по способности к нарушению регуляции клеточного деления, составляют одну этиологическую группу. Канцерогенные факторы имеют следующие особенности своего действия: 1. Способность прямо или косвенно влиять на геном клетки. Таким свойством обладают химические вещества (углеводороды, нитрозамины и др.), физические (ионизирующая радиация) и биологические (вирусы) факторы. Местом взаимодействия химических канцерогенов с нуклеиновыми кислотами является, по-видимому, гуанин. 2. Способность проникать через внешние и внутренние барьеры. Так, при попадании на кожу развитие опухоли вызывают только те потенциальные химические канцерогены, которые проникают через ороговевающий эпидермис. Поскольку биологические мембраны состоят из липопротеидов, через них проникают прежде всего липидорастворимые вещества, к которым относятся и канцерогенные углеводороды. 3. Дозированное действие канцерогенных факторов, обеспечивающее небольшое повреждение клетки, что позволяет ей выжить. В связи с этим для получения канцерогенного эффекта имеют значение доза воздействия и токсичность канцерогенного фактора. Небольшое увеличение дозы приводит к увеличению числа возникающих опухолей, количества заболевших животных и сокращения сроков развития опухолей. Дальнейшее увеличение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью животных, прежде чем образуется опухоль. Снижение дозы канцерогена позволило установить следующее. 1.Субпороговых канцерогенных доз не существует (в опытах обнаруживается канцерогенность очень малых доз, но при этом удлиняется время возникновения опухолей). 2. Действие канцерогенов необратимо. 3.Канцерогенам свойственен эффект суммации и кумуляции. Сходная зависимость наблюдается при действии ионизирующей радиации: большие дозы ионизирующей радиации вызывают лучевой ожог и гибель ткани и только относительно небольшие дозы облучения создают возможность появления опухолей. Действие вирусов при абортивном течении, а не в случае острой инфекции (гибель клеток), наиболее часто вызывает канцерогенез. Вероятность канцерогенеза повышается по мере увеличения времени воздействия канцерогенного фактора. 202 4. В органах и тканях, с различными особенностями их проницаемости и метаболизма, могут создаваться условия, благоприятные для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других.Этим можно объяснить существование органотропных канцерогенов. 5.Канцерогены подавляют тканевое дыхание и иммунные реакции. 6.Усиленное образование опухолей (синканцерогенез) при воздействии нескольких канцерогенных факторов. Иногда факторы, сами не являющиеся канцерогенными, способны усиливать действие канцерогенов. Такое явление называется коканцерогенезом, а факторы, вызывающие его,- коканцерогенами. Химические канцерогены. Через 15 лет после опытов Ямагива и Ишикава в 1930 г. Кук, Хьюитт и Хайджер из 2 т каменноугольной смолы получили 50 г химически чистого 3,4-бензпирена, оказавшегося сильным канцерогеном. Еще ранее, в 1929 г. Кук синтезировал очень активный канцероген I, 2, 5,6 дибензантрацен (ДВА). С тех пор началось изучение химически чистых канцерогенных веществ. Была установлена канцерогенность многих соединений, относящихся к самым различным классам. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). К ним относятся 3,4-бензпнрен, ДВА и 9,10-диметил-1,2-бензантрацен (ДМБА). Путем обработки желчных кислот был получен сильный канцероген - метилхолантрен. Синтез этого канцерогена впервые навел на мысль о возможной канцерогенности некоторых биологических продуктов, вырабатываемых самим организмом, что впоследствии и подтвердилось. Канцерогенные ПАУ обладают в основном местным канцерогенным действием: при введении под кожу они вызывают саркому, при нанесении на кожу - рак. При введении, обеспечивающем распространение канцерогена по организму, ПАУ вызывают образование опухоли в тех органах, где они накапливаются: при выделении с молоком образуются опухоли молочных желез, с мочой - опухоли почек и лоханок, сальными железами кожи - опухоли кожи. Некоторые ПАУ являются очень сильными канцерогенами: 0,2-0.5 мг ДМВА при подкожном введении мышам практически у всех животных вызывали развитие опухолей. Более сильным канцерогеном является 20- метилхолантрен. Канцерогенные ПАУ широко распространены в среде обитания человека, поскольку они зачастую являются продуктами неполного сгорания. ПАУ образуются при температуре 400-600ºС (температура горения табака 15 сигарет), находятся в дыме и смоле табака, в пережаренном масле, в выхлопных газах, в копченых продуктах, а также в нефти, битуме, асфальте. У крыс, находившихся во время эксперимента на асфальтированной магистрали, опухоли легких развились в большем количестве случаев по сравнению с теми, которые были на проселочной дороге. 203 Во время длительных наблюдений за курящими людьми было установлено, что частота рака легких и верхних дыхательных путей пропорциональна количеству выкуренных папирос с латентным периодом, равным в среднем 10 .годам. Она в несколько десятков раз выше у курящих по сравнению с некурящими. Канцерогенные аминоазосоединения и амины обладают выраженной органотропностыо. Диметиламиноазобензол (ДАВ) в эксперименте вызывает рак печени в 80 % случаев независимо от пути введения этого вещества в организм. Аналогичным действием обладает ортоаминоазотолуол. β-нафтиламин у человека и животных вызывает рак мочевого пузыря. Органотропность канцерогенных веществ объясняют образованием в пораженном органе активных веществ из менее активных предшественников. В дальнейшем была открыта новая группа канцерогенов - нитрозамины. Особенностью этих веществ также является органотропность, которая может изменяться из-за относительно небольших перестроек в молекуле. Так, диэтилнитрозамин вызывает преимущественно рак печени и пищевода, метилнитрозомочевина - опухоли головного мозга, триметилнитрозомочевина - опухоли головного мозга и периферической нервной системы. Установлено, что нитрозамины образуются в желудке человека из неканцерогенных предшественников (нитритов и аминов) в присутствии соляной кислоты. Нитриты, например нитрит натрия, и амины (аминокислоты, амидопирин) , попадая в организм с пищей, образуют нитрозамины, вызывая у 80-100 % подопытных животных развитие опухолей. В последнее время много обнаружено канцерогенов биологического происхождения. Они вырабатываются в организме, встречаются в составе пищи и среди веществ, используемых в медицине и на производстве. Гриб из Asper. fl. синтезирует афлатоксин - вещество, которое обладает резко выраженными канцерогенными свойствами. Дозы афлатоксина, вызывающие развитие опухолей печени, очень малы - ниже, чем дозы азокрасителей, таких как ДАВ. Установлено, что причиной развития спонтанных опухолей, обнаруженных у животных, являются опухолевые вирусы , причем в основном те, которые содержат РНК. РНК-содержащие вирусы спиралевидной формы. РНК-содержащие вирусы полиэдральной формы ДПК-содержащие вирусы полиэдральной формы. Крупные ДНК-содержащие вирусы. В последнее время Р. Хюбнер и Д. Тодаро экспериментально показали, что онкорнавирусы в ДНК-форме имеются в хромосомах нормальных клеток. Но они не проявляют свое действие, возможно, благодаря функции генов-репрессоров клетки, подавляющих вирусный геном. При воздействии, например, химических канцерогенов эта неактивная ДНК (провирус) начинает функционировать как часть генома клетки, вызывая преобразование нормальной клетки в опухолевую. 204 Физические канцерогены. Канцерогенным действием обладают такие физические факторы, как ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, возможно, тепловая энергия, ультразвук. Кроме того, физические факторы могут играть роль син-, или коканцерогенов. Патогенез опухолей. Трансформация заключается в приобретении исходной нормальной клеткой главного свойства опухолевой клетки-способности беспредельно размножаться и передачи ее дочерним клеткам по наследству. Трансформация может происходить, по-видимому, двумя путями- мутационным и эпигеномным. Мутационный канцерогенез. Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре 1 и активный репрессор 1 не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициатора клеточного деления и начинается репликация ДНК. Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном- репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способных к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, это и есть опухолевые клетки. Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной системы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозящему влиянию гена- репрессора 1. Наряду с мутационным возможен и эпигеномный канцерогенез, который предполагает приобретение нормальной клеткой опухолевых свойств путем воздействия на геном клетки факторов, которые не принадлежат к геному данной клетки и не вызывают мутацию, но создают устойчивое нарушение нормальной регуляции генома, приводящее к беспредельному росту. Мутационный и эмпигеномный механизмы канцерогенеза не исключают друг друга, а могут быть сопряженными. Роль вирусов в канцерогенезе. В 1945г. советский ученый Л.А. Зиль- бер предложил вирусно-генетическую теорию возникновения опухолей, согласно которой механизм опухолевой трансформации заключается в том, что геном вируса внедряется в геном клетки, встраиваясь в него и интегрируя с ним. Передача наследственной информации возможна не только от ДНК на РНК, но и в обратном направлении. Был найден особый фермент, который по РНК, как по матрице, осуществлял синтез комплементарной ДНК. Фермент был назван обратной транскриптазой, или РНК-зависимой ДНК - полимеразой. В РНК-содержащих опухолеродных вирусах была обнаружена вирусная обратная транскриптаза, а в геномах клеток- ДНК-копии этих вирусов. Промоция (активизация) является вторым этапом в механизме развития канцерогенеза, Трансформированные клетки могут оставаться в 205 ткани длительное время в неактивной форме. Дополнительное воздействие канцерогенным фактором, который сам не вызывает трансформацию, но стимулирует клетки к размножению, приводит к тому, что опухолевые клетки,находящиеся в латентном состоянии, начинают размножаться, образуя опухолевый узел. Большинство канцерогенов являются полными, т. е. вызывающими и трансформацию, и активацию. Прогрессия-третий этап механизма канцерогенеза. Под прогрессией понимают стойкие качественные изменения свойств опухоли, преимущественно в сторону малигнизации, возникающие по мере ее роста. Прогрессия опухолей возникает под воздействием нескольких факторов. 1. В первичный канцерогенез, как правило, вовлекается не одна клетка, а несколько, что способствует формированию в развивающейся опухоли нескольких сублиний клеток. В растущей опухоли под воздействием изменяющихся условий (питание, кровоснабжение, иннервация) ее роста постоянно совершается отбор наиболее жизнеспособных клеток. Определенные клетки получают преимущество. При росте опухолевой ткани в организме изменяется гормональная регуляция, наконец, возможна выработка антител против клеток, имеющихся в какой-либо сублинии. В результате, с течением времени получает преимущество какая-нибудь из сублиний опухолевых клеток, которая вначале составляла меньшинство. 2. Изменение генотипа и фенотипа клеток, приводящее к прогрессии, может быть связано с продолжением действий на геном опухолевых клеток канцерогенного фактора. 3. Спонтанные мутации опухолевых клеток при снижении в них активности репаративных ферментов. 4. Приобретение опухолевыми клетками новых свойств, связанных с суперинфекцией опухолеродными и неопухолеродными вирусами, облегченной, в опухолевых клетках. |