Фарма. Учебное пособие по частной фармакологии для студентов специальностей
 Скачать 3.9 Mb.
|
|
Основными показаниями к назначению седативных средств являются повышенная нервная возбудимость, раздражительность, вегето-сосудистые расстройства, нарушения сна, неврозы (в начале лечения), в т.ч. кардионеврозы, неврозоподобные состояния. По сравнению с анксиолитиками и снотворными, особенно производными бензодиазепина, седативные средства (особенно растительного происхождения) оказывают менее выраженный успокаивающий эффект, вместе с тем для них характерны хорошая 171 переносимость и отсутствие серьезных побочных явлений (не вызывают миорелаксации, атаксии, сонливости, а также привыкания, психической и физической зависимости). Все это позволяет широко использовать их в повседневной амбулаторной практике. Побочными эффектами являются вялость, сонливость, подавленность, слабость, снижение работоспособности. АНТИДЕПРЕССАНТЫ Лекарственные препараты, специфически снимающие депрессии, появились в конце 1950-х годов. В 1957 г. были открыты ипрониазид, ставший родоначальником группы антидепрессантов — ингибиторов МАО, и имипрамин, на основе которого получены трициклические антидепрессанты. По современным представлениям при депрессивных состояниях наблюдается снижение серотонинергической и норадренергической синаптической передачи. Поэтому важным звеном в механизме действия антидепрессантов считают вызываемое ими накопление в мозге серотонина и норадреналина. Ингибиторы МАО блокируют моноаминоксидазу — фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов. В настоящее время известны две формы МАО — типа А и типа Б, различающиеся по субстратам, подвергающимся их действию. МАО типа А обусловливает в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, а МАО типа Б — дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов. Выделяют ингибирование конкурентное и неконкурентное, обратимое и необратимое. Может наблюдаться субстратная спец и - фичность: преимущественное влияние на дезаминирование разных моноаминов. Все это существенно сказывается на фармакологических и терапевтических свойствах разных ингибиторов МАО. Основное действие антидепрессантов заключается в том, что они блокируют распад моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина и др.) под действием моноаминоксидаз (МАО) или блокируют обратный нейрональный захват моноаминов. В соответствии с современными представлениями, одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов в синаптической щели— в особенности серотонина и дофамина. При помощи антидепрессантов повышается концентрация этих 172 медиаторов в синаптической щели, из-за этого их эффекты усиливаются. Рис. Действие антидепрессантов Классификация антидепрессантов 1. Средства, ингибирующие нейрональный захват моноаминов Неселективного (неизбирательного) действия, ингибирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (имипрамин, амитриптилин) Селективного действия: ингибирующиеобратный захват серотонина (флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралин) ингибирующиеобратный захват норадреналина (ребоксетин, мапротилин) 173 ингибирующие обратный захват серотонина и норадреналина (венфлаксин, дулоксетин) ингибирующие обратный захват норадреналина и дофамина (бупропион) 2. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) Неселективного необратимого действия, ингибируют МАО-A и МАО-B (ниаламид,транилципромин) Селективного обратмого действия, ингибируют МАО-A (моклобемид) 3. Агонистырецепторов моноаминов Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (миансерин, миртазапин) Специфические серотонинергические антидепрессанты (тразадон) Мелатонинергические антидепрессанты (агомелатин) Предшественники серотонина (триптофан) 174 Рис. Основная направленность действия антидепрессантов НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ Трициклические и гетероциклические антидепрессанты Блокируют обратный захват (реаптейк) нейромедиаторов (преимущественно норадреналина и серотонина)пресинаптической мембраной. Бывают трициклические (ТЦА) и гетероциклические антидепрессанты. Показаны при лечении умеренной и тяжёлой эндогенной депрессии, симптоматика которой включает психомоторные и соматические симптомы, такие как расстройства сна и аппетита. Для большинства ТЦА характерна способность быстро редуцировать нарушения сна у страдающих депрессией. Внутри класса трицикликов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями химического строения: трициклики, являющиеся третичными аминами (tertiary amine tricyclics), и трициклики, являющиеся вторичными аминами (secondary amine tricyclics). Многие из трицикликов подгруппы вторичных аминов представляют собой активные метаболиты третичных аминов, образующиеся из них в организме. Например, дезипрамин— один из активных метаболитов имипрамина, нортриптилин— один из активных метаболитов амитриптилина. Побочные эффекты Сухость во рту, запоры, затруднённое мочеиспускание, нарушения аккомодации. Менее частые антихолинергические побочные действия — повышение внутриглазного давления, тахикардия, иногда — дисфагия (нарушение акта глотания), ахалазия (нарушение проходимости) пищевода, непроходимость кишечника. Центральная антихолинергическая активность этих препаратов может приводить к снижению когнитивных функций (нарушениям памяти, процесса обучения, уровня бодрствования); в некоторых случаях, особенно у пожилых пациентов и пациентов с органической патологией, она приводит к развитию делирия — состояния, проявляющегося спутанностью сознания, тревогой, дезориентировкой, зрительными галлюцинациями. Вследствие блокады центральных холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов возможны вялость, повышенная сонливость, снижение концентрации внимания и работоспособности. 175 Возможно также развитие синдрома сухого глаза (ксерофтальмии), тератогенный эффект. Приём ТЦА беременными приводит к повышенному риску невынашивания беременности, а также развития синдрома отмены у новорождённых. Третичные амины, как правило, отличаются более сильной седативной и противотревожной активностью, чем вторичные амины, более выраженными побочными эффектами (М-холинолитическими, антигистаминными, α-адреноблокирующими), более сильной антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват какнорадреналина, так исеротонина. Типичными представителями третичных аминов являются амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, тримипрамин, доксепин . СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — это группа современных и сравнительно легко переносимых антидепрессантов. В отличие от ТЦА, для них значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) побочные эффекты, редко возникаетортостатическая гипотензияиседация; риск кардиотоксического действия при передозировке значительно ниже. Механизм действия СИОЗС —ингибированиеобратного захвата (реаптейка)серотонина, что приводит к увеличению количества серотонина всинаптической щели. Также они могут ингибировать обратный захват норадреналина и дофамина, оказывать прямое стимулирующее действие на серотониновые 5-HT 2С -рецепторы, ингибировать мускариновые холинорецепторы. Известные представители — флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралин Побочные эффекты Тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры, бессонница, обострение тревоги, головная боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения, экстрапирамидные расстройства, 176 гиперпролактинемия (повышениепролактина), увеличение массы тела, остеопороз. СИОЗС на позднем сроке беременности (в особенности пароксетин) могут оказывать тератогенное действие. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) — это современная группа антидепрессантов, характерным свойством которой является выраженное стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного эффекта. Известные представители группы —ребоксетин, атомоксетин. Побочные эффекты Бессонница, головокружение, сухость во рту, тахикардия, ортостатическая гипотензия, затруднение мочеиспускания, запор, повышенное потоотделение, импотенция. При применении атомоксетина отмечался высокий риск таких побочных эффектов, как раздражительность, агрессивность, мания, гипомания. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), или антидепрессанты «двойного действия» (double-action antidepressants) — это современная группа антидепрессантов с малыми или минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Препараты данной группы являются мощными антидепрессантами, превосходящими по антидепрессивной активности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам. Эти препараты особенно эффективны при лечении тяжёлых депрессий. Известные представители данной группы — венлафаксин, дулоксетин, милнаципран. Побочные эффекты Возможны побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (повышение артериального давления,тахикардия, нарушение периферического кровообращения), а также — при приёме венлафаксина и милнаципрана — со стороны мочеполовой системы 177 (сексуальные расстройства, дизурические явления). Тошнота, головокружение, сухость во рту, бессонница, сонливость, мидриаз, повышенное потоотделение, запоры, головные боли, психомоторное возбуждение, тревога, астения, гипертонус мышц,тремор, нарушения аккомодации, снижение аппетита,диспепсия, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение уровня холестерина в плазме крови, кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Препарат - бупропион. К отличительным особенностям бупропиона относятся малая вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации «быстрого цикла» — меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при лечении различными антидепрессантами. Побочные эффекты Обычно препарат переносится хорошо, но могут (прежде всего в начале лечения) возникнуть ажитация, беспокойство, бессонница, тревога, желудочно-кишечные побочные явления. При приёме бупропиона возможно развитие гипертензии. У некоторых пациентов, принимающих бупропион, отмечались изменения поведения, развитие депрессии или усугубление имеющихся депрессивных симптомов, появление суицидальных мыслей и поведения. АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ МОНОАМИНОВ Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) — современная группа антидепрессантов 178 с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью, известными представителями которой являются сходные по строению препараты миансерин и миртазапин. Специфическими серотонинергическими они называются из-за того, что, блокируя «тормозные» пресинаптические α 2 - адренорецепторыи увеличивая содержание норадреналина и серотонина в синапсах, эти препараты одновременно сильно блокируют постсинаптические серотониновые 5-HT 2 и 5-HT 3 рецепторы, ответственные за проявление ряда «серотонинергических» побочных эффектов препаратов группы СИОЗС (такие, как сексуальные расстройства, бессонница и тревога, тошнота и рвота, понижение аппетита, анорексия, выпадение волос). Побочные эффекты Заторможенность, сонливость, повышение аппетита, прибавка в весе; редко — отёки, тремор, судороги, головные боли, агранулоцитоз, ортостатическая гипотензия, сонливость, артериальная гипотензия, нарушение функции печени, лейкопения, тяжёлый агранулоцитоз, боли в суставах. СПЕЦИФИЧЕСКИЕ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ Специфические серотонинергические антидепрессанты (ССА) — группа антидепрессантов со сравнительно малыми побочными действиями и хорошей переносимостью. Механизм действия - блокирование обратного захвата серотонина и повышением серотонинергической нейропередачи, также блокируют «плохие» в контексте лечения депрессии серотониновые рецепторы подтипа 5-HT 2 , чем объясняется малая вероятность сексуальных побочных эффектов, а также малая вероятность обострения тревоги, бессонницы и нервозности по сравнению с СИОЗС. Часто наблюдается, напротив, повышение либидо и сексуальное растормаживание, улучшение качества и яркости оргазма, в связи с чем ССА иногда применяются как корректоры сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов. К препаратам этой группы относятся - тразодон. Специфической особенностью ССА, особенно тразодона, является сильное нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность подавлять кошмары за счёт уменьшения доли фазы 179 быстрого сна, увеличенной при депрессиях и тревожных состояниях. Тразодон также обладает способностью улучшать эректильную функцию у мужчин, не связанной с антидепрессивной активностью и реализующейся при любом типе функционального (не органического) нарушения эрекции. Побочные эффекты Чрезмерная седация,ортостатическая гипотензия, тошнота и рвота, в редких случаях — сердечная аритмия. МЕЛАТОНИНЕРГИЧЕСКИЙ АНТИДЕПРЕССАНТ Агомелатин– стимулирует мелатониновые (MT 1 и MT 2 ) и блокирует серотониновые 5-HT 2C -рецепторы. Не влияет на другие типы серотониновых рецепторов, на обратный захват нейромедиаторных моноаминов, не связывается с адренергическими, холинергическими, дофаминовыми, гистаминовыми и бензодиазепиновыми рецепторами, поэтому лишён обычных для антидепрессантов побочных явлений. В дополнение к антидепрессивным свойствам агомелатин является единственным антидепрессантом, способным нормализовать нарушенные циркадные ритмы(ритмы сна — бодрствования). Побочные эффекты Головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, тревожность, тошнота, диарея, запор, боли в животе, повышенное потоотделение, боль в спине, чувство усталости. Со стороныгепатобилиарной системы: повышение активности щелочной фосфатазы, гепатит, увеличение активности ГГТ, АЛТ и АСТ, желтуха, печёночная недостаточность. ПРЕДШЕСТВЕННИКИ СЕРОТОНИНА L-триптофани-5-окситриптофан (5-гидрокситриптофан, 5-НТР) являются прекурсорами (предшественниками) серотонина (5- окситриптамина, 5-НТ): серотонин синтезируется из триптофана окислением в 5-окситриптофан, затем декарбоксилированием. Гипотеза о том, что при депрессивных расстройствах уменьшается содержание в мозге серотонина, привела к терапевтическому использованию L-триптофана и 5-окситриптофана. Они применяются как в качестве монотерапии, так и в сочетании с традиционными 180 антидепрессантами. Имеются данные контролируемых испытаний, согласно которым добавление L-триптофана может усиливать терапевтический эффект ИМАО. Назначение L-триптофана рекомендуется для дополнительных серотонинергических эффектов комбинаций «литий + ИМАО» и «литий + кломипрамин» («серотониновый коктейль»). Побочные эффекты Тошнота и анорексия, сонливость днём, диарея, рвота, при передозировке — повреждение клапана сердца или болезнь (фиброз сердца). При сочетании триптофана и 5-окситриптофана с традиционными антидепрессантами (СИОЗС, ИМАО) возможен серотониновый синдром. ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ Неизбирательные ингибиторы Неизбирательные и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы относятся к антидепрессантам первого поколения. Механизм действия - необратимо блокируют оба типа моноаминоксидазы: МАО-А (фермент, вызывающий дезаминирование серотонина, норадреналина, частично дофамина) и МАО-Б (дезаминирование β-фенилэтиламина, дофамина и тирамина, поступающего в организм с пищей). К ним относятся производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), или так называемые «гидразиновые» ИМАО —ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, а также производные амфетамина— транилципромин, паргилин. Побочные эффекты Требуется соблюдения специальной диеты для предупреждения тираминового («сырного») синдрома, под которым подразумевают стойкую артериальную гипертензию с риском инсульта или инфаркта миокарда. К числу богатых тирамином продуктов, обуславливающих повышенный риск развития «сырного синдрома», относятся сыр, сливки, копчёности, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень, бананы, пряности, любые продукты из несвежего мяса, рыбная икра, сельдь, вяленая рыба, 181 квашеная капуста, перезрелые фрукты, консервированный инжир. При применении неселективных неизбирательных ИМАО эти продукты из рациона следует исключить; не следует употреблять их также в течение 14 дней после окончания приёма препаратов данной группы. В рационе должны быть только свежие продукты — в особенности это касается рыбы, мяса, птицы, потрохов. Развитие «сырного синдрома» связано с нарушением дезаминирования тирамина, приводящим к повышению артериального давления; кроме того, проявляются токсические эффекты тирамина на паренхиматозные органы (печень, почки). Первым угрожающим симптомом является обычно резкая головная боль. Частые побочные эффекты: головокружение, головная боль, задержка мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечёткое зрение, кожные сыпи, ортостатическая гипотония, тахикардия, отёки, увеличение массы тела, гепатотоксическое действие. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина — бред, галлюцинации и другие психические нарушения. Приём ингибиторов МАО часто приводит к сексуальным побочным эффектам, таким как снижение либидо, эректильная дисфункция, задержка оргазма или его отсутствие, задержанная эякуляция или её отсутствие. |